本发明涉及一种用于提供计算机实施的神经网络的方法，该计算机实施的神经网络被配置用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。进一步地，本发明涉及用于通过使用此类计算机实施的神经网络来预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度、确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度以及提供包含蛋白质溶液的药物产品的方法。
背景技术：
1、治疗性蛋白质，诸如单克隆抗体(mabs)，已成为治疗多种疾病(诸如癌症、免疫介导疾患和传染病)的重要因素。基于蛋白质的药物产品(dp)最常见的施用途径是静脉途径，但这需要患者住院并由医疗保健专业人员施用药物产品。对于患有慢性疾病的患者来说，需要反复药物施用并因此住院，这会带来巨大的负担和压力，可能会危及预期治疗的成功。皮下(s.c.)注射允许患者通过使用预充式注射器、自动注射器或其他递送设备自行注射基于蛋白质的药物产品(诸如基于单克隆抗体的药物产品)，并且这通常会提高患有慢性病症的患者的生活质量和依从性。
2、然而，皮下施用有一定的局限性。通常，单次注射量限制在约2ml以下，这取决于患者的可用的皮下空间和可忍受的疼痛感。由于这种体积限制，需要使用具有高药物物质浓度的药物产品。
3、一般而言，mab具有高特异性，但其也需要相当大的治疗剂量。因而，这会导致包含蛋白质溶液(诸如mab)的药物产品(dp)浓度过高，溶液中通常超过100mg/ml蛋白质(用于皮下给药)。
4、然而，随着浓度的增加，分子间距离会缩短，并且蛋白质可能会相互作用。然后，这些蛋白质-蛋白质相互作用(ppi)会成倍地影响并且决定蛋白质(例如mab)的溶解度、聚集度以及粘度。ppi尤其由蛋白质(例如mab)的一级氨基酸序列以及由此产生的具有带电或疏水斑块的三维结构决定。溶液条件也可以影响蛋白质-蛋白质相互作用，例如通过经由ph调节带电斑块的大小，经由使用盐、缓冲物质、氨基酸或其他带电赋形剂的短程静电相互作用屏蔽带电斑块。精氨酸是测试粘度降低的常见赋形剂，其双重作用模式为屏蔽带电和疏水斑块。fda批准的34种具有高mab浓度的药物产品中的17种使用盐或氨基酸作为赋形剂，可能是为了减少蛋白质-蛋白质相互作用，并且从而降低mab溶液粘度。具有已证明的粘度降低潜力但在商业化药物产品中没有应用的更具探索性的赋形剂为聚-l-谷氨酸、咖啡因、疏水盐或氨基酸衍生物，这主要是由于未获准作为用于肠胃外施用的赋形剂或对毒性的考量。
5、高粘度溶液可能是基于蛋白质的药物产品开发中的主要障碍。缺点可能是由于纯化中的高损失和低回收率导致的高成本、难以制造或填充以及由于需要具有潜在疼痛感的高注射力和缓慢给药而最终导致可施用性低。一般而言，具有高于约15至30mpa*s或甚至高于约15至20mpa*s的动态粘度的溶液被认为是有问题的。对于新分子来说，开发高浓度制剂的需求可能在一开始并不明显，它也可能是因为意外的高剂量或目标施用途径的改变。临床试验通常在第一阶段开始，采用较低浓度(溶液中的蛋白质<50mg/ml)配制物，而一旦建立安全性和有效剂量水平，通常会在后期阶段探索高蛋白质浓度(溶液中的蛋白质≥100mg/ml)。
6、当剂量范围建立时，为了与稍后开发中的药物产品相关的cmc(化学、制造和控制)问题，重要的是在早期开发阶段期间预测新蛋白质(特别是mab)在高蛋白浓度下的粘度。
7、对于高浓度mab溶液，在过去的二十年里已经进行了大量工作来了解导致高粘度的因素。
8、在早期开发中，通常会少量获得多种候选蛋白质，并且需要在预配制研究中测试其稳定性和溶解度。在过去的几年里已经进行了大量工作来使用来自低浓度实验的实验数据预测高浓度溶液的粘度。
9、为了预测在临床治疗中用作药物产品的蛋白质溶液的粘度，已知不同的技术，这些技术通常依赖于实验参数(如扩散相互作用参数(kd))或依赖于利用衍生自蛋白质一级序列的信息的计算工具。
10、直到roberts的工作(woldeyes,m.a.,qi,w.,razinkov,v.i.,furst,e.m.&roberts,c.j.how well do low-and high-concentration protein interactionspredict solution viscosities of monoclonal antibodies？j pharm sci 108,142–154(2019))，胶体相互作用的实验数据(主要是扩散相互作用参数(kd)和第二维里系数(a2))才被发现以至少定性预测具有潜在高粘度的mab(有问题的mab)。尽管roberts强调了许多预测失败的案例。这对使用低浓度实验数据作为预测工具的有效性提出了质疑。大多数出版物还提到了相当少的样本，并以线性方式描述了实验数据与粘度之间的关系。高mab浓度下溶液粘度来源的复杂性表明非线性建模方法可能更合适。近年来，预测抗体的浓度依赖性粘度的实验方法已通过计算机模拟方法得到补充，该方法旨在识别决定性的分子描述符，诸如溶剂暴露、局部电荷、疏水效应和表面斑块。从agrawal等人已知一种预测粘度的模型(agrawal,n.j.等人computational tool for the early screening of monoclonalantibodies for their viscosities,mabs 8,43–48(2016))，其使用空间电荷图(scm)来识别具有高粘度的mab。scm应用分子动力学(md)模拟来计算用于在高浓度下筛选抗体粘度的得分。然而，分子动力学模拟的计算成本很高，并且需要结构信息，这是重大的应用瓶颈。scm的原理还用于测试机器学习的方法，以预测mab溶液粘度(lai,p.-k.deepscm:anefficient convolutional neural network surrogate model for the screening oftherapeutic antibody viscosity.comput struct biotechnol j,20,2143–2152(2022))。lai建立的深度学习算法使用预处理的抗体序列作为输入以及从md模拟得到的scm得分作为输出进行模型训练；并且基于卷积神经网络(cnn)架构开发了用于scm得分的deepscm代理模型。然后使用scm得分来预测高浓度粘度。lai报告的准确度为0.9。
技术实现思路
