免疫隔离装置的制作方法

对相关申请的交叉引用本申请要求基于2022年4月28日提交的日本专利申请号2022-075135(其整个公开经此引用并入本文)的优先权。

背景技术：

1、免疫隔离装置已被开发为一种无需施用免疫抑制剂而进行细胞移植治疗的手段。特别地，例如，在担心癌变风险的源自ips细胞的体细胞的移植中或在移植细胞的功能降低时，大胶囊化(macroencapsulation)免疫隔离装置被认为是一种有效的方法，因为可以确认移植部位并且可以更换该装置。大胶囊化免疫隔离装置所需的重要功能如下：细胞或细胞簇可以均匀分散和固定而不引发细胞或细胞簇的结合；该装置允许氧气和/或营养成分容易地渗透到移植细胞；该装置允许根据细胞响应由细胞容易地释放治疗效果所需的预期生理活性物质(细胞因子、激素、生长因子等)；防止免疫应答细胞和免疫应答因子的渗透；移植装置具有优异的生物相容性，并且不太可能与周围组织粘连，并且不太可能诱发炎症反应，如肉芽形成。

2、引文列表

3、专利文献

4、ptl 1:jp2012-508584a

5、ptl 2:日本专利号5717253

技术实现思路

1、技术问题

2、已经研究了许多使用多孔膜的免疫隔离装置(专利文献(ptl)1)，并且已经被认为具有一个问题，即由于蛋白质吸附到多孔膜材料上或纤维化而导致渗透率降低、或由于与周围组织粘连而导致渗透率降低。当直径超过500μm时，认为会诱导细胞簇等的内部坏死。为了容易维持包埋细胞向受者的植入和释放生理活性物质，必须适当地控制这样的免疫隔离装置的总厚度，并且希望构成该装置的免疫隔离层尽可能薄。另一方面，为了移植到体内，必须改进膜的强度和耐久性以防止装置破裂或扭曲。但是，同时实现膜厚度的减小和耐久性的改进并不容易。

3、此外，温度响应型培养皿可用于培养移植用细胞，其使得能够以含有细胞外基质、粘附因子等的单片形式产生细胞。例如，通过将骨骼肌细胞片作为“细胞片”施加至患处而使用的心肌片(myocardial sheet)已经作为再生医学产品投入实际使用。此外，专利文献(ptl)2公开了生产胰岛细胞的细胞片的方法及其使用方法。细胞片的一个优点在于，细胞片包含细胞外基质、细胞粘附因子等，并且在移植中实现优异的细胞植入而没有由细胞结合引起的细胞簇形成的过度进程。

4、但是，细胞片移植法目前仅在自体细胞中投入实际使用。当使用同种异体细胞时，细胞片没有植入宿主，而是由于免疫排斥反应而死亡。因此必须施用免疫抑制剂。但是，由于供体与宿主之间的hla同源性是必须的，在这种方法作为再生医学技术普及和商业化之前有许多挑战需要克服。专利文献(ptl)2的实施例也公开了移植到同种大鼠中，并且ptl 2进一步公开了移植到免疫缺陷小鼠中的实施例；但是，其中没有使用免疫控制技术。

5、本发明的一个目的是提供一种免疫隔离装置，其既实现扩散距离的减小以有效地提高物质如生理活性物质和营养素的渗透率，又实现耐久性的改进以经得住长期移植。本发明的另一个目的是提供一种使用细胞片(cell sheet)的免疫控制技术。

6、对问题的解决方案

7、本发明提供以下免疫隔离装置。

8、[1]一种免疫隔离装置，其包含片状细胞聚集体(sheet-like cell aggregate)和免疫隔离层，

9、所述片状细胞聚集体包含细胞和细胞外基质，和

10、所述免疫隔离层覆盖所述细胞聚集体。

11、[2]根据[1]的免疫隔离装置，其中所述细胞聚集体是包含细胞和细胞外基质的细胞片。

12、[3]根据[1]或[2]的免疫隔离装置，其中所述细胞聚集体具有300μm以下的厚度。

13、[4]根据[1]至[3]任一项的免疫隔离装置，其中所述免疫隔离层包含多孔膜或纤维结构，

14、所述多孔膜或所述纤维结构包含选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙酸纤维素的至少一员。

15、[5]根据[4]的免疫隔离装置，其中所述免疫隔离层是包含所述多孔膜或所述纤维结构以及水凝胶的免疫隔离多层。

16、[6]根据[5]的免疫隔离装置，其中所述免疫隔离多层的最外层是所述多孔膜或所述纤维结构，最内层是所述水凝胶。

17、[7]根据[5]的免疫隔离装置，其中

18、所述免疫隔离多层的最外层是所述水凝胶，和

19、所述免疫隔离多层的最内层是所述多孔膜或所述纤维结构。

20、[8]根据[1]至[7]任一项的免疫隔离装置，其中

21、所述免疫隔离层包含多个层，和

22、所述免疫隔离层的最内层是固定有细胞粘附蛋白和/或细胞粘附肽的水凝胶或多孔膜。

23、[9]根据[5]至[8]任一项的免疫隔离装置，其中所述水凝胶包含选自聚乙烯醇和聚乙二醇的至少一员。

24、本发明的有利效果

25、本发明可以提供一种免疫隔离装置，其既实现扩散距离的减小以有效地提高物质如生理活性物质和营养素的渗透率，又实现耐久性的改进以经得住长期移植。此外，本发明可以提供一种使用细胞片的免疫控制技术。

技术特征：

1.一种免疫隔离装置，其包含片状细胞聚集体和免疫隔离层，

2.根据权利要求1所述的免疫隔离装置，其中所述细胞聚集体是包含细胞和细胞外基质的细胞片。

3.根据权利要求1或2所述的免疫隔离装置，其中所述细胞聚集体具有300μm以下的厚度。

4.根据权利要求1至3任一项所述的免疫隔离装置，其中

5.根据权利要求4所述的免疫隔离装置，其中所述免疫隔离层是包含所述多孔膜或所述纤维结构以及水凝胶的免疫隔离多层。

6.根据权利要求5所述的免疫隔离装置，其中

7.根据权利要求5所述的免疫隔离装置，其中

8.根据权利要求1至7任一项所述的免疫隔离装置，其中

9.根据权利要求5至8任一项所述的免疫隔离装置，其中所述水凝胶包含选自聚乙烯醇和聚乙二醇的至少一员。

技术总结
本发明要解决的问题是提供一种：免疫隔离装置，其既实现扩散距离的减小以有效地改进物质如生理活性物质和营养素的渗透率，又实现耐久性的改进以经得住长期移植；和一种使用细胞片的免疫控制技术。本发明提供一种免疫隔离装置，其具有含有细胞和细胞外基质的片状细胞团块，和覆盖所述细胞团块的免疫隔离层。

技术研发人员：小林悟朗,绫野贤,藤田明士,本间顺,关根秀一,清水达也
受保护的技术使用者：株式会社可乐丽
技术研发日：
技术公布日：2025/2/17