专利名称：新的6-取代丝裂霉素类似物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及马利兰类抗生素化合物及其在治疗动物肿瘤疾病方面的应用。
特别列为本文参考文献的有我的美国专利4，268，676、4，460，599和4，617，389的公开内容;1984年7月11日提交的我的U.S.S.N.未决申请629，814，该申请为美国专利4，268，676和4，460，599的分案申请;1985年7月22日提交的我的共同未决部分继续申请美国专利申请464，612，该申请为有利于U.S.S.N757，194而放弃;1984年9月4日提交的我的共同未决美国专利申请647，055。这些参考文献可以提供与本发明有关的必需的和非必需的材料。
简而言之，所述美国专利4，268，676、4，460，599和4，617，389，叙述了本领域内对结构上与丝裂霉素相关的新颖而有用的化合物进行检索的背景材料，这些化合物不仅具有抗生素活性，而且还具有一些意想不到的性质，即对动物低毒且具有显著的抗肿瘤活性。更具体地说，这些文献公开了具有式Ⅰ的新化合物
其中Y为氢或低级烷基;X为噻唑氨基、糠基氨基或具有下式的基团
其中R、R1和R2相同或不同，选自氢和低级烷基，R3选自低级链烯基、卤代低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基、噻吩基、氨基甲酰基、四氢呋喃基和苯磺酰胺。
所述美国专利还公开了治疗动物肿瘤疾病的新方法，该方法包括施用有效治疗量的式Ⅰa化合物
其中Y为氢或低级烷基;Z为噻唑氨基、糠基氨基、环丙基氨基、吡啶氨基或具有下式的基团
其中R4、R5、R6相同或不同，选自氢和低级烷基，R7选自低级链烯基、卤代低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、吡啶基、噻吩基、氨基甲酰基、四氢呋喃基、苄基和苯磺酰胺。
所述美国专利还公开了另一些治疗动物肿瘤疾病的新方法，该方法包括施用有效量的式Ⅱa化合物
其中Y为氢或低级烷基;Z为低级烷氧基取代的喹啉基氨基、氰基取代的吡唑氨基、或单或二低级烷基取代的噻唑氨基，或含氮杂环基，或氰基、苯基、甲酰胺基或低级烷氧羰基取代的1-吖丙啶基，或低级烷基、甲酰基或乙酰基苯基取代的1-哌嗪基，或羟基或哌啶基取代的1-哌啶基，或低级烷氧基、氨基或卤素取代的吡啶氨基，或甲酰胺基、巯基或亚甲二氧基取代的苯胺基，或具有下式的基团
其中R为氢或低级烷基，R″为含氮杂环基，或丁内酯基，或金刚烷基，或单低级烷氧基取代的苯基，或取代的低级烷基，选自巯基低级烷基、羧基低级烷基、单、二和三低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基及其低级烷氧基羰基取代的衍生物、氰基低级烷基、单、二和三低级烷氧基苯基低级烷基、苯基环低级烷基、1-吡咯烷基低级烷基、N-低级烷基吡咯烷基低级烷基、N-吗啉基低级烷基、低级二烷基氨基低级烷基。
部分继续申请美国专利申请757，194还公开了用于治疗动物肿瘤疾病的式Ⅲa化合物
其中Y为氢或低级烷基;Z为羟基取代的1-吡咯烷基，或低级烷基取代的哌啶基，或1-哌嗪基或乙酰氨基、乙酰基、脲基、氰基、羧基低级烷氨基、二低级烷氧基、硝基、氨磺酰基、或低级烷基取代的苯胺基、或具有下式的基团
其中R为氢或低级烷基，R1为含氮杂环基，并选自氨基取代的三唑基、低级烷基取代的异噻唑基、苯并噻唑基，以及硝基和卤素取代的苯并噻唑基衍生物，或R1为取代的低级烷基，选自氨基低级烷基、低级烷氨基低级烷基、羟基低级烷氨基低级烷基、羟基低级烷氧基低级烷基、咪唑基低级烷基、硝基取代的咪唑基低级烷基、单和二羟基苯基低级烷基、硝基取代的吡啶氨基低级烷基、哌嗪基低级烷基、吡啶乙基。
与本发明有关的文章还有Urakawa，C.，etal.，J.Antibiotics，33∶804-809，(1980)，这篇文章公开了的一系列7-烷氧基马利兰类化合物的合成和生物评定，这些化合物包括丝裂霉素A的含下列基团的衍生物7-乙氧基、7-正丙氧基、7-异丙氧基、7-正丁氧基、7-异丁氧基、7-仲丁氧基、7-正戊氧基、7-异戊氧基、7-正己氧基、7-环己氧基、7-正庚氧基、7-正辛氧基、7-正癸氧基、7-十八烷氧基、7-(2-甲氧基)乙氧基、7-苄氧基。这些化合物在体外多数都表现出对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株的抗菌活性及对HeLaS-3细胞生长的强烈抑制作用。
共同未决的美国专利申请647，055公开了在动物体内具有高度抗肿瘤活性的式Ⅳ化合物
其中Y为氢或低级烷基;Z为-O-R基团，其中R为取代的低级烷基，选自单和二羟基低级烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氨基低级烷基、羟基低级烷硫基低级烷基、羟基低级烷二硫代低级烷基、二低级烷氧基低级烷基、羟基或低级烷氧基取代的低级烷氧基低级烷基、环低级烷基取代的低级烷基;或低级链烯基;或低级炔基;或取代的或未取代的含氧杂环基，选自四氢呋喃基或其低级烷基取代的衍生物、低级烷基取代的环氧乙烷基、低级烷基取代的二氧戊环基、低级烷基取代的四氢吡喃基、或低级烷基取代的呋喃基。