1、本发明涉及一种用于提供计算机实施的神经网络的方法，该计算机实施的神经网络被配置成基于与蛋白质溶液相关联的多个输入参数预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。进一步地，本发明，特别是该方法，可以包括提供和使用计算机实施的神经网络，特别是待训练的计算机实施的神经网络。具体而言，可以进行提供和使用以提供经训练的计算机实施的神经网络，特别是其被配置成基于与蛋白质溶液相关联的多个输入参数预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。该方法具体而言使用计算机实施的神经网络，特别是使用待训练的计算机实施的神经网络，该方法包括以下步骤：
2、-提供多个训练数据集，多个训练数据集中的每个与特定蛋白质溶液相关联并且包括指示特定蛋白质溶液的多个输入参数和指示特定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的至少一个相关联的输出参数；以及
3、-基于训练数据集训练神经网络以提供计算机实施的神经网络，该计算机实施的神经网络被配置用于预测浓度依赖性粘度。输入参数包括以下中的至少一项：
4、i)实验数据，优选地选自疏水相互作用色谱法(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)、第二维里系数(a2)及其组合；
5、ii)计算数据，优选地选自蛋白质的等电点(pi)、可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)及其组合；以及
6、iii)计算机模拟数据，优选地选自疏水性和带电斑块大小，特别是正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数。
7、本发明的另一实施例包括一种用于通过使用这种计算机实施的神经网络(特别是经训练的计算机实施的神经网络)预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的计算机实施的方法，更具体地说，该方法是在提供和使用如上所述的待训练的计算机实施的神经网络时提供的。本发明的用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的计算机实施的方法具有高准确度，这可以通过大于0.95甚至大于0.99的r2值来反映。
8、本发明的又一实施例包括一种用于通过使用这种计算机实施的神经网络(特别是这种经训练的计算机实施的神经网络)确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的方法。
9、本发明的又一实施例包括一种用于提供包含蛋白质溶液的药物产品的方法，该方法能够在开发的早期阶段有效且高效地评估该蛋白质溶液用作药物产品的适用性。
10、优选地，本文公开的任何使用计算机实施的方法预测或确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的方法都使用最初配置(有时在下文中称为“经训练的”)的计算机实施的神经网络来预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度，如本文所述，也包括其所有实施例。
11、在本公开的上下文中，计算机实施的神经网络计算浓度依赖性粘度的任务可以称为确定或预测浓度依赖性粘度；与计算机实施的神经网络的计算相关的术语“确定”和“预测”可以互换使用。
12、在本公开的上下文中，蛋白质用作溶液形式的药物产品的适用性由在高浓度下的蛋白质溶液的粘度决定，特别是在溶液中蛋白质的浓度超过100mg/ml时，粘度不应超过15mpa*s至30mpa*s，优选地为15mpa*s至20mpa*s，特别是15mpa*s。
13、这些目标通过独立权利要求的主题来解决。优选实施例在本说明书、附图和从属权利要求中进行阐述。
14、因此，本发明还包括一种用于提供计算机实施的神经网络(有时在下文中称为“神经网络”)的方法，优选地为人工神经网络(ann)，也称为经训练的ann。具体而言，本发明包括提供和使用这种计算机实施的神经网络。神经网络，特别是经训练的神经网络，被配置用于根据与该蛋白质溶液相关联的多个输入参数预测或确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。该方法包括提供多个训练数据集的步骤，多个训练数据集中的每个与特定蛋白质溶液相关联并且包括指示特定蛋白质溶液的多个输入参数和指示特定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的至少一个相关联的输出参数；以及基于训练数据集训练神经网络(即待训练的神经网络或未训练的神经网络)以提供计算机实施的神经网络(即提供经训练的ann)的步骤，该计算机实施的神经网络被配置用于预测浓度依赖性粘度。
15、术语“蛋白质溶液”是指蛋白质的水溶液，优选地为治疗性蛋白质(通常称为活性药物成分“api”)。因此，蛋白质溶液是指包含至少一种溶解或基本溶解在水介质(诸如水、缓冲液、细胞培养基等)中的蛋白质的任何溶液。
16、术语“蛋白质”意指由氨基酸序列组成的多肽。蛋白质可以是治疗性蛋白质，例如，用于诊断、治疗和/或预防疾病或疾患的治疗性蛋白质。蛋白质可以是天然蛋白质，即由天然存在和非重组的细胞产生的蛋白质；或者它可以由基因工程的或重组的细胞产生，并且可以包含具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子、或具有天然序列的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子、或具有与天然蛋白质无关的蛋白质的氨基酸序列的分子。该术语还包含氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸是对应的天然存在的氨基酸聚合物的化学类似物。
17、蛋白质溶液中包含的治疗性蛋白质可以是抗体，其可以包括单克隆抗体和多克隆抗体、完整抗体、抗体-药物缀合物、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体或具有双重或多重抗原或表位特异性的杂合抗体、抗体片段和抗体亚片段，例如fab、fab'、f(ab')2片段等，包括在一个实施例单克隆抗体中通过与特定抗原结合形成复合物而像抗体一样起作用的任何免疫球蛋白或任何天然的、合成的或基因工程的蛋白质的杂合片段。术语“表位”表示能够特异性结合抗体的蛋白质决定簇。表位通常由如氨基酸或糖侧链等分子的化学活性表面基团组成，并且表位通常具有特异性三维结构特性以及特异性电荷特性。构象表位与非构象表位的区别在于，在变性溶剂存在的情况下，与前者而非后者的结合丧失。
