一种超声激发的纳米载药平台及其制备方法和应用

本发明涉及生物医药工程领域，特别是涉及一种超声激发的纳米载药平台及其制备方法和应用。

背景技术：

1、类风湿性关节炎(ra)是一种极为常见的自身免疫性疾病，全球约有0.5％-1.0％的人口患病，其主要特征是持续性关节滑膜炎和免疫系统异常，导致关节、软骨和韧带损坏，进而引发外周关节的持续性疼痛和肿胀。尽管目前还不清楚ra具体的病因，但遗传因素、微环境紊乱和免疫异常，通常被认为是该疾病发病的重要原因。在ra的免疫微环境中，缺氧以及过量产生的活性氧(ros)和促炎细胞因子改变了免疫稳态，导致滑膜炎以及关节免疫功能障碍。类风湿性关节炎缺氧环境将会导致hif-1α的上调，而hif-1α可以通过多种途径(如产生ros和生成免疫因子)诱导巨噬细胞极化为m1型。m1型巨噬细胞具有促炎作用，会释放促炎细胞因子(如il-6、il-1β和tnf-α)，从而诱导和加剧炎症反应。与此同时，炎症环境过量产生的ros不仅会引发氧化应激和刺激炎症介质的释放，还会造成组织损伤等严重后果。因此，研究改善缺氧并消除过量ros引发的级联反应，并恢复关节免疫稳态可能是治疗类风湿性关节炎的一种有效方法，但该方法尚未被广泛探索。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种超声激发的纳米载药平台及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，该纳米载药平台可以包封药物分子，通过超声激发，该纳米载药平台可以快速消除炎症环境过量的ros，恢复关节免疫稳态以达到治疗效果。

2、β-环状糊精(β-cd)是一种环状化合物，以其与客体化合物形成包合物的能力而闻名。其疏水的内腔和亲水的外环便于疏水物质进入腔内。然而，β-cd配合物往往不稳定，这可以通过β-cd的衍生物来解决，其中一种衍生物是β-cd-(sh)7，由于其独特的主客体能力和稳定性，被广泛应用于功能材料的制备。本发明中利用β-cd-(sh)7作为给药系统中的药物载体。

3、keggin型钼酸盐(pom)在生物医学领域有着广泛的应用，有研究表明其具有抗肿瘤活性、潜在的抗菌性能及抗炎症作用。pom的特征在于，其具有可价态转变的mo原子，可以通过价态的变化来消除ros。

4、为了改善缺氧并消除过量ros引发的级联反应，并恢复关节免疫稳态，本发明开发了一种超声激发的纳米载药平台，该纳米载药平台的粒径在90-130nm，在该平台中药物分子包封在β-cd-(sh)7的腔内，keggin型钼酸盐(pom)螯合在腔外的巯基上，最后通过巯基交联形成纳米颗粒。本发明的纳米载药平台不仅可以装载甲氨蝶呤(mtx)，而且可装载雷公藤红素(celastrol)、地塞米松(dexamethasone)等类似药物，用于治疗不同类型的炎症疾病。其中mtx为难溶于水的药物，可用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、自身免疫性疾病和某些类型的癌症。mtx通过抗炎和免疫调节机制，以及抑制细胞增殖和蛋白质合成发挥其治疗作用。mtx通过抑制异常免疫反应和细胞增殖，有效减轻炎症和损伤。

5、基于此，本发明提供了如下方案：

6、本发明提供一种超声激发的纳米载药平台，所述纳米载药平台包括药物载体、负载药物和还原后的keggin型钼酸盐；所述药物载体为β-cd-(sh)7，所述负载药物包封在所述β-cd-(sh)7的腔内，所述还原后的keggin型钼酸盐螯合在所述β-cd-(sh)7腔外的巯基上，所述纳米载药平台通过巯基交联形成纳米颗粒。

