本发明涉及一种皮肤外用剂组合物，特别涉及将高分子有效成分包含于生物可溶性物质结晶中的复合微细针状晶体以及含有该复合微细针状晶体的皮肤外用剂组合物。
背景技术：
1、迄今为止，为了增强有效物质的皮肤渗透性，人们采用了各种手段。维生素类、氨基酸类以及肽类等有效物质在水中溶解的状态下大多不稳定，易受氧化或温度的影响被分解，因此难以在组合物中稳定地混合。因此，这些有效物质在使用时，通常需要经过稳定化处理。例如，在专利文献1中，通过使泛酸钙与抗坏血酸结晶化并混合，与未结晶化的泛酸钙和抗坏血酸混合物相比，显示了其稳定性的提高。此外，在专利文献2中，记载了将水溶性维生素类添加到向日葵油、玉米油或棉籽油等食用油中，从而获得稳定的液体制剂的方法。进一步，在专利文献3中，示出了含有结晶性维生素b3化合物的唇膏组合物。
2、然而，专利文献1～3所记载的组合物均为不含水等极性溶媒的粉末混合物。这些组合物是有效物质分散在不含极性溶媒的油类中的物质，其用途仅限于无水条件下的应用。因此，这些组合物并非在乳液、面霜等水性介质中由有效物质结晶构成的皮肤外用剂组合物。
3、另一方面，透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、蛋白聚糖以及胶原类等水溶性高分子成分具有优异的保湿功能，能够在体内保持水分，并具有改善肌肤弹性的功能，因此最好以高分子状态将其递送至皮肤内部。然而，高分子成分由于皮肤屏障功能，仅靠涂布无法透过皮肤。为了克服这些问题，已开发出多种手段，例如利用磷脂小泡或渗透促进剂的方法。在专利文献4和5中，记载了将透明质酸包埋在多层脂质小泡中并渗透至皮肤的方法。此外，在专利文献6中，记载了通过含有肽的皮肤渗透促进剂的方法，并且通过将透明质酸与肽结合来实现其渗透。
4、现有技术文献
5、【专利文献】
6、[专利文献1]日本特开2005-325080号公报
7、[专利文献2]日本特表2004-500392号公报
8、[专利文献3]日本特表2002-536391号公报
9、[专利文献4]日本特表2024-511804号公报
10、[专利文献5]日本特表2024-511215号公报
11、[专利文献6]日本特表2016-527188号公报
技术实现思路
1、【发明所要解决的课题】
2、在将高分子成分内包于磷脂小泡的方法中，根据高分子成分的种类，有时无法形成磷脂小泡，因此可内包的高分子成分种类受到限制。如专利文献6所记载，将高分子成分与渗透促进剂结合的方法中，可结合的高分子成分的种类也受到限制。另外，例如对于透明质酸和胶原蛋白等高分子成分，虽然也已研讨将其低分子化至能够透过皮肤的水准，但这些成分一旦低分子化，就存在无法获得预期的保水功能和改善弹性的功能这一事实。因此，人们一直希望开发一种能够保持高分子成分保持原有状态的同时，能够透过皮肤的方法。
3、本发明的目的在于：提供一种皮肤外用剂组合物，使生物可溶性物质(有效物质)结晶化并稳定地分散于油性介质、水性介质或两者混合的乳化介质中，并使结晶化的有效物质被皮肤吸收；并且，在结晶化的有效物质之外，作为高分子物质的有效成分(高分子有效成分)被内包或附着于表面，从而形成复合微细针状晶体，并提供以该复合微细针状晶体为主要成分的皮肤外用剂组合物。
4、【用于解决的课题的手段】
5、本发明人等经过反复深入研究结果发现：将水溶性有效物质的结晶成分以不低于饱和溶解度的浓度配入水溶液中，在极性溶剂存在下使有效物质以结晶状态形成微细针(micro spicule)时，通过与高分子有效成分的共存，即可制备出该有效成分被内包于由该有效物质构成的微细针中，或附着于其表面的复合结晶微细针。而且，所述微细针可配入极性溶剂系、非极性溶剂系及其混合体系，从而能够提供涂布感良好的皮肤外用剂组合物，据此完成了本发明。
6、一般而言，除油溶性成分外，氨基酸类、维生素类、肽类等物质可通过再结晶实现结晶化，可作为本发明的有效物质使用。利用该性质，通常可配制成高于饱和溶解度浓度的水溶液并在低温下放置以析出结晶，但在该条件下结晶易过度生长，难以得到微细结晶。本发明中，通过将高浓度的有效物质含有溶液与对该有效物质溶解度较低的贫溶剂混合或使其接触，在有效物质含有溶液与贫溶剂的界面处形成极低溶解度的环境，从而使微细结晶得以析出。