18、优选的治疗性蛋白质为单克隆抗体。如本文所用，术语‘单克隆抗体’(mab)是指从基本上均质抗体群体中获得的抗体，即包括该群体的单独抗体是相同的，除了可以少量存在的可能天然存在的突变之外。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与包括针对不同抗原点(决定簇或表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个抗原点。修饰语“单克隆”指示抗体的特性是从基本上同质的抗体群体中获得的，并且不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。优选的单克隆抗体是免疫球蛋白g(igg)类的抗体，诸如igg1、igg2、igg3和igg4。
19、蛋白质溶液的合适水性介质是本领域技术人员已知的。优选地，水介质是或包含水或水性缓冲液，诸如组氨酸-hcl缓冲液。
20、可以使用其他缓冲液，本领域技术人员已知通常用于配制药物产品的缓冲液，诸如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。
21、优选地，水介质是ph为5至8的缓冲液，更优选地为5至7.5，甚至更优选地为5.5至6.5。
22、水介质还可以具有适合提供蛋白质溶液的其他ph值，本领域技术人员已知药物产品的水介质具有的常见ph值。
23、优选地，任何输入参数以及至少一个相关联的输出参数中的任何一个(后者被提供为用于配置计算机实施的神经网络)在类似的水介质中确定，该水介质也用于包含该蛋白质溶液的预期药物产品中，或者更优选地甚至在相同的水介质中确定，诸如具有相同的ph、相同的缓冲液、相同的粘度，特别是相同的缓冲液粘度等。
24、蛋白质溶液中还可以包含至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的，诸如稳定剂、ph改性剂(诸如一个或多个缓冲液)等。在一些实施例中，诸如聚山梨醇酯20、40、60或80的聚山梨醇酯可以用作稳定剂，其可以改善蛋白质在水性溶液中的稳定性。其他稳定剂可以是例如糖或糖醇、表面活性剂、盐或抗氧化剂，诸如l-蛋氨酸。
25、如上所述，用于提供计算机实施的神经网络(特别是经训练的计算机实施的神经网络(也称为经训练的ann))的方法包括提供多个训练数据集的步骤。进一步地，使用计算机实施的神经网络，特别是待训练的神经网络，可以包括提供多个训练数据集的步骤。训练数据集中的每个都与特定的蛋白质溶液相关联。具体而言，多个训练数据集中的至少两个与不同的蛋白质溶液相关联。更具体而言，训练数据集中的每个都可以与特定蛋白质(即蛋白质溶液中包含的蛋白质)相关联。优选地，多个训练数据集可以与不同的蛋白质相关联，这些蛋白质特别地构成蛋白质组。换句话说，蛋白质组中包括的每个蛋白质与至少一个训练数据集相关联。
26、优选地，每个训练数据集所基于的蛋白质是不同的蛋白质，但在至少一个方面彼此相似。蛋白质组中的蛋白质可以是上述任何类型的蛋白质。更优选地，训练数据集的蛋白质组中的所有蛋白质都是抗体，甚至更优选地蛋白质组中的所有蛋白质都是单克隆抗体。
27、为了改进计算机实施的神经网络(特别是ann，更具体地说是待训练的计算机实施的神经网络)的训练，训练数据集的数量以及因此蛋白质的数量可以多于两个。粘度的预测(或确定)准确度可以例如通过与确定系数r2的值相当的准确度值来表示；这些值的范围从0(反映确定准确度，也可以称为预测准确度)到1(反映100％的准确确定)。
28、例如，训练数据集的数量(以及因此蛋白质组中的蛋白质的数量)可以至少为15，优选地为至少20，更优选地为至少25。一般而言，训练数据集的数量越多，准确度就越高。随着蛋白质组中蛋白质数量的增加，确定准确度不再线性增加，而是接近上限1。例如，当提供25个训练数据集时，确定准确度通常相当高。
29、在本公开的上下文中，术语“浓度依赖性粘度”是指指示在蛋白质溶液的一个或多个蛋白质浓度下，蛋白质溶液的粘度，特别是蛋白质溶液的动态粘度的参数。因此，浓度依赖性粘度将蛋白质溶液的至少一种蛋白质浓度与蛋白质溶液的相应粘度相关联。例如，浓度依赖性粘度可以是或可以指示在选定蛋白质浓度下，特别是在单个蛋白质浓度下，蛋白质溶液的以粘度值ηcs形式的粘度。换句话说，浓度依赖性粘度可以表示和/或确定为ηcs在选定蛋白质浓度下蛋白质溶液的粘度值。
30、或者，浓度依赖性粘度可以指示在一种以上蛋白质浓度下蛋白质溶液的粘度。具体而言，浓度依赖性粘度可以由将蛋白质溶液的粘度与蛋白质溶液的蛋白质浓度相关联的函数fη(特别是数学函数)表示。例如，浓度依赖性粘度可以由将粘度值与蛋白质溶液的蛋白质浓度相关联的曲线图来表示。
31、进一步地，浓度依赖性粘度可以由等式(1)表示的函数来表示：
32、fη(c)＝a*eb*c (1)
33、其中fη是指将蛋白质溶液的粘度与蛋白质浓度相关联的函数；c是指蛋白质浓度；a和b是指常数。
34、可以使用如等式(2)中的自然对数将该等式(1)线性化以获得截距a和斜率b：
35、lnηrel＝lna+b*c (2)
36、等式(2)：线性化粘度行为；其中ηrel是指相对粘度；a是指截距；b是指斜率；c是指蛋白质浓度。
37、在进一步的开发中，蛋白质溶液的浓度依赖性粘度可以由上述等式(1)中的常数a和b中的至少一者(优选地为两个)来表示。换句话说，计算机实施的神经网络，特别是经训练的计算机实施的神经网络，更具体而言是经训练的ann，和/或待训练的计算机实施的神经网络，可以被配置成确定上述等式(1)中的常数a和b中的至少一者，优选地为两个。
38、术语计算机实施的神经网络(本文中也称为“神经网络”)可以是人工神经网络。因此，本公开中使用的术语神经网络可以与术语“人工神经网络”(ann)(特别是与术语待训练的ann或经训练的ann)互换使用。一般而言，人工神经网络是指采用互连节点的计算系统，这些节点特别是指利用机器学习的功能单元。人工神经网络是机器学习的一个子集(也称为深度学习)，并且使用非结构化数据集和隐藏层。与普通机器学习类似，用于建立神经网络的数据集通常分为训练数据集和验证数据集。
39、在ann中，互连节点(也称为人工神经元)接收信号、处理这些信号，并基于所接收和处理的信号向与其相连的节点发出信号。通常，传输到节点的信号称为输入，并且通常表示实数。每个节点的输出通过非线性函数(也称为激活函数)计算，通常基于其输入的总和。节点及其连接通常具有基于训练数据集在训练阶段调整的权重。然后，为了验证经训练的ann，使用验证数据集来允许确定经训练的ann的准确度。通常，如下文将描述的，在ann中节点被聚合成层。通常，信号可能在多次遍历各层之后，从第一层(即输入层)经由隐藏层传输到最后一层(即输出层)。