与本发明的背景有关的还有下列参考文献Cosulich等人的美国专利3，332，944;Matsui等人的美国专利3，410，867;Nakano等人的美国专利4，231，936;Matsui等人的美国专利3，429，894;Remers的美国专利4，268，676;Matsui等人的美国专利3，450，705;Matsui等人的美国专利3，514，452;Imai等人，Gann，71560-562(1980);Iyengar等人，JournalofMedicinalChemistry，26(1)16-20(1983);Shroeder等人的美国专利3，306，821;Andreje-wski等人的德国专利2，837，383。
本发明提供具有式Ⅴ的新化合物
其中Y为氢或低级烷基;X为具有式-O-R的基团，其中R为N，N-二(羟基低级烷基)氨基低级烷基、或三低级烷氧基硅烷基低级烷基、或环低级烷基、或卤素取代的低级烷氧基低级烷基、或四氢吡喃基、或乙氧羰基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基低级烷基、或N-吡咯烷基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羟基低级链烯基、或羟基低级烷硫基低级烷硫基低级烷基、或二噁烷基低级烷基、或低级烷硫基低级烷基、或苯硫基低级烷基、或苯氧基低级烷基、或噻吩基低级烷基、或1-低级烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低级烷基、或低级烷氧基低级烷基、或低级烷硫基羟基低级烷基、或1-低级烷基N-哌嗪基低级烷基、或N-硫代吗啉基低级烷基。
本发明还提供治疗动物肿瘤疾病的新方法，这些方法包括服用有效治疗量的式Ⅴ化合物。
除非另外指出，在应用于“烷基”或“烷氧基”时，术语“低级”将指含1至6个碳原子的直链或支链基团。举例来说，“低级烷氧基”将表示并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，以及异丙氧基、叔丁氧基等。同样，应用于“烷基”时，术语“低级”将指含1至6个碳原子的基团。在应用于“链烯基”时，术语“低级”将指含有2至6个碳原子的基团。
本发明丝裂霉素衍生物的制备，是利用丝裂霉素A与所选择的适当的醇在氢氧化钾化合物存在下进行反应(如实例4、5、8、9、11-18、20-23)，或利用羟基马利兰与所选择的适当的1-烷基-3-芳基三氮烯在二氯甲烷存在下进行反应。制备反应产生的所要的产物一般为易溶于醇的结晶固体。
本发明的治疗方法包括，给患有肿瘤疾病的动物服用有效量的作为有效成分的一种或一种以上式Ⅴ化合物，其中加入所需的药用稀释剂、助剂和载体。根据本发明方法服用的化合物的单位剂量形式可以为约0.001至约5.0毫克化合物，最好为约0.004至约1.0毫克化合物。给予这些单位剂量时，可以使日剂量为每千克所治疗动物的体重约0.1至约100毫克，最好为约0.2至约51.2毫克。腹膜特别是腹膜内是实施本发明方法的最佳给药途径。
参阅下列描述后，本发明的其它方面和优点将会显而易见。
下列实例1至25描述了某些目前优选的本发明化合物的制备，这些实例仅仅是用于说明的目的，不要误认为是限制本发明。除非另外指出，所有反应均在室温(20℃)下进行，不另外加热。除非另外指出，所有用来检查反应进程的薄层层析(TLC)操作都采用预涂硅胶板，并用丙酮和氯仿(体积比1∶1)的混合物作展开溶剂。
实例11，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羟乙基氨基)丙氧基〕氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-〔3-(N-二羟乙基氨基)丙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向487克(0.03摩尔)N-(3-氨基丙基)二羟乙基胺在100毫升含过量无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中，分批加入冷的7.5克(0.03摩尔)氟磷酸重氮苯盐在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入冰水中，用己烷萃取。萃取液经干燥和减压浓缩，得到0.84克(11%)所需的深红色油状产物。
用0.84克3-〔3-N-(二羟乙基氨基)丙基〕-1-苯基三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液处理7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌混合物60小时。滤掉所形成的沉淀，用乙醚和氯仿充分洗涤。这一操作得到84毫克(29%)标题产物，为深棕色晶体，其熔点为73-88℃，并给出下列分析数据NMR(d6DMSO，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在1.5-2.0(m，2)、2.3-2.9(m，6)、4.8-5.3(宽，2)处出现新信号，并且在3.2-4.8之间的信号增强。
