血管内栓塞组合物及其制备方法和应用

本申请涉及医疗器械，特别是涉及一种血管内栓塞组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、血管内栓塞是一种通过导管向靶血管输送栓塞剂，以堵塞靶血管达到治疗目的的技术。该技术具有微创、高效、精准、可重复等优势，已被广泛应用于动脉瘤、血管畸形、出血性病变和良恶性肿瘤等的治疗。目前，商业的液体栓塞剂主要包括氰基丙烯酸正丁酯（n-butyl-cyanoacrylate，nbca）、onyx（主要成分乙烯-乙烯醇共聚物和二甲基亚砜）和碘化油，它们均不同程度地存在易粘管，无法弥散到远端微血管，采用有机溶剂、无法有效降解或降解产物对人体存在潜在的危害，无法与造影剂紧密交联，可能导致栓塞不完全或者异位栓塞，易产生放射伪影，无法有效装载和缓释药物等问题。还有方法通过1,2-二硫戊环类化合物、多酚类化合物、生物碱在有机溶剂中进行反应制备，然而其依然存在例如需要采用有机溶剂、成胶时间较长等问题，同时未涉及材料降解性以及异位栓塞等问题的研究。

技术实现思路

1、基于此，本申请提供一种血管内栓塞组合物。该血管内栓塞组合物具有适宜的成胶时间、注射力和机械性能，能够有效装载和释放药物，不易产生放射伪影，且具有良好的生物相容性和降解性。

2、本申请的第一方面，提供一种血管内栓塞组合物，包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。

3、在其中一些实施例中，所述复合物中，所述聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.05~9):(0.1~27)。

4、在其中一些实施例中，所述聚阳离子化合物包括季铵化壳聚糖和聚乙烯亚胺中的一种或两种；及/或，

5、所述多酚类化合物包括单宁酸、没食子酸和咖啡酸中的一种或多种。

6、在其中一些实施例中，所述造影剂包括碘对比剂、液态金属和钽粉中的一种或多种。

7、在其中一些实施例中，所述的血管内栓塞组合物还包括药物，所述药物包括烷化剂、抗代谢类药物、抗癌抗生素、植物类药物、激素类、铂类、门冬酰胺酶和达卡巴嗪中的一种或多种。

8、本申请的第二方面，提供第一方面所述的血管内栓塞组合物的制备方法，包括如下步骤：

9、将聚阳离子化合物溶解于水中，制备聚阳离子化合物溶液；

10、将多酚类化合物溶解于水中，制备多酚类化合物溶液；

11、将所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合，制备混合液；

12、于所述混合液中加入造影剂。

13、在其中一些实施例中，所述的血管内栓塞组合物的制备方法具有如下所示特征中的至少一项：

14、（1）所述聚阳离子化合物溶液的质量浓度为0.5%～10%；

15、（2）所述多酚类化合物溶液的质量浓度为1%～30%；

16、（3）所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合的质量比为1：9～9：1。

17、在其中一些实施例中，所述混合液与所述造影剂的质量比为5：5～9：1；及/或，

18、还包括于所述混合液中加入药物的步骤，所述混合液和所述造影剂的总质量与药物的质量比为5：5～9：1。

19、本申请的第三方面，提供一种载药水凝胶，通过第一方面所述的血管内栓塞组合物或第二方面所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物，与含金属离子的溶液反应形成。

20、在其中一个实施例中，所述含金属离子的溶液包括血液；及/或，所述金属离子包括钠离子、钾离子、铜离子、镁离子、钙离子、铁离子和铝离子中的一种或多种。

21、本申请的第四方面，提供第一方面所述的血管内栓塞组合物、第二方面所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物或第三方面所述的载药水凝胶在制备血管内栓塞剂中的应用。

22、不同于传统方法直接制成水凝胶的材料方案，上述血管内栓塞组合物，以聚阳离子化合物与多酚类化合物为原料，并将二者以静电结合的方式形成复合物，再与显影剂进行组合，其中聚阳离子化合物为水溶性阳离子聚合物，可与阴离子化合物形成静电作用，另外其含有的羟基、氨基基团易与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键，多酚类化合物是含有大量的酚羟基的天然小分子，酚羟基能与其他分子的氨基形成静电作用，或与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键，另外其大量的酚羟基也易与金属离子形成配位键。该组合物在进入如血液等含有金属离子的溶液中后，能够通过配位键进一步结合，形成三维凝胶网络，从而得到水凝胶材料，即能够在血管内形成血管内栓塞。该血管内栓塞组合物具有以下优点：

23、1）聚阳离子化合物和多酚类化合物大多为天然高分子和小分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性；

24、2）聚阳离子化合物和多酚类化合物通过静电作用形成复合物，再在血液或者其它体液中进一步通过离子交联形成水凝胶，无需额外添加交联剂；

25、3）无需有机溶剂；

26、4）注射力、成胶时间、机械性能可调节；

27、5）能够有效地装载及缓释药物；

28、6）稳定的机械性能，可有效地栓塞血管且无再通；

29、7）形成的水凝胶与造影剂通过非共价键紧密交联；

30、8）具有出色的血管内弥散性；

31、9）无异位栓塞；

32、10）不粘管；

33、11）无放射伪影。

技术特征：

1.一种血管内栓塞组合物，其特征在于，包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。

2.根据权利要求1所述的血管内栓塞组合物，其特征在于，所述复合物中，所述聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.05~9):(0.1~27)。

3.根据权利要求1所述的血管内栓塞组合物，其特征在于，所述聚阳离子化合物包括季铵化壳聚糖和聚乙烯亚胺中的一种或两种；及/或，

4.根据权利要求1~3任一项所述的血管内栓塞组合物，其特征在于，所述造影剂包括碘对比剂、液态金属和钽粉中的一种或多种。

5.根据权利要求1~3任一项所述的血管内栓塞组合物，其特征在于，还包括药物，所述药物包括烷化剂、抗代谢类药物、抗癌抗生素、植物类药物、激素类、铂类、门冬酰胺酶和达卡巴嗪中的一种或多种。

6.一种血管内栓塞组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的血管内栓塞组合物的制备方法，其特征在于，具有如下所示特征中的至少一项：

8.根据权利要求6或7所述的血管内栓塞组合物的制备方法，其特征在于，所述混合液与所述造影剂的质量比为5：5～9：1；及/或，

9.一种载药水凝胶，其特征在于，通过权利要求1~5任一项所述的血管内栓塞组合物或权利要求6~8任一项所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物，与含金属离子的溶液反应形成。

10.根据权利要求9所述的载药水凝胶，其特征在于，所述含金属离子的溶液包括血液；及/或，

11.权利要求1~5任一项所述的血管内栓塞组合物、权利要求6~8任一项所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物或权利要求9~10任一项所述的载药水凝胶在制备血管内栓塞剂中的应用。

技术总结
本申请涉及一种血管内栓塞组合物及其制备方法和应用。所述血管内栓塞组合物包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。该血管内栓塞组合物具有适宜的成胶时间、注射力和机械性能，能够有效装载和释放药物，不易产生放射伪影，且具有良好的生物相容性和降解性。

技术研发人员：单鸿,彭欣,刘孟辉,孙阳,周驿桐,石洪纲
受保护的技术使用者：中山大学附属第五医院
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10