40、这种ann的一般功能和操作对于本领域技术人员来说是众所周知的，并且因此不再进一步指定。相反，与本发明相关的ann的技术特征在下文中有所阐述。
41、通常，为了提供适合于预测浓度依赖性粘度的ann，首先可以提供待训练的ann，特别是未训练的ann，并且随后基于训练数据集进行适当的训练。因此，该方法可进一步包括提供待训练的神经网络的步骤，该神经网络优选地为未训练的ann。
42、具体而言，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，可以包括具有多个输入节点的输入层，多个输入节点中的每个接收一个输入参数。换句话说，多个输入节点中的每一个优选地接收一个输入参数。在输入节点之间所接收的输入参数优选地各不相同。
43、替代地或附加地，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，可以包括至少一个隐藏层，特别是仅一个隐藏层，该至少一个隐藏层具有多个隐藏节点，特别是四个或更多个隐藏节点。根据一种配置，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，可以包括具有四个隐藏节点的单个隐藏层。隐藏节点可以使用tan h作为激活函数。tan h将值转换为-1到1之间。或者，可以使用sigmoid作为隐藏节点的激活函数。
44、替代地或附加地，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，可以包括具有至少一个输出节点的输出层，该至少一个输出节点用于提供输出参数。具体而言，输出层可以具有多个输出节点，多个输出节点中的每个确定并输出单个输出参数。输出层提供的输出参数可用于确定浓度依赖性粘度。或者，输出层提供的输出参数可以指示或表示浓度依赖性粘度。例如，输出层可以被配置成提供至少一个输出参数，该输出参数指示上述等式(1)中的常数a和常数b中的至少一者。换句话说，输出层可以被配置成提供至少一个值作为输出参数，该值用作上述等式(1)中的常数a或常数b。例如，输出层可以被配置成通过第一输出节点提供第一输出参数，该第一输出参数用作常数a，并通过第二输出节点提供第二输出参数，该第二输出参数用作常数b，以确定由上述等式(1)中指定的函数表示的浓度依赖性粘度。
45、一般而言，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，接收多个输入参数，基于这些输入参数计算至少一个输出参数。因此，训练数据集包括或由输入参数和至少一个输出参数组成。
46、在训练神经网络的步骤中，优选地使用训练数据集来实现或建立神经网络，特别是通过根据训练数据集调整神经网络节点及其连接的权重。如此，待训练的神经网络成为经训练的神经网络，即上述方法提供的神经网络。在下文中，进一步指定训练数据集，其允许训练并因此提供使得能够以高准确度预测蛋白质溶液粘度的ann。
47、每组训练数据集优选地具有相同数量和类型的参数。进一步地，如上所述，每个训练数据集与特定蛋白质溶液相关联，特别是与特定蛋白质相关联。具体而言，训练数据集可以细分为输入参数(即表示神经网络输入的参数)以及输出参数(即表示神经网络输出的参数)。输入参数指示相应训练数据集所关联的特定蛋白质溶液。因此，输入参数可以指示特定蛋白质溶液或其中包含的蛋白质的特性。输出参数指示特定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。因此，输出参数可以表示或指示特定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。
48、优选地，训练数据集中包含的输入参数指示相关联蛋白质溶液中的蛋白质-蛋白质相互作用。
49、分子间距离随着浓度的增加而减小，蛋白质-蛋白质相互作用随后以指数方式影响并决定蛋白质的溶解度、聚集性以及蛋白质溶液的粘度。因此，通过向神经网络提供指示蛋白质溶液的蛋白质-蛋白质相互作用的输入参数，所提出的方法考虑了那些在增加的蛋白质浓度下基本上影响蛋白质溶液粘度的特性。如此，可以实现对蛋白质溶液粘度的有效且高效的预测。
50、一般而言，蛋白质-蛋白质相互作用受蛋白质的氨基酸序列和由此产生的具有带电或疏水性斑块的三维结构的影响。进一步地，溶液条件可以通过经由ph调节带电斑块的大小，通过经由使用盐、缓冲物质、氨基酸或其他带电赋形剂的短程静电相互作用屏蔽带电斑块，来影响蛋白质-蛋白质相互作用。
51、如上所述，多个输入参数包括以下中的至少一项：
52、i)通过检测来自所提供的蛋白质溶液的参数获得的实验数据，优选地，其中实验数据表示选自蛋白质疏水性、扩散相互作用参数(kd)、净蛋白质电荷、zeta电位、第二维里系数(a2)、第三维里系数(a3)、通过疏水相互作用色谱法(hic)测量的表观表面疏水性及其组合的参数；
53、ii)计算数据，优选地从在ph 5.0至7.0下蛋白质的一级氨基酸序列计算得出，优选地其中计算数据表示选自蛋白质等电点(pi)、可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)、fv对称参数、fv疏水性、vh-电荷、vl-电荷、铰链-电荷和疏水溶剂可及表面积的参数；及其组合；以及
54、iii)计算机模拟数据，优选地选自疏水性和带电斑块大小及其组合。
55、换句话说，多个输入参数可以包括选自i)实验数据、ii)计算数据和iii)计算机模拟数据中的至少一者。
56、具体而言，计算数据和计算机模拟数据可以是根据蛋白质溶液中包含的蛋白质的一级氨基酸序列计算的数据。
57、i)实验数据优选地为选自通过疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)、第二维里系数(a2)及其组合中的至少一种的参数。换句话说，i)实验数据可以包括选自由通过疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)和第二维里系数(a2)组成的组中的至少一个参数。更优选地，i)实验数据由通过疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性参数、扩散相互作用(kd)参数和第二维里系数(a2)参数组成。
58、ii)计算数据优选地为选自蛋白质的等电点(pi)、可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)及其组合中的至少一者的参数。换句话说，ii)计算数据可以包括选自蛋白质的等电点(pi)和可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)中的至少一者的至少一个参数。更优选地，ii)计算数据由蛋白质的等电点(pi)参数和可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)参数组成。