7、在此过程中，除有效物质外，使适量的高分子有效成分均匀溶解或分散，可在有效物质的结晶化过程中使该有效成分被结晶包含于其中，或析出于结晶外表面。将浓度高于饱和溶解度而溶解的成分配入水相，并准备适量的表面活性剂与油相进行乳化，即可制备有效物质处于结晶状态的皮肤外用剂组合物。在本发明中，有效成分包含于有效物质的针状结晶内部和/或存在于其外表面。
8、本发明如下所示：
9、〔1〕一种皮肤外用剂组合物，其特征在于，含有将高分子有效成分包含于生物可溶性物质结晶中的复合微细针状晶体。
10、〔2〕根据〔1〕所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述复合微细针状晶体至少部分以分散状态含有。
11、〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述复合微细针状晶体具有空间，并且在该空间中内包有高分子有效成分。
12、〔4〕根据〔1〕～〔3〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述复合微细针状晶体的直径不超过150微米，长度不超过3000微米。
13、〔5〕根据〔1〕～〔4〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述生物可溶性物质选自氨基酸类、肽类及维生素类组成的组群。
14、〔6〕根据〔1〕～〔5〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述生物可溶性物质为牛磺酸。
15、〔7〕根据〔1〕～〔6〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述生物可溶性物质为牛磺酸，且在牛磺酸结晶中的高分子有效成分的包含率为0.001％～30％。
16、〔8〕根据〔1〕～〔5〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述生物可溶性物质为对伞花烃-5-醇。
17、〔9〕根据〔1〕～〔5〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述生物可溶性物质为没食子酸。
18、〔10〕根据〔1〕～〔8〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述高分子有效成分选自以下组群中的一种或两种以上：透明质酸及其盐、水解透明质酸及其盐、乙酰化透明质酸及其盐、酰化透明质酸及其盐、其他透明质酸衍生物及其盐、硫酸软骨素及其盐、硫酸软骨素衍生物及其盐、弹性蛋白、水解弹性蛋白、水溶性胶原蛋白、去端肽胶原蛋白、异硬脂酰水解胶原蛋白、琥珀酰化去端肽胶原蛋白、水溶性胶原蛋白交联聚合物、水溶性弹性蛋白、水溶性蛋白多糖、类肝素、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱-丁基甲基丙烯酸酯共聚物、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱-硬脂基甲基丙烯酸酯共聚物、甘油基-n-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)氨基甲酸酯-硬脂基甲基丙烯酸酯共聚物、葡聚糖、羧甲基葡聚糖及其盐、以及水前寺紫菜多糖。
19、〔11〕根据〔1〕～〔10〕任一项所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于，所述一种或两种以上高分子有效成分溶解或分散于皮肤外用剂组合物的介质中。