实例21，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧基硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕-吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备1-苯基-3-〔3-(三乙氧基硅基)丙基〕三氮烯。于0℃下，向6.63克(0.03摩尔)3-氨基丙基三乙氧基硅烷在100毫升含过量碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的7.5克氟磷酸重氮苯盐在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌1小时后，将混合物倾入冰水中，用己烷和乙醚萃取。合并的萃取液干燥后浓缩成油状残渣，分次加新鲜己烷煮沸若干次。己烷溶液经蒸发得到1.92克(20%)所需的黄色油状产物。
用1克1-苯基-3-〔3-(三乙氧基硅基)丙基〕三氮烯处理7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在15毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌混合物2小时。然后蒸出溶剂，残渣利用在硅胶上进行制备性薄层层析出而纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作展开溶剂。这一操作得到45毫克(14%)标题产物，其熔点为73-88℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.15-4.5(t，2)、3.8-4.15(m，6)、1.6-2.4(m，2)、1.1-1.5(t，9)、0.5-1(m，2)处出现新信号。
实例31，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(环丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-(环丙基)-1-苯基三氮烯于0℃下，向2.2克环丙胺在100毫升含有过量碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，分批加入冷的9.6克氟磷酸重氮苯盐在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入冰水中，用己烷萃取。该萃取液经干燥和减压浓缩，得到3.3克所需的红色油状产物。
用0.5克3-(环丙基)-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液处理7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在15毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌反应混合物1小时。然后蒸出溶剂，残余物通过在硅胶上进行制备性薄层层析来纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作展开溶剂。这一操作得到46毫克(20%)标题化合物，其熔点为151-153℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)4.02处的单峰消失，在5.0-5.5(m，1)、1.1-1.65(m，2)、0.5-1.0(m，2)处出现新信号。
实例41，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(2-氯乙氧基)乙醇中的溶液与300毫克1.6%的KOH在2-(2-氯乙氧基)乙醇中的溶液一起搅拌45分钟。加过量的干冰使反应混合物分解，同时将烧瓶浸入室温水浴中。反应产物在硅胶柱上进行层析，先用氯仿洗脱2-(2-氯乙氧基)乙醇，然后用丙酮洗脱产物。后者在硅胶上进行制备性薄层层析而纯化两次，第一次纯化用氯仿作溶剂，第二次纯化用氯仿-丙酮(1∶1)作溶剂。这一操作得到74毫克(58%)标题化合物，其熔点为101-104℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.35-4.55(t，2)和3.5-3.85(m，6)处出现新信号。