59、iii)计算机模拟数据优选地为选自疏水性和带电斑块大小中的至少一者的参数，诸如正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数。更优选地，iii)计算机模拟数据由正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数组成。换句话说，iii)计算机模拟数据包括选自由正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数组成的组中的至少一个参数。
60、使用计算数据和计算机模拟建模具有相对容易获取的优势，并且不需要材料和实验室工作。
61、用于确定扩散相互作用参数(kd)的方法是本领域技术人员已知的。合适的方法可以示例性地为经由动态光散射(dls)，例如遵循下面进一步概述的程序。
62、维里系数可以通过各种方式确定，诸如通过静态光散射(sls)确定，在这种情况下，对于第二维里系数，维里系数通常用a2表示，对于第三维里系数，用a3表示；或者通过测量渗透压确定，则对于第二维里系数，维里系数通常用b2表示，对于第三维里系数，用b3表示。
63、用于确定第二维里系数(a2)或第三维里系数(a3)的方法是本领域技术人员已知的。合适的方法可以示例性地为经由静态光散射(sls)，例如遵循下面进一步概述的程序。
64、用于确定表观表面疏水性的方法是本领域技术人员已知的。合适的方法可以示例性地为经由疏水相互作用色谱(hic)，例如遵循下面进一步概述的程序。
65、用于确定计算数据的方法是本领域技术人员已知的。适当地，在ph值为5至8，或5至7.5，或5.5至6.5，或约5.5，或约6.0，或约6.5，优选地在ph值为6.0时，计算fv电荷等相应参数。本领域技术人员可以遵循下面进一步概述的程序，使用公知的平台，诸如prot pi|protein tool,https://www.protpi.ch/calculator/proteintoo,site operator rolandjosuran prot pi,8820switzerland。
66、可以从一级序列的氨基酸残基的pka值“手动”计算出等电点(pi)。
67、用于确定计算机模拟数据的方法是本领域技术人员已知的。适当地，可以使用软件bioluminate(版本3.80；llc,纽约,ny)来确定此类方法，例如遵循下面进一步概述的程序。
68、具体而言，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，可以接收选自上述所有三个数据组i)至iii)的输入参数，但是如果神经网络仅从三个数据组中的两个接收输入参数(诸如神经网络从数据组i)和ii)接收输入参数，或者从数据组ii)和iii)接收输入参数，或者从上述数据组i)和iii)接收输入参数，优选地从数据组ii)和iii)接收输入参数)，则也可以可靠地预测浓度依赖性粘度。
69、如上所述，神经网络，特别是待训练的神经网络和/或经训练的神经网络，接收多个输入参数，基于这些输入参数计算至少一个输出参数。输出参数可以表示或指示特定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。因此，输出参数可以指示将蛋白质溶ηcs液的粘度与蛋白质溶液的特定蛋白质浓度相关联的粘度值。替代地或附加地，至少一个输出参数可以指示在一种以上蛋白质浓度下蛋白质溶液的粘度。具体而言，至少一个输出参数可以指示fη由上述等式(1)表示的函数。更具体而言，至少一个输出参数可以指示上述等式(1)中的常数a和b中的至少一者，优选地为两者。
70、在下文中，提供如何确定训练数据集中包含的至少一个输出参数的示例。首先，可以提供不同的蛋白质溶液(称为蛋白质溶液样品)，其包含在不同浓度下的相同类型的蛋白质。基于这些样品，例如针对每个浓度通过使用vroc粘度计(rheosense)，可以生成浓度依赖性粘度数据。以这种方式，可以提供多个值对，多个值对中的每个将蛋白质溶液的粘度与蛋白质溶液中的蛋白质浓度相关联。在下一步骤中，可以基于以下等式(3)至(5)处理这些测量的粘度数据，特别是实验测量的粘度数据。
71、对于物质，可以使用等式(3)来计算不同蛋白质溶液样品的相对粘度。为此，首先，可以(优选地在经定义的温度下)确定蛋白质溶液中包含的缓冲液的粘度。知道缓冲液的粘度后，可以根据等式(3)基于测量的粘度数据计算蛋白质溶液样品的相对粘度。如此，可以确定每个蛋白质溶液样品的浓度和相对粘度的值对。
72、
73、等式(3)：相对粘度；ηrel＝相对粘度；η0＝缓冲液粘度；η＝样品粘度
74、然后可以使用等式(4)来描述蛋白质溶液的指数浓度依赖性粘度。可以使用如等式(5)中的自然对数将该等式线性化以获得截距a和斜率b。
75、ηrel＝a*eb*cs (4)
76、等式(4)：指数粘度行为；ηrel＝相对粘度；a＝截距；b＝斜率；cs＝选定mab浓度
77、lnηrel＝lna+b*cs (5)
78、等式(5)：线性化粘度行为；ηrel＝相对粘度；a＝截距；b＝斜率；cs＝选定mab浓度
79、基于确定的蛋白质溶液样品的浓度和相对粘度的值对，然后可以基于等式(4)和/或(5)通过应用例如曲线拟合技术(诸如最小二乘拟合)来确定每种蛋白质的粘度描述符a和b。
80、对于训练和验证数据集的蛋白质组中的每种蛋白质，提供一组具有不同蛋白质浓度的多个(num-conc)蛋白质溶液，并确定它们各自的样品粘度η；num-conc至少为2，优选地为2至12，诸如4、5、6、7、8、9、10、11或12，典型值为6；这些蛋白质浓度和样品粘度的值对用于确定如上所述的训练和验证数据集的至少一个相关联的输出参数。
81、该蛋白质溶液组中的不同浓度可以例如从最小浓度(mini-conc)10mg/ml到最大浓度(max-conc)320mg/ml，或从10mg/ml到280mg/ml，或从10mg/ml到240mg/ml，或从10mg/ml到210mg/ml；min-conc的典型值为30mg/ml，max-conc的典型值为180mg/ml。优选地，如果该蛋白质溶液组包含3种或更多种蛋白质溶液，每种蛋白质浓度不同，则彼此相邻的每两个浓度的差异，即两个连续浓度的差异相同，因此
82、(max-conc-min-conc)/(num-conc-1)＝diff-conc；以及
83、concn+1-concn＝diff-conc。
84、max-conc为该蛋白质溶液组中的最大浓度
