公开了用于治疗疼痛相关病症的trpm3调节剂及其盐的方法和用途。还公开了包含trpm3调节剂的药物组合物，所述药物组合物包括口服固体模制快速分散剂型。
背景技术：
1、瞬时受体电位melastatin 3（trpm3）表示有前景的药理学靶标。trpm3在来自背根和三叉神经节的小直径感觉神经元的大亚集中表达，并且参与热感知。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐是trpm3的有效已知激活剂。神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐在野生型小鼠中引起疼痛，但在敲除trpm3的小鼠中不引起疼痛。最近还表明，在trpm3敲除的小鼠中消除了完全弗氏佐剂（cfa）诱导的炎症和炎性疼痛。
2、trpm3是一种在三叉神经血管系统中表达的钙通道，在其中其驱动神经源性炎症和痛觉感受器的敏化/激活。trpm3拮抗使痛觉感受器功能归一化，并且因此，trpm3拮抗剂可用作镇痛药物以对抗疼痛，如炎性疼痛和偏头痛。此外，trpm3基因突变/变体与人的偏头痛风险和疼痛敏感性相关。
3、几种trpm3拮抗剂是本领域已知的。然而，对于用于预防或治疗trpm3介导的病症，更具体地用于疼痛（如炎性疼痛和偏头痛）的新颖、替代性和/或更好的治疗剂仍存在巨大的医学需求。非常需要对某种类型的疼痛具有良好效力、起效快、低水平的副作用或无副作用（如不可能像阿片类药物一样成瘾、无毒性）和/或良好或更好的药代动力学或药效动力学特性的治疗剂。此外，这些治疗剂需要以经历疼痛或偏头痛的个体可承受的速效形式递送。偏头痛在发作时往往会因恶心和厌恶进食或进水而难以服用传统的口服剂量。一方面，本公开提供了trpm3调节剂的口服固体模制快速分散和溶解剂型。此类形式可以有利地服用，而无需用水或吞咽药片。
技术实现思路
1、提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
2、还提供了治疗有需要的患者的疼痛（包括炎性疼痛和偏头痛）的方法，所述方法包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
3、在一实施例中，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
4、在一实施例中，所述trpm3调节剂是根据式i的化合物：
5、，或其药学上可接受的盐，其中：
6、r1为-h、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、环丙基或-(c=o)nh2；
7、q为-o-r2或-n-r3ar3b；
8、r2为-h或任选地被以下中的一者或多者取代的c1-c3烷基：-nh2、羰基、羧酸、羟基、c3-c7环烷基或c3-c7杂环烷基；
9、r3a为-h、任选地被以下中的一者或多者取代的c3-c7环烷基、c3-c7杂环烷基、苯基、c5-c7杂芳基、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基：羰基、卤素、氰基、c1-c5烷基或c1-c5杂烷基，所述c1-c5烷基或所述c1-c5杂烷基任选地被以下中的一者或多者取代：-nh2、羰基、羧酸、羟基、氰基或卤素；并且r3b为-h或c1-c3烷基；或
10、r3a和r3b一起形成任选地被以下中的一者或多者取代的c3-c7环烷基或c5-c7杂芳基：-nh2、羰基、羧酸、羟基、氰基、卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；
11、其中t为-o-，并且u为cr4ar4b，或者t为cr4ar4b，并且u为-o-；
12、r4a和r4b独立地为-h或c1-c3烷基；
13、w为任选地被以下中的一者或多者取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、苯基或c5-c10杂芳基：卤素、羰基、羟基、c1-c3烷基或c1-c3杂烷基，所述c1-c3烷基或所述c1-c3杂烷基任选地被以下中的一者或多者取代 卤素、羰基、羟基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或环丙基；并且
14、r5和r6独立地为-h、卤素、氰基、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基。
15、在一实施例中，所述trpm3调节剂是根据式i的化合物，其中：
16、r1为任选地被f取代的-ch3；
17、q为-n-r3ar3b；
18、r3a为或；
19、r3b为-h；
20、r5和r6为-h；
21、t为-o-，并且u为-ch2-；
22、w为选自由以下组成的组的5元杂芳基：噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基和咪唑基；或选自由以下组成的组的6元杂芳基：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述5元杂芳基和所述6元杂芳基任选地被以下取代：-f、-cl、任选地被-f取代的c1-c3烷基或任选地被-f取代的c1-c3烷氧基。
23、在一实施例中，所述trpm3调节剂是选自由以下组成的组的化合物：
24、(s)-n-(1-氨基-2-甲基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
25、(s)-n-(1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺；以及
26、(s)-n-(1-氨基-2-甲基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-2-(二氟甲基)-5-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-3-甲酰胺。
27、在一实施例中，所述trpm3调节剂是选自本文的表1中呈现的化合物的化合物。
28、在一实施例中，所述药物组合物进一步包含明胶作为载体。
29、在一实施例中，所述明胶载体包含鱼明胶。
30、在一实施例中，所述药物组合物进一步包含填充剂。
31、在一实施例中，所述填充剂包含糖醇。在一实施例中，所述填充剂是甘露醇。
32、在一实施例中，所述药物组合物进一步包含约70-80重量%的所述trpm3调节剂、约10-20重量%的明胶、约10-20重量%的填充剂以及任选地0.1-5.0重量%的调味剂。
33、在一实施例中，所述药物组合物呈单位剂型的形式，并且包含约100 mg至约300mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
34、在一实施例中，所述药物组合物包含约100 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
35、在一实施例中，所述药物组合物包含约150 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
36、在一实施例中，所述药物组合物包含约200 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
37、在一实施例中，所述药物组合物包含约250 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
38、在一实施例中，所述药物组合物包含约300 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
39、在一实施例中，所述药物组合物在与流体接触后，能够在选自以下的间隔内崩解或分散：1秒至60秒、1秒至30秒、1秒至10秒和2秒至8秒。在一实施例中，所述流体包含唾液。
40、在一实施例中，提供了一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，所述方法包含向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
41、在一实施例中，提供了一种药物组合物的用途，其用于治疗疼痛，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
42、在一实施例中，提供了一种药物组合物的用途，其用于制备用于治疗疼痛的药物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的trpm3调节剂或其药学上可接受的盐，并且其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
43、在一实施例中，所述口服固体模制快速分散剂型口服施用于所述患者以在所述患者的口腔中溶解。
44、在一实施例中，施用所述口服固体模制快速分散剂型，而不共施用水或其它流体。
45、在一实施例中，所施用的药物组合物进一步包含明胶作为载体。
46、在一实施例中，所施用的药物组合物进一步包含甘露醇作为填充剂。
47、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约70-80重量%的所述trpm3调节剂、约10-20重量%的鱼明胶、约10-20重量%的填充剂以及0.1-5.0重量%的调味剂。
48、在一实施例中，所施用的药物组合物呈单位剂型的形式，包含约100 mg至约300mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
49、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约100 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
50、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约150 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
51、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约200 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
52、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约250 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
53、在一实施例中，所施用的药物组合物包含约300 mg的所述trpm3调节剂或其药学上可接受的盐。
54、在一实施例中，所施用的药物组合物在与流体接触后，能够在选自以下的间隔内崩解或分散：1秒至60秒、1秒至30秒、1秒至10秒和2秒至8秒。在一实施例中，所述流体包含唾液。
55、根据以下公开内容，各种另外的实施例应该是显而易见的。