20、〔12〕一种牛磺酸结晶的制造方法，其特征在于，所述牛磺酸结晶包含有高分子有效成分的复合微细针状晶体，该方法包括：将作为生物可溶性物质的牛磺酸溶解于水中得到的水溶液(a)与牛磺酸溶解性较低的液体物质(b)混合或接触下诱发结晶生长的工序；并通过在所述水溶液(a)或所述液体物质(b)中溶解或分散高分子有效成分，使其随结晶生长被包含于结晶中。
21、〔13〕根据〔12〕所述的制造方法，其特征在于，所述液体物质(b)为水溶性有机溶剂。
22、〔14〕根据〔13〕所述的制造方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂选自以下组群中的一种或两种以上：乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、二丙二醇、甘油、双甘油、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、环己基甘油、乙基己基甘油。
23、〔15〕根据〔12〕～〔14〕任一项所述的制造方法，其特征在于，所述水溶液(a)或所述液体物质(b)中所述高分子有效成分的浓度为0.001质量％以上。
24、〔16〕根据〔12〕～〔15〕任一项所述的制造方法，其特征在于，所述水溶液(a)中牛磺酸的浓度为3～28质量％。
25、〔17〕根据〔12〕～〔16〕任一项所述的制造方法，其特征在于，相对于所述水溶液(a)的总量，所述液体物质(b)的比例为50质量％以下。
26、〔18〕一种皮肤外用剂组合物的制造方法，其特征在于，该组合物含有在结晶中包含高分子有效成分的复合微细针状晶体；该方法包括：在将作为生物可溶性物质的牛磺酸溶解于水得到的水溶液(a)与牛磺酸溶解性较低的液体物质(b)混合或接触的条件下诱发结晶生长；并通过在所述水溶液(a)或所述液体物质(b)中溶解或分散高分子有效成分，使其随结晶生长被包含于结晶中；且包括将所述结晶生长工序得到的复合微细针状晶体配方至皮肤外用剂组合物中的工序。
27、〔19〕根据〔18〕所述的制造方法，其特征在于，所述水溶液(a)或所述液体物质(b)中所述高分子有效成分的浓度为0.001质量％以上。
28、〔20〕根据〔18〕或〔19〕所述的制造方法，其特征在于，所述水溶液(a)中牛磺酸的浓度为3～28质量％。
29、〔21〕根据〔18〕～〔20〕任一项所述的制造方法，其特征在于，相对于所述水溶液(a)的总量，所述液体物质(b)的比例为50质量％以下。
30、〔22〕根据〔18〕～〔21〕任一项所述的制造方法，其特征在于，所述液体物质(b)为水溶性有机溶剂，且所述水溶性有机溶剂选自以下组群中的一种或两种以上：乙醇、异丙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、二乙二醇、
31、二丙二醇、甘油、双甘油、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、环己基甘油、乙基己基甘油。
32、【发明效果】
33、根据本发明，无论是极性溶剂系还是非极性溶剂系，均可制备具有在肌肤上产生刺刺感触的微细针(micro spicule)的皮肤外用剂组合物。而且，尽管结晶性成分(有效物质)在皮肤外用剂组合物中以结晶状态存在，但涂布于肌肤并使其与肌肤融合的过程中，结晶会溶解并被皮肤吸收，因此能够提供具有良好的使用感、对肌肤温和且无皮肤刺激性、提供前所未有的触感的皮肤外用剂组合物。此外，在皮肤外用剂组合物应用于皮肤之后，被包含或附着于有效物质结晶表面的高分子有效成分也会被皮肤吸收，并在皮肤内溶解，由此与单独将有效成分涂布于皮肤相比，能够发挥显著的效果。
34、本发明提供了一种将有效物质及高分子有效成分递送至皮肤内部的新型传递手段，并且能够提高所包含之高分子有效成分的稳定性。
35、本发明的制备方法概略如下：使含有高分子有效成分及结晶性有效物质的溶液投入或与对结晶性有效物质溶解性较低的溶剂接触，从而形成结晶性有效物质极低溶解度的环境，随有效物质结晶的生长，高分子有效成分被包含于该结晶之中。