85、min-conc为该蛋白质溶液组中的最小浓度
86、num-conc为该蛋白质溶液组中具有不同浓度的蛋白质溶液的数量
87、diff-conc为两个连续浓度之间的差异
88、n 为从0到(num-conc-1)的整数
89、concn 为蛋白质溶液组中(n+1)个蛋白质溶液的浓度
90、在一个实施例中，蛋白质组中每种蛋白质的蛋白质溶液组包含具有6种不同浓度的6种蛋白质溶液，这些浓度为30mg/ml、60mg/ml、90m g/ml、120mg/ml、150mg/ml和180mg/ml，因此
91、max conc为180mg/ml，
92、min conc为30mg/ml，
93、num conc为6，
94、diff conc为30mg/ml，
95、n为0至5的整数。
96、根据本发明的方法可进一步包括验证经训练的ann的步骤，即在执行配置神经网络的步骤(本文中也称为训练)之后。在此“验证”步骤中，可以提供多个验证数据集。换句话说，该方法可以进一步包括基于多个验证数据集验证经训练的神经网络，多个验证数据集中的每个包括多个输入参数和至少一个相关联的输出参数。验证数据集可以具有与训练数据集相同或不同的参数数量和类型，但优选地，验证数据集使用与训练数据集相同类型的参数。因此，每个验证数据集可以分为输入参数和相关联的输出参数，与训练数据集类似。然后，验证数据集可用于验证神经网络的正确实施或训练。为此，经训练的神经网络可以接收验证数据集的输入参数以计算相应的至少一个相关联的输出参数。然后可以将计算的输出参数与验证数据集中包含的至少一个相关联的输出参数进行比较。可以对验证数据集的每个集合执行此操作以确定是否建立了神经网络的正确配置。
97、在进一步的开发中，经训练的神经网络可以存储在数据介质(例如非瞬态存储介质)上，其被配置成存储本领域技术人员根据本公开显而易见的数字数据。
98、本发明的另一方面包括一种计算机实施的方法，该计算机实施的方法用于通过使用计算机实施的神经网络，特别是经训练的神经网络，更特别地是如上所述的经训练的神经网络来确定或预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。具体而言，本发明的另一方面可以包括提供和使用一种计算机实施的方法，该计算机实施的方法用于通过使用计算机实施的神经网络来确定或预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。神经网络，特别是经训练的神经网络，被配置用于根据与该蛋白质溶液相关联的多个输入参数预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度，优选地其中输入参数包括以下中的至少一项：
99、i)实验数据，优选地选自疏水相互作用色谱法(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)、第二维里系数(a2)及其组合；
100、ii)计算数据，优选地选自蛋白质的等电点(pi)、可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)及其组合；以及
101、iii)计算机模拟数据，优选地选自疏水性和带电斑块大小，特别是正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数。
102、换句话说，输入参数可以包括选自i)实验数据、ii)计算数据和iii)计算机模拟数据中的至少一者。
103、优选地，本发明的计算机实施的方法利用神经网络，特别是上述经训练的神经网络，即由上述方法提供的神经网络。因此，本文描述的与提供计算机实施的神经网络的方法相关的技术特征，特别是与计算机实施的神经网络的提供和使用相关的技术特征，因此也可以应用于并参考用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的计算机实施的方法，并且反之亦然。这特别适用于神经网络的上述特征，特别是待训练的神经网络或经训练的神经网络、蛋白质溶液、任何输入参数和任何输出参数的特征。
104、本发明的方法可用于预测任何合适的蛋白质溶液的粘度。如上所述，蛋白质溶液可包含治疗性蛋白质，优选地为抗体，更优选地为单克隆抗体(mab)，诸如igg1或igg2亚型的单克隆抗体。因此，蛋白质溶液可以是包含水的水介质，优选地为缓冲液，更优选地为组氨酸-hcl缓冲液。
105、在本发明的方法中使用的神经网络，特别是经训练的神经网络被配置用于根据多个输入参数来确定或预测浓度依赖性粘度。
106、如上所述，浓度依赖性粘度可以表达和/或确定为在选定蛋白质浓度下蛋白质溶液的粘度值ηcs。替代地或附加地，浓度依赖性粘度可以表达和/或确定为将蛋白质溶液的粘度与蛋白质浓度相关联的函数fη。具体而言，浓度依赖性粘度可以指示或者可以由上述等式fη(1)描绘的函数表示。更具体而言，神经网络可以被配置成计算函数fη的常数a和b中的至少一者。
107、在根据本发明的方法中，神经网络，特别是经训练的神经网络，接收输入参数，并基于此确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。输入参数优选地与要预测其粘度的蛋白质溶液相关联。具体而言，输入参数优选地是指蛋白质溶液中包含的蛋白质。更优选地，输入参数指示蛋白质溶液中的蛋白质-蛋白质相互作用。进一步地，输入参数可以对应于如上所述的训练数据集中包含的那些输入参数。因此，上述与训练数据集中包含的参数相关的技术特征可以同样应用于并参考神经网络要接收的用于计算浓度依赖性粘度的输入参数，并且反之亦然。
108、更具体而言，在该方法中，神经网络，特别是经训练的神经网络，接收如上所述的输入参数。因此，输入参数包括以下中的至少一项：
109、i)实验数据，优选地选自疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)、第二维里系数(a2)及其组合。更优选地，i)实验数据由通过疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性、扩散相互作用参数(kd)和第二维里系数(a2)参数组成；
110、ii)计算数据，优选地选自蛋白质的等电点(pi)、可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)及其组合。更优选地，ii)计算数据由参数蛋白质的等电点(pi)和可变片段(fv)-电荷(fv-电荷)组成；以及
111、iii)计算机模拟数据，优选地选自疏水性和带电斑块大小，特别是正fv总得分、正fv总大小、正fv总计数、负fv总得分、负fv总大小、负fv总计数、疏水性fv总得分、疏水性fv总大小和疏水性fv总计数。
