一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物的制作方法

本发明属于药剂，具体涉及一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物。

背景技术：

1、功能性心肌细胞死亡是心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，mi/ri）重要的病理生理学基础。具体指冠状动脉部分或完全急性阻塞后，在一定时间又重新获得再通时，缺血心肌虽然得以恢复正常灌注，但其组织损伤反而呈进行性加重的病理过程。缺血期引起的心肌超微结构、能量代谢、心功能和电生理等一系列损伤性变化，在血管再通后表现得更为突出，甚至可发生严重的心律失常而导致猝死。现有研究中，对其发生机制认为主要与细胞内氧自由基的大量产生、钙离子超负荷、白细胞的炎症作用及高能磷酸化合物缺乏等有关。除了心脏，缺血再灌注损伤还可见于脑、肺、肝、胰、肾及胃肠道等器官。

2、针对心肌缺血再灌注损伤的具体病理机制进行深入研究，探索潜在的心肌治疗靶点，具有及其重要的临床转化意义。其中，铁死亡这种细胞死亡的一种以细胞内铁过载及脂质代谢异常为特征的程序性细胞死亡方式，其与mi/ri密切相关，但其潜在机制尚不清楚。现有技术中也没有关于线粒体解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，ucp2）可以通过抑制铁死亡减轻mi/ri情况的研究。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，主要通过提出用于于减轻心肌缺血再灌注损伤和改善心肌梗死患者预后的ucp2治疗靶点。

2、本发明所采用的技术方案为：

3、第一方面，本发明提供一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，包括ucp2基因、蛋白或其促进剂以及医学上可接受的载体，还包括抑制因铁依赖性的脂质过氧化引起的细胞死亡的铁死亡抑制组合物。

4、结合第一方面，本发明提供第一方面的第一种实施方式，所述的ucp2基因或蛋白来自于小鼠、大鼠或人。

5、结合第一方面，本发明提供第一方面的第二种实施方式，所述的促进剂包括的促进型microrna、促进型转录调控因子、或促进型靶向小分子化合物。

6、结合第一方面，本发明提供第一方面的第三种实施方式，所述促进剂包括腺相关病毒载体，所述的腺相关病毒载体包含如seq id no：1所示的基因序列。

7、本发明中的ucp2基因的序列如seq id no：1所示：

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11、结合第一方面的第三种实施方式，本发明提供第一方面的第四种实施方式，所述腺相关病毒载体为aav9病毒。

12、结合第一方面，本发明提供第一方面的第五种实施方式，所述铁死亡抑制组合物包括去铁胺、去铁酮、环吡酮螯合铁、抗氧化剂和ferrostatin-1抑制剂的一种或多种。

13、本发明的有益效果为：

14、本发明中提供基于ucp2在小鼠心脏中表达上调能够制心肌细胞铁死亡来改善心肌缺血再灌注后心功能，并协同铁死亡抑制的药物组合物能够协同致使心肌梗死面积、心肌病理损伤、心肌纤维化水平均明显降低，铁水平和脂质过氧化水平显著降低，抗氧化水平显著升高，从而达到缓解mi/ri的效果。

技术特征：

1.一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：包括ucp2基因、蛋白或其促进剂以及医学上可接受的载体，还包括抑制因铁依赖性的脂质过氧化引起的细胞死亡的铁死亡抑制组合物。

2.根据权利要求1所述的一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：所述的ucp2基因或蛋白来源于小鼠、大鼠或人。

3.根据权利要求1所述的一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：所述的促进剂包括促进型microrna、促进型转录调控因子、或促进型靶向小分子化合物。

4.根据权利要求1所述的一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：所述促进剂包括腺相关病毒载体，所述的腺相关病毒载体包含如seq id no：1所示的基因序列。

5.根据权利要求4所述的一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：所述腺相关病毒载体为aav9病毒。

6.根据权利要求1所述的一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：所述铁死亡抑制组合物包括去铁胺、去铁酮、环吡酮螯合铁、抗氧化剂和ferrostatin-1抑制剂的一种或多种。

技术总结
本发明属于药物技术领域，具体公开了一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，包括UCP2基因、蛋白或其促进剂以及医学上可接受的载体，还包括抑制因铁依赖性的脂质过氧化引起的细胞死亡的铁死亡抑制组合物。本发明通过Ucp2‑/‑转基因小鼠及相关细胞分子生物学方法说明了UCP2是否通过抑制铁死亡减轻MI/RI，首次揭示了UCP2能够改善心肌缺血再灌注损伤，为心肌缺血再灌注损伤的预防和治疗提供了新的药物作用靶点，具有十分重要的临床转化价值。

技术研发人员：周龙甫,张耀雷,刘海博,黄成毅,姚权洲
受保护的技术使用者：中国人民解放军西部战区总医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17