实例51，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氢-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升四氢-4H-吡喃-4-醇中的溶液与500毫克1.6%的KOH在四氢-4H-吡喃-4-醇中的溶液一起搅拌45分钟。反应混合物用少量乙醚稀释，然后用干冰进行分解。再加入一些乙醚，滤出沉积的固体(42毫克)并弃去。减压浓缩粉红色的滤液，残渣在硅胶板上分离两次，第一次分离用20%四氢呋喃的乙醚溶液作溶剂，第二次分离用15%丙酮的乙醚溶液作溶剂。这一操作得到25毫克(21%)标题化合物，其熔点为115-120℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.4-5.0(m，1)、3.75-4.2(t，2)、3.3-3.75(m，2)、1.4-2.2(m，4)处出现新信号。
实例61，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-(乙氧羰基)丙基-1-苯基三氮烯。向冷的3.36克4-氨基丁酸乙酯盐酸盐在20毫升水与20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中，分批加入冷的4.8克碳酸钾在20毫升水中的溶液。所得溶液于0℃下用几份5克氟磷酸重氮苯盐在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液处理。加试剂过程中温度保持在0℃。加完后，反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后用冷水稀释，所分离出的油状物用乙醚萃取。萃取液用水洗涤两次，干燥后减压浓缩，得2.2克(按盐酸盐计算的产率为47%)所需的黄色油状产物。
向7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在35毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.5克3-(乙氧羰基)丙基-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌反应混合物48小时。然后蒸出溶剂，残渣在硅胶板上进行制备性薄层层析而纯化两次，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作溶剂。这一操作得到59毫克(22%)标题化合物，其熔点为85-88℃，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.25-4.41(t，2)、4.02-4.28(四重峰，2)、2.35-2.6(t，2)、1.85-2.2(五重峰，2)、1.15-1.35(t，3)处出现新信号。
实例71，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。
于0℃下，向2.6克2-(2-氨乙基)-1-乙基吡咯烷在10毫升含5.6克无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的5克氟磷酸重氮苯盐在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水充分洗涤，干燥后减压浓缩，残渣用沸腾己烷萃取若干次。己烷萃取液经减压浓缩得到1.35克所需产物，为深红色油状物。
用0.8克3-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在25毫升二氯甲烷中的溶液处理7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在25毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌混合物24小时。蒸出溶剂，残渣在硅胶板上分离两次，第一次分离用三乙胺作溶剂，第二次分离用4%三乙胺在丙酮中的溶液作溶剂。这一操作得到36毫克(13%)标题化合物，其熔点为60-65℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.2-4.45(m，2)、2.0-2.7(m，5)、1.4-2.0(m，6)、1.0-1.2(t，3)处出现新信号。
实例81，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在4毫升1-(2-羟乙基)吡咯烷中的溶液与240毫克1.6%的氢氧化钾在1-(2-羟乙基)吡咯烷中的溶液一起搅拌45分钟。用过量干冰使反应混合物分解，同时将烧瓶浸在室温水浴中。反应产物的硅胶板上分离两次，第一次分离用三乙胺作溶剂，第二次分离用丙酮作溶剂。切下粉红色条带并用丙酮-三乙胺(4∶1)萃取。萃取液经减压浓缩，得到40毫克(32%)标题化合物，其熔点不确定，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.2-4.6(m，2)、2.68-3.0(t，2)、2.4-2.68(t，4)、1.5-2.0(m，4)处出现新信号。
