本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇凝胶及其制备方法。
背景技术：
1、酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类的解热镇痛药物，通过在体内转化成酮咯酸来抑制前列腺素的合成以达到抗炎镇痛的效果。目前已经有注射剂、滴眼剂、片剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂等剂型上市，但在实际临床应用中酮咯酸氨丁三醇片剂具有较强的胃肠道副作用，可能导致出血及穿孔；注射剂因为药物半衰期较短(4-6h)，需重复多次注射；鼻腔喷雾剂刺激性较强，鼻黏膜较脆弱；而局部外用酮咯酸氨丁三醇不仅可以有效提高药物在靶组织中的浓度，还可以避免口服给药的胃肠道副作用、减少全身暴露量。
2、目前已有酮咯酸氨丁三醇凝胶用于治疗膝关节病与腰痛的临床试验报道(nct02638831)。然而简易的凝胶具有在应用过程中存在易被衣物擦除、停留时间短、给药频率高的缺陷，无法满足慢性疼痛患者长期用药的临床需求。
3、此外，酮咯酸氨丁三醇化学稳定性较差，制剂生产和储存过程中易与含羟基的辅料成酯产生酯化杂质，或经氧化降解产生新的杂质，最终导致药物中有效成分的含量降低。
4、因此提供一种稳定性和透皮效果均好的酮咯酸氨丁三醇成膜凝胶是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、本发明旨在提供一种稳定性、黏附性能和透皮效果均好的酮咯酸氨丁三醇凝胶，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.1-20％、成膜基质0.5-20％、维生素e 0.001-5％、聚维酮0.1-5％、有机溶剂5-80％，余量为水。
2、在一些实施方式中，所述成膜基质选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、果胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物和聚乙烯中的一种或几种。
3、在一些实施方式中，所述成膜基质选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素中的一种或多种。
4、优选地，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇pva 03-88、聚乙烯醇pva 03-99、聚乙烯醇pva 05-88、聚乙烯醇pva 05-99、聚乙烯醇pva 17-88、聚乙烯醇pva 17-99、聚乙烯醇pva20-88、聚乙烯醇pva 20-99、聚乙烯醇pva24-88、聚乙烯醇pva 24-99中的一种或多种；更为优选地，所述聚乙烯醇选自聚乙烯醇pva17-88、聚乙烯醇pva17-99中的一种或多种。
5、优选地，所述乙基纤维素选自乙基纤维素n7、乙基纤维素n10、乙基纤维素n14、乙基纤维素n22、乙基纤维素n50、乙基纤维素n100、乙基纤维素t10，更为优选地，所述乙基纤维素选自乙基纤维素n10、乙基纤维素t10中的一种或多种。
6、在一些实施方式中，所述聚维酮选自聚维酮k90。
7、在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙醇和/或异丙醇。
8、在一些实施方式中，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶还包括0-5％的增塑剂。
9、优选地，所述增塑剂选自丙二醇、丙三醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙醇胺、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、氯丁醇、邻苯二甲酸二丁酯、丁酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、聚乙二醇中的一种或几种。
10、在一些实施方式中，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.5-10％、成膜基质2-10％、维生素e 0.1-2％、聚维酮0.5-2％、增塑剂0-3％、有机溶剂10-30％，余量为水。
11、优选地，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.8-5％、成膜基质3-5％、维生素e 0.15-1％、聚维酮0.8-1.5％、增塑剂0-2％、有机溶剂15-25％，余量为水。
12、本法另一方面提供了一种制备酮咯酸氨丁三醇凝胶的制备方法，包括以下步骤：
13、步骤一：将酮咯酸氨丁三醇和成膜基质在水中溶解得到第一混合物；
14、步骤二：将聚维酮、增塑剂、维生素在有机溶剂中溶解，得到第二混合物；
15、步骤三：将第二混合物与第一混合物进行混合。
16、本发明具有如下优势：
17、1、联合使用聚维酮与维生素e的酮咯酸氨丁三醇凝胶可以达到更好的化学稳定性；
18、2、联合使用聚维酮与维生素e的酮咯酸氨丁三醇凝胶可以达到更好的抑晶效果；
19、3、联合使用聚维酮与维生素e的酮咯酸氨丁三醇凝胶，相比其他样品，具有最大的渗透量与最快的渗透速率；
20、4、联合使用聚维酮与维生素e的酮咯酸氨丁三醇凝胶相比其他样品，具有更好的黏附性与最长的皮肤滞留时间；
21、5、通过加入聚乙烯醇成膜凝胶基质使得酮咯酸氨丁三醇凝胶在使用时快速形成膜状凝胶，相比普通凝胶制剂可以更长时间黏附于应用部位，从而达到长效释放药物的目的。
1.一种酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.1-20％、成膜基质0.5-20％、维生素e 0.001-5％、聚维酮0.1-5％、有机溶剂5-80％，余量为水。
2.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述成膜基质选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、果胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯聚合物和聚乙烯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述成膜基质选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述成膜基质选自聚乙烯醇pva17-88、聚乙烯醇pva17-99、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素n10、乙基纤维素t10中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述聚维酮选自聚维酮k90。
6.根据权利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇和/或异丙醇。
7.根据权利要求1-6任一项所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶还包括0-5％的增塑剂。
8.根据权利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述增塑剂选自丙二醇、丙三醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三乙醇胺、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、氯丁醇、邻苯二甲酸二丁酯、丁酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、聚乙二醇中的一种或几种。
9.根据权利要求1-8任一项所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.5-10％、成膜基质2-10％、维生素e 0.1-2％、聚维酮0.5-2％、增塑剂0-3％、有机溶剂10-30％，余量为水。
10.根据权利要求9所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶，其特征在于，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶包括如下组分：酮咯酸氨丁三醇0.8-5％、成膜基质3-5％、维生素e 0.15-1％、聚维酮0.8-1.5％、增塑剂0-2％、有机溶剂15-25％，余量为水。
11.一种制备权利要求1-10任一项所述的酮咯酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：