7、进一步地，所述负载药物为治疗类风湿性关节炎的化合物。

8、进一步地，所述治疗类风湿性关节炎的化合物包括甲氨蝶呤、雷公藤红素或地塞米松。

9、本发明还提供一种上述的纳米载药平台的制备方法，包括以下步骤：

10、将负载药物加入含有β-cd-(sh)7的溶液中，待所述负载药物溶解后得到混合溶液；

11、将所述混合溶液滴加至keggin型钼酸盐溶液中，搅拌反应后，再加入还原剂进行还原反应，最后分离得到所述纳米载药平台。

12、进一步地，所述keggin型钼酸盐是以na2hpo4和七钼酸铵为反应物，通过水热法合成得到。

13、进一步地，所述na2hpo4和所述七钼酸铵的摩尔比为2:20。

14、进一步地，所述还原剂为抗坏血酸。

15、进一步地，所述β-cd-(sh)7和所述负载药物和所述keggin型钼酸盐的比例为1mmol：(2-5)mmol：(160-200)mg。

16、本发明还提供上述的纳米载药平台在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

17、本发明还提供一种治疗类风湿性关节炎的药物，包括上述的纳米载药平台。

18、本发明公开了以下技术效果：

19、(1)本发明采用简易方法合成了pom并通过自组装的方式合成了纳米载药平台。

20、(2)通过超声的激发，本发明的纳米载药平台可以快速清除炎症环境内的ros并产生氧气，大大降低pom清除ros的浓度依赖性和时间依赖性。通过超声快速清除ros产生o2，同时会降低hif-1ɑ的表达，有助于改善关节的免疫微环境并促进巨噬细胞向m2型转化，有助于恢复关节免疫稳态。

21、(3)通过纳米载药平台螯合pom，可以增加pom在病灶的滞留时间，同时炎症内的酸性环境可以使pom聚集，增大纳米载药平台的粒径，从而大大增强纳米载药平台的滞留时间。当炎症消除ph恢复常态，pom也会解除聚集态，恢复正常代谢时间，快速排出体外。

22、(4)本发明的纳米载药平台提高了难溶药物分子的溶解性，如将mtx封装在β-cd的疏水腔中，通过非共价相互作用(包括疏水相互作用、范德华力和静电相互作用)与β-cd形成稳定的配合物，提高了其溶解性；其次，高亲水性的pom连接在纳米粒子表面上，增强了纳米粒子的亲水性。

23、(5)在炎症的酸性环境中，本发明的纳米载药平台因pom发生聚集，延长了载药平台在炎症中的滞留，mtx通过载药平台富集进行免疫治疗，降低药物用量，减少副作用，降低抗药性。

24、(6)本发明的纳米载药平台不仅可以装载mtx，也可装载celastrol、dexamethasone等类似药物，用于治疗不同类型的炎症疾病。

技术特征：

1.一种超声激发的纳米载药平台，其特征在于，所述纳米载药平台包括药物载体、负载药物和还原后的keggin型钼酸盐；所述药物载体为β-cd-(sh)7，所述负载药物包封在所述β-cd-(sh)7的腔内，所述还原后的keggin型钼酸盐螯合在所述β-cd-(sh)7腔外的巯基上，所述纳米载药平台通过巯基交联形成纳米颗粒。

2.根据权利要求1所述的纳米载药平台，其特征在于，所述负载药物为治疗类风湿性关节炎的化合物。

3.根据权利要求2所述的纳米载药平台，其特征在于，所述治疗类风湿性关节炎的化合物包括甲氨蝶呤、雷公藤红素或地塞米松。

4.一种如权利要求1所述的纳米载药平台的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述keggin型钼酸盐是以na2hpo4和七钼酸铵为反应物，通过水热法合成得到。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述na2hpo4和所述七钼酸铵的摩尔比为2:20。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为抗坏血酸。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述β-cd-(sh)7和所述负载药物和所述keggin型钼酸盐的比例为1mmol：(2-5)mmol：(160-200)mg。

9.一种如权利要求1-3任一项所述的纳米载药平台在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

10.一种治疗类风湿性关节炎的药物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的纳米载药平台。

技术总结
本发明公开了一种超声激发的纳米载药平台及其制备方法和应用，涉及生物医药工程领域。所述纳米载药平台包括药物载体、负载药物和还原后的Keggin型钼酸盐；所述药物载体为β‑CD‑(SH)<subgt;7</subgt;，所述负载药物包封在所述β‑CD‑(SH)<subgt;7</subgt;的腔内，所述还原后的Keggin型钼酸盐螯合在所述β‑CD‑(SH)<subgt;7</subgt;腔外的巯基上，所述纳米载药平台通过巯基交联形成纳米颗粒。本发明提供的超声激发的纳米载药平台，可以通过超声快速清除ROS产生O<subgt;2</subgt;，同时会降低HIF‑1ɑ的表达，有助于降低炎症因子的表达，改善关节的免疫微环境并促进巨噬细胞向M2型转化，有助于恢复关节免疫稳态。

技术研发人员：杨震,杨富鸿,吕静琪,胡晓明,张杉,黄维
受保护的技术使用者：福建师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/9