112、换句话说，输入参数可以包括选自i)实验数据、ii)计算数据和iii)计算机模拟数据中的至少一者。
113、具体而言，如上所述，输入参数可以选自上述所有三个数据组i)至iii)，但是如果神经网络仅从三个数据组中的两个接收输入参数(诸如神经网络从数据组i)和ii)接收输入参数，或者从数据组ii)和iii)接收输入参数，或者从上述数据组i)和iii)接收输入参数，优选地从数据组ii)和iii)接收输入参数)，则也可以可靠地预测浓度依赖性粘度。
114、在本发明的另一方面中，提供了一种用于确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的方法。该方法包括通过使用计算机实施的神经网络预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；以及将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤，特别是用于确定蛋白质溶液的粘度特性。
115、所提出的方法可以利用上述神经网络和上述计算机实施的方法来预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。因此，上述技术特征，特别是与神经网络及其用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的用途相关的技术特征，也可以应用于并参考用于确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的方法，并且反之亦然。
116、所提出的方法可用于(特别是在预定义的蛋白质浓度下)评估蛋白质溶液是否具有高或过高的粘度。换句话说，可以执行将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤，以确定(特别是在预定义的蛋白质浓度下)蛋白质溶液是否具有高或过高的粘度，特别是是否超过目标粘度。如果蛋白质溶液的粘度由于上述原因而使蛋白质溶液不适合用作药物产品，即如果其生产成本高，因为在纯化过程中损失大、回收率低、制造或填充困难，并且最终由于需要高注射力和缓慢施用并可能产生疼痛感而导致可施用性低，则蛋白质溶液的粘度可被视为过高。通常，具有高于15mpa*s至30mpa*s或甚至高于15mpa*s至20mpa*s的动态粘度的溶液被认为是有问题的并且因此“过高”。
117、在进一步的开发中，该方法可用于确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性，特别是要用作或制备为药物产品的蛋白质溶液。为此，执行将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤以确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性。
118、通过提供一种基于由计算机实施的神经网络(特别是由经训练的神经网络)确定的浓度依赖性粘度来评估蛋白质溶液作为药物产品的适用性的方法，所提出的方法使得能够轻松且可靠地考虑依赖于蛋白质溶液中蛋白质浓度的浓度依赖性粘度，特别是在开发过程的早期阶段。这样，可以在早期阶段对用作药物产品的蛋白质溶液进行更好的验证，这会影响要生产的药物产品。
119、所提出的方法可用于评估蛋白质溶液是否适用于包含或由蛋白质溶液构成的任何药物产品。
120、如上所述，该方法包括将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤。在本公开的上下文中，术语“目标粘度”是指蛋白质溶液的期望或预定义粘度；或者目标粘度可以表示蛋白质溶液粘度的上限。例如，目标粘度可以指示在给定浓度下蛋白质溶液粘度的最大值。具体而言，目标粘度可以指示蛋白质溶液粘度的最大值在15mpa*s至30mpa*s之间，或在15mpa*s至25mpa*s之间，或在15mpa*s至20mpa*s之间，例如15mpa*s或18mpa*s或20mpa*s或25mpa*s。当将蛋白质溶液用作药物产品时，高于最大值的粘度可能被视为有问题。
121、因此，可以执行此步骤以确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性。换句话说，通过将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较，可以评估蛋白质溶液是否具有在用作药物产品时有利的浓度依赖性粘度。当浓度依赖性粘度符合或低于目标粘度时，即即使在高浓度下使用蛋白质，例如>50mg/ml，或>60mg/ml，>70mg/ml，或>80mg/ml，或>90mg/ml，或>100mg/ml，也可以确定蛋白质溶液的适用性。如此，可以预测蛋白质溶液的应用特定粘度，以评估蛋白质溶液是否适合用作临床治疗中的药物产品。
122、优选地，在将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤中，考虑蛋白质溶液的蛋白质浓度。换句话说，可以在特定蛋白质浓度下或在蛋白质浓度范围内比较浓度依赖性粘度和目标粘度。
123、当在特定蛋白质浓度下比较浓度依赖性粘度和目标粘度时，首先可以确定蛋白质溶液的蛋白质浓度。例如，可以确定最大蛋白质浓度，其可以指蛋白质溶液在用作药物产品时预计不会超过的蛋白质浓度。最大蛋白质浓度可在从100mg/ml至220mg/ml的范围内，或从120mg/ml至180mg/ml的范围内，例如120mg/ml或150mg/ml或180mg/ml。然后，基于确定的浓度依赖性粘度，可以确定在最大蛋白质浓度下蛋白质溶液的粘度并将其与目标粘度进行比较。
124、当在蛋白质浓度范围内比较浓度依赖性粘度和目标粘度时，首先，可以确定蛋白质溶液中蛋白质用于临床治疗的实际蛋白质浓度范围。例如，蛋白质浓度范围可以从20mg/ml或50mg/ml或100mg/ml到最大蛋白质浓度。然后，可以确定在该蛋白质浓度范围内蛋白质溶液的浓度依赖性粘度是否超过目标粘度。
125、在本发明的另一方面，给出了一种用于提供(或制备)包含蛋白质溶液的药物产品的方法。该方法包括通过使用计算机实施的神经网络预测(或确定)蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较以确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性的步骤；如果确定蛋白质溶液的适用性，则可选地制备药物产品的步骤。
