一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤的药物及用途

本发明涉及黑素瘤药物治疗，尤其涉及一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤的药物及用途。

背景技术：

1、黑素瘤是恶性程度最高的皮肤癌之一，其来源于黑素瘤细胞，分化程度低。根据目前流行病学调查显示黑素瘤的发病机制可能与紫外线暴露、遗传、免疫等因素相关。因皮肤黑素瘤的侵袭性远强于其他类型皮肤恶性肿瘤，其病情进展相对较快，部分患者可发生远处转移，导致预后差且治疗困难。目前黑素瘤的治疗包括手术疗法、放射疗法、化学疗法、联合治疗法、免疫疗法等，但治疗效果仍不理想。

2、内质网是哺乳动物重要的细胞器，具有折叠肽链，调节细胞内蛋白合成及调节细胞内钙离子水平等功能。内质网对细胞内钙离子浓度及细胞内环境调节敏感度高，当钙离子代谢紊乱、蛋白糖基化被抑制、细胞受到化学毒性物质刺激、发生氧化应激或大量非折叠蛋白质堆积时其生理功能受到损伤，这种现象被称为内质网应激(ers)，即多种原因导致未折叠或错误折叠蛋白在内质网内堆积，打破内质网稳态。为了缓解ers，帮助机体度过难关，未折叠或错误折叠的蛋白会发出信号，使机体启动相应的反应，称为折叠蛋白反应(upr)。upr有助于内质网的动态平衡重新建立,以保证细胞维持正常的功能。但持续、严重的应激，导致大量的蛋白未折叠或错误折叠，致使upr反应诱导细胞周亡。目前已有报道内质网应激介导与黑色素瘤细胞凋亡有一定联系，但是其具体的治疗机制与相应的治疗方法还有待于研究。因此寻找一种与内质网应激介导相关的黑素瘤治疗药物是亟不可待的，有助于位黑素瘤的治疗开辟新的靶点。

技术实现思路

1、因此，本发明的目的是提供了一种采用内质网应激诱导剂治疗黑色素瘤的方法，通过使用内质网应激诱导剂或内质网应激诱导剂联合pd-1使用治疗黑色素瘤，显著降低pd-1的使用剂量。

2、本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：

3、一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，内质网应激诱导剂ha-15作为治疗黑色素瘤药物的用途。

4、进一步，所述内质网应激诱导剂ha-15与pd-1单抗联合作为治疗黑色素瘤药物的用途。

5、进一步，所述内质网应激诱导剂ha-15的使用浓度为5-15mg/ml。

6、进一步，所述内质网应激诱导剂ha-15与pd-1单抗联合时，pd-1单抗的浓度为0.1-3mg/ml。

7、进一步，所述药物的使用方法为注射使用。

8、一种用于治疗黑色素瘤的药物，所述药物包括内质网应激诱导剂ha-15和pd-1单抗药物。

9、进一步，所述药物中内质网应激诱导剂ha-15的浓度为5-15mg/ml。

10、进一步，所述药物中pd-1单抗的浓度为0.1-3mg/ml。

11、进一步，当药物中pd-1单抗剂量降低一倍，ha-5剂量增加0.1mg/100ul。

12、pd-1单抗药物具有明显的耐药性且属于剂量依赖性药物，其而副作用明显，尤其是皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺毒性明显，若大剂量治疗会明显导致毒副作用，且耐药性加快，我们研究过程中发现虽然可能ha-15毒副作用作用相较于其他治疗黑素瘤的药物较轻，但是若ha-15单独使用治疗黑素瘤仍然存在剂量依赖性。因此本发明将ha-5和pd-1联合使用用于制备治疗黑素瘤药物。且实验证明，ha-15在联合pd-1使用后可以显著的降低ha-15和pd-1的使用剂量。

13、有益效果：

14、内质网应激诱导剂ha-15可治疗肿瘤微环境中treg细胞比例，促进dc细胞、cd8+t的比例及其功能，即内质网应激诱导剂ha-15可以抑制黑素瘤生长。同时将内质网应激诱导剂ha-15与pd-1单抗联合用药可显著抑制黑素瘤生长，进而治疗黑素瘤，提高免疫治疗效果，其效果比单独使用内质网应激诱导剂ha-15或pd-1更佳，且剂量更低。

技术特征：

1.一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，其特征在于，内质网应激诱导剂ha-15作为制备治疗黑色素瘤药物的用途。

2.根据权利要求1所述的一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，其特征在于，所述内质网应激诱导剂ha-15与pd-1单抗联合作为制备治疗黑色素瘤药物的用途。

3.根据权利要求1所述的一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，其特征在于，所述药物中内质网应激诱导剂ha-15的浓度为5-15mg/ml。

4.根据权利要求2所述的一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，其特征在于，所述药物中pd-1单抗的浓度为0.1-3mg/ml。

5.根据权利要求1或2所述的一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤药物的用途，其特征在于，所述药物的使用方法为注射使用。

6.一种用于治疗黑色素瘤的药物，其特征在于，所述药物包括内质网应激诱导剂ha-15和pd-1单抗药物。

7.根据权利要求6所述的一种用于治疗黑色素瘤的药物，其特征在于，其特征在于，所述药物中内质网应激诱导剂ha-15的浓度为5-15mg/ml。

8.根据权利要求7所述的一种用于治疗黑色素瘤的药物，其特征在于，所述药物中pd-1单抗的浓度为0.1-3mg/ml。

技术总结
本发明公开了一种采用内质网应激诱导剂制备治疗黑色素瘤的药物及用途，属于黑素瘤治疗药物技术领域，所述内质网应激诱导剂为HA‑15，公开了该内质网应激诱导剂为HA‑15或者内质网应激诱导剂HA‑15与PD‑1单抗联合作为治疗黑色素瘤药物的用途，内质网应激诱导剂HA‑15可治疗肿瘤微环境中Treg细胞比例，促进DC细胞、CD8+T的比例及其功能，即内质网应激诱导剂HA‑15可以治疗黑素瘤生长。

技术研发人员：李春英,郭伟楠,郭森,杨钰琪,易秀莉
受保护的技术使用者：中国人民解放军空军军医大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27