包含异𫫇唑啉衍生物的注射制剂及其制备方法与流程

本技术要求2022年2月23日提交的韩国专利申请第10-2022-0023373号的优先权利益，所述申请的所有内容作为本说明书的一部分并入本文。本发明涉及一种注射用制剂，其包含可用作胱天蛋白酶抑制剂的异唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分（api），还涉及一种制备所述注射用制剂的方法。

背景技术：

1、胱天蛋白酶（caspase）是一种半胱氨酸蛋白酶，胱天蛋白酶抑制剂是一种可以通过抑制这种胱天蛋白酶的作用来控制由胱天蛋白酶的作用引起的炎症或细胞凋亡的化合物。可以给药这种化合物以消除或减轻症状的疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎、破坏性骨障碍、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的脑损伤、人暴发性肝衰竭、脓毒症、器官移植排斥、缺血性心脏病、痴呆症、中风、由aids引起的脑损伤、糖尿病、胃溃疡等。

2、作为胱天蛋白酶抑制剂，各种类型的异唑啉衍生物和异唑啉衍生物的前体药物是已知的。在异唑啉衍生物中，(r)-n-((2s,3s)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-酮基四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺（在后文中被称为“式1的化合物”）已在由肝炎病毒引起的肝病、肝纤维化和非酒精性脂肪性肝炎（nash）中证明了其功效。

3、[式1]

4、

5、最近，已尝试将式1的化合物应用于与骨和关节相关的疾病，例如骨关节炎（oa）、类风湿性关节炎、退行性关节炎和破坏性骨障碍。

6、在与骨和关节相关的疾病的治疗中，一种常用的给药方法是用注射器直接注射到充有滑液的关节腔中。在口服给药的情况下，药物具有全身作用，但全身副作用不可避免。另一方面，在直接给药到关节腔内的情况下，优点在于可以给药高浓度的药物并且可以使全身副作用最小化，以及由于药物的局部给药可以实现直接递送药物的局部治疗效果。

7、作为用于肝病的现有口服制剂，式1的化合物已被确认具有治疗效果，但由于式1的化合物在水中的溶解性差，难以将其配制成注射用制剂。

8、因此，有必要开发一种可以使用式1的化合物作为注射剂的高浓度注射用制剂。

9、[现有技术文献]

10、[专利文献]

11、（专利文献1） 韩国专利第0774999号（2007.11.02.），异唑啉衍生物及其新制备方法（isoxazoline derivatives and novel process for its preparation）

12、（专利文献2） 韩国专利申请第2021-0102476号（2021.08.04.），胱天蛋白酶抑制剂用于减轻或治疗骨关节炎的用途（use of caspase inhibitor for alleviating ortreating osteoarthritis）

13、[非专利文献]

14、（非专利文献1） ratziu等，gs-9450在非酒精性脂肪性肝炎受试者中的2期随机双盲安慰剂对照研究（a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlledstudy of gs-9450 in subjects with nonalcoholic steatohepatitis），hepatology,vol. 55, no. 2, 2012。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、因此，本发明的发明人已进行了各种研究来解决上述问题，因此，本发明待解决的问题是获得一种注射用制剂，其包含高含量的所述式1的化合物作为活性药物成分（api）。

3、此外，在含有高含量的所述式1的化合物作为活性药物成分（api）的注射用制剂中，本发明待解决的问题是获得一种冷冻干燥的注射用制剂，其能够提高所述活性药物成分的稳定性并允许长期储存。

4、[技术解决方案]

5、本发明提供了一种注射用制剂，其包含：采取粉末形式的第一制剂，其包含下述式1的化合物、磷酸盐缓冲剂、增溶剂和ph调节剂；和第二制剂，其包含ph为5至12的重构溶液：

6、[式1]

7、。

8、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠七水合物和磷酸二氢钠一水合物的混合物。

9、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中以所述第一制剂计，所述磷酸盐缓冲剂的含量为1至15 mm。

10、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中所述增溶剂是β-环糊精。

11、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中所述β-环糊精是选自羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精的任一者。

12、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中以所述第一制剂计，所述β-环糊精的含量为10至30 wt%。

13、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中通过混合所述第一制剂和所述第二制剂重构后的溶液的ph为5.0至7.0。

14、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中通过混合所述第一制剂和所述第二制剂重构后的溶液的渗透压为300 mosm/kg至400 mosm/kg。

15、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中以通过混合所述第一制剂和所述第二制剂重构后的溶液计，式1的化合物的含量为1至20 mg/ml。

16、此外，本发明提供了一种制备注射用制剂的方法，所述方法包括下述步骤：（s1）制备包含磷酸盐缓冲剂、增溶剂和碱性ph调节剂的ph为10至12的溶剂；（s2）通过将下述式1的化合物溶解在所制备的溶剂中，制备ph为6至8的第一溶液；

17、[式1]

18、

19、（s3）通过向所述第一溶液添加酸性ph调节剂，制备ph为1.0至3.0的第二溶液；（s4）通过将所述第二溶液冷冻干燥，制备采取粉末形式的第一制剂；和（s5）制备第二制剂，其包含ph为5至12的重构溶液。

20、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中以所述重构后的溶液计，所述式1的化合物的含量为1至20 mg/ml。

21、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠七水合物和磷酸二氢钠一水合物的混合物。

22、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中以所述溶剂计，所述磷酸盐缓冲剂的含量为1至15 mm。

23、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中所述增溶剂是β-环糊精。

24、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中所述β-环糊精是选自羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和羟丙基-β环糊精的任一者。

25、此外，本发明提供了制备注射用制剂的方法，其中以所述溶剂计，所述β-环糊精的含量为10至30 wt%。

26、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中所述注射用制剂用于治疗或预防选自骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎、破坏性骨障碍、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的脑损伤、人暴发性肝衰竭、脓毒症、器官移植排斥、缺血性心脏病、痴呆症、中风、由aids引起的脑损伤、糖尿病和胃溃疡的疾病。

27、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其中所述疾病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎和破坏性骨障碍。

28、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其在将所述第一制剂和所述第二制剂混合的溶液状态下，作为单剂使用。

29、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其在混合所述第一制剂和所述第二制剂后给药到关节腔中。

30、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其在混合所述第一制剂和所述第二制剂后30分钟内给药到关节腔中。

31、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其在混合所述第一制剂和所述第二制剂后给药一次。

32、此外，本发明提供了一种注射用制剂，其包含：采取粉末形式的第一制剂，其包含下述式1的化合物、磷酸盐缓冲剂、增溶剂和ph调节剂；和第二制剂，其包含ph为5至12的重构溶液：

33、[式1]

34、

35、其中当在混合所述第一制剂和所述第二制剂后30分钟内测量下述式2和式3的化合物的含量时，所述式2和式3的化合物的总含量中所述式2的化合物的含量为94%或更高：

36、[式2]

37、

38、[式3]

39、。

40、[有利效果]

41、根据本发明的注射用制剂包含作为冷冻干燥制剂的第一制剂和包含重构溶液的第二制剂，并且所述药物在即将给药到患者之前通过混合所述第一制剂和所述第二制剂来制备，然后在30分钟内将所述药物给药到所述患者。因此，可以提供一种具有高含量的活性api的注射用制剂。

42、此外，可以提供一种冷冻干燥注射用制剂，其能够提高活性药物成分（api）的稳定性，并允许长期储存。