126、所提出的方法可以利用上述神经网络、上述用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的计算机实施的方法以及上述用于确定浓度依赖性粘度的方法。因此，上述技术特征也可以应用于并参考用于提供和可选地制备药物产品的方法，并且反之亦然。
127、如果在该方法中，由于将浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较，确定了蛋白质溶液作为药物产品的适用性，则可以执行制备药物产品的步骤。如果不能确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性，则可以调整或改变蛋白质溶液，并基于调整或改变后的蛋白质溶液再次执行确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤和将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较的步骤。
128、又进一步地，还提供了一种用于确定药物产品的蛋白质溶液中蛋白质的合适浓度的方法；该方法包括通过使用计算机实施的神经网络确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；以及将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较以确定蛋白质溶液中蛋白质浓度的上限的步骤，该上限对于药物产品仍然是可接受的。
129、又进一步地，还提供了一种用于识别蛋白质溶液中蛋白质浓度上限的方法，不应超过该上限以避免蛋白质溶液具有不可接受的高粘度；该方法包括通过使用计算机实施的神经网络确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；以及将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较以确定蛋白质溶液中的蛋白质是否在高于一定浓度时诱导蛋白质溶液的粘度的步骤，该粘度对于药物产品来说是不可接受的。
130、又进一步地，还提供了一种用于识别溶液中具有不可接受的浓度依赖性粘度的蛋白质的方法；该方法包括通过使用计算机实施的神经网络确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；以及将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较以确定蛋白质溶液中的蛋白质是否在高于一定浓度时诱导蛋白质溶液的粘度的步骤，该粘度对于药物产品来说是不可接受的。
131、又进一步地，本发明提供了用于促进药物产品制备的计算机实施的神经网络的使用，其中神经网络被配置成预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度，该粘度用于确定蛋白质溶液制备为药物产品的适用性。
132、又进一步地，本发明还提供了一种用于确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性的方法，包括：
133、实验检测来自所提供的蛋白质溶液的参数的步骤，优选地，其中获得的实验数据表示选自蛋白质疏水性、扩散相互作用参数(kd)、净蛋白质电荷、zeta电位、第二维里系数(a2)、第三维里系数(a3)、通过疏水相互作用色谱(hic)测量的表观表面疏水性及其组合的参数；
134、通过使用计算机实施的神经网络确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的步骤；以及
135、将确定的浓度依赖性粘度与目标粘度进行比较以确定蛋白质溶液作为药物产品的适用性的步骤。
136、又进一步地，本发明提供了一种用于提供经训练的人工神经网络(ann)的方法，该方法通过用描述一组蛋白质中包含的蛋白质的输入参数训练ann来确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。
137、又进一步地，本发明提供了一种用于确定(或预测)蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的方法，该方法通过向经训练的ann提供蛋白质的或指示蛋白质的输入参数并让ann计算指示或为浓度依赖性粘度的输出参数。
138、又进一步地，本发明提供了一种用于预测实验蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的装置，该装置包括：
139、实验蛋白质溶液；
140、计算机组件，该计算机组件包括被配置成预测实验蛋白质溶液的粘度的神经网络：
141、其中使用多个预定数据集训练神经网络；
142、其中多个预定数据集中的每一个预定数据集包括(i)指示预定义蛋白质溶液的至少一个物理特性的多个输入参数，以及(ii)指示预定义蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的至少一个输出参数；以及
143、其中多个输入参数包括实验得出的数据、计算得出的数据和计算机模拟得出的数据中的至少一者。
144、所提出的装置可以利用上述神经网络和上述计算机实施的方法来预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。因此，上述技术特征，特别是与神经网络相关的技术特征，更具体地说是与上述经训练的神经网络相关的技术特征，以及其用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的用途，因此也可以应用于并参考所提出的装置，并且反之亦然。
145、又进一步地，本发明提供了一种用于确定蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的系统，该系统包括：
146、蛋白质溶液；以及
147、神经网络，该神经网络被配置成确定蛋白质溶液的粘度，其中确定蛋白质溶液的粘度取决于与蛋白质溶液相关联的多个输入参数(ip)，并且进一步地其中输入参数(ip)包括来自由以下组成的组的至少一者：(i)实验数据；(ii)计算数据；和(iii)计算机模拟数据。
148、所提出的系统可以利用上述神经网络和上述计算机实施的方法来预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度。因此，上述技术特征，特别是与神经网络相关的技术特征，更具体地说是与上述经训练的神经网络相关的技术特征，以及其用于预测蛋白质溶液的浓度依赖性粘度的用途，因此也可以应用于并参考所提出的系统，并且反之亦然。