实例91，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升1-甲基-3-吡咯烷酮中的溶液与500毫克1.6%KOH在1-甲基-3-吡咯烷醇中的溶液一起搅拌30分钟。反应混合物用乙醚稀释，然后用干冰分解。减压除去乙醚，留下的残渣在硅胶上分离两次，第一次分离用三乙胺作溶剂，第二次分离用4%三乙胺的丙酮溶液作溶剂。在这两个分离过程中，都用三乙胺-丙酮(1∶3或1∶4)混合液从硅胶中萃取粉红色物质。萃取液经减压浓缩得到50毫克(42%)标题化合物，其熔点不确定，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，+CD3COCD3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.2-4.85(m，1)、2.55-3.0(m，4)、2.15(S，3)、1.5-2.05(m，2)处出现新信号。
实例101，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-〔2-(〔1，3-二噁烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向1.31克2-(2-氨乙基)-1，3-二噁烷在50毫升含过量碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的2.5克氟磷酸重氮苯盐在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水充分洗涤，干燥后减压浓缩，得到1.234克所需的黄色油状产物，在冰箱中存放数天后固化。
向7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在40毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.6克3-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在10毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌反应混合物8小时。然后蒸去溶剂，残渣在硅胶上进行制备性薄层层析而纯化，用氯仿与甲醇(9∶1)混合液作溶剂。这一操作得到84毫克(33%)标题化合物，其熔点为55-63℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.55-4.85(m，1)、4.22-4.4(t，2)、3.8-4.22(m，4)、1.65-2.2(m，3)、1.15-1.47(d，1)处出现新信号。
实例111，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(4-羟基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(148毫克，0.425毫摩尔)在2毫升顺-2-丁烯-1，4-二醇中的溶液与600毫克1.6%KOH在顺-2-丁烯-1，4-二醇中的溶液一起搅拌45分钟。用过量干冰分解后，反应产物在硅胶板上分离两次。第淮畏掷胗靡颐押捅 ∶1)混合液作溶剂洗脱顺-2-丁烯-1，4-二醇，此时粉红色产物仍保留在基线上。第二次分离用乙醚和丙酮(6∶4)混合液作溶剂。这一操作得到67毫克(39%)标题化合物，其熔点为85-105℃，并给出下列分分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在5.6-5.9(m，2)、4.85-5.0(m，2)、4.1-4.3(d，2)处出现新信号。
实例121，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫杂-8-羟基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯向100毫克丝裂霉素A在1毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入3，6-二硫杂-1，8-辛二醇在最低量的无水四氢呋喃中的饱和溶液。向该混合物中加入8毫克氢氧化钾和0.5克3，6-二硫杂-1，8-辛二醇在0.5毫升无水四氢呋喃中的溶液。将所得混合物在35℃和氮气下搅拌15分钟。用干冰分解反应混合物后，蒸出四氢呋喃，残渣在硅胶柱上进行分离，用乙醚洗脱3，6-二硫杂-1，8-辛二醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1)洗脱产物。产物在硅胶上进行制备性薄层层析而进一步纯化，用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶剂，得到55毫克(38%)标题化合物，其熔点为70-95℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.32-4.51(t，2)、3.67-3.82(t，2)和2.65-2.95(m，8)处出现新信号。
实例131，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(216毫克)在3毫升甘油缩甲醛中的溶液与1克1.6%氢氧化钾在