本发明属于药物制剂，具体涉及维生素k1药物组合物、由该组合物制备的制剂及其制备方法和用途。
背景技术：
1、维生素k1(phylloquinone，phytonadione，phytomenadione)，又称叶绿醌、植物甲萘醌，是一种清澈、黄色至琥珀色的粘性液体。它不溶于水，可溶于氯仿，微溶于乙醇，用于治疗各种因维生素k缺乏或与其活性受干扰相关的凝血障碍。
2、由于维生素k1为水不溶性的粘性液体，制备维生素k1口服固体制剂相比于常规口服固体制剂更加困难。例如，将液态活性成分与固体药用辅料混合时，很难得到自由流动的粉末。此外，将维生素k1直接与固体药用辅料共同混合，会导致维生素k1在制剂中局部聚集、引起含量均匀度方面的问题。
3、另外，将液态的维生素k1与合适的辅料进行压片操作存在显著技术挑战，这是因为粘性液体在压力作用下易迁移至制剂表面。而增加压力以提升片剂强度的工艺手段，又可能会对崩解时限和溶出曲线等关键性能产生不利影响。更值得关注的是，维生素k1在胃肠道水性介质中表现出极低的溶解度，这一特性直接导致其生物利用度显著降低。
4、us2018/0177735a1公开了一种维生素k1制剂及其制备方法，该方法通过将维生素k1分散在粘合剂水溶液或有机溶液中形成分散体，使用分散体对内颗粒材料(如稀释剂、崩解剂)进行制粒，干燥，过筛，与外颗粒材料混合、润滑后压片。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种新的维生素k1药物组合物、由该组合物制备的维生素k1制剂及其制备方法和用途。与现有技术相比，本发明的维生素k1制剂的杂质水平更低，且具有优异的溶出性质及生物利用度。
2、第一方面，本发明提供一种维生素k1药物组合物，其包含内加物料和外加物料；其中，所述内加物料包含基于所述维生素k1组合物总重量计：3.0％-4.0％的活性成分维生素k1；15.0％-25.0％的第一填充剂乳糖；15.0％-25.0％的第二填充剂微晶纤维素；4.0％-6.0％的崩解剂交联羧甲基纤维素钠；以及1.5％-3.5％的粘合剂羟丙纤维素；所述外加物料包含基于所述维生素k1组合物总重量计：15.0％-25.0％的第一填充剂乳糖；15.0％-25.0％的第二填充剂微晶纤维素；0.5％-1.5％的助流剂凝胶二氧化硅；以及0.5％-1.5％的润滑剂硬脂酸镁。
3、第二方面，本发明还提供一种制备维生素k1制剂的方法，其包括：a.提供如第一方面所述的维生素k1组合物；b.将所述内加物料中所述乳糖与所述交联羧甲基纤维素钠分别进行过筛处理，并与所述内加物料中所述微晶纤维素混合作为基底物料；c.将所述内加物料中所述羟丙纤维素配制为溶液，并向其中分散所述维生素k1，得到活性成分溶液；d.使用所述活性成分溶液对所述基底物料进行制粒，并进行干燥处理，然后进行干整粒处理，得到干整颗粒；e.将所述外加物料中所述乳糖和所述凝胶二氧化硅分别进行过筛处理，与步骤d中所述干整颗粒以及所述外加物料中所述微晶纤维素混合，再加入过筛处理后的所述硬脂酸镁进行润滑，得到总混物；f.将所述总混物压片，得到维生素k1片；以及g.任选地，将所述维生素k1片进行包装。
4、第三方面，本发明还提供一种维生素k1制剂，其由本发明第一方面的维生素k1组合物制备或通过本发明第二方面的制备方法制备。
5、第四方面，本发明还涉及本发明第一方面的维生素k1组合物或第三方面的维生素k1制剂在制备用于治疗因维生素k缺乏或其活性受干扰相关的凝血障碍的药物中的用途。
1.一种维生素k1组合物，其包含内加物料和外加物料；其中，
2.权利要求1所述的维生素k1组合物，其中，
3.权利要求1所述的维生素k1组合物，其中，
4.一种制备维生素k1制剂的方法，其包括：
5.权利要求4中所述的方法，其中，
6.权利要求4中所述的方法，其中，
7.一种维生素k1制剂，其由如权利要求1-3中任一项所述的维生素k1组合物制备或通过如权利要求4-6中任一项所述的方法制备。
8.权利要求7所述的维生素k1制剂，其中，
9.权利要求7所述的维生素k1制剂，其中，
10.权利要求1-3中任一项所述的维生素k1组合物或权利要求7-9中任一项所述的维生素k1制剂在制备用于治疗因维生素k缺乏或其活性受干扰相关的凝血障碍的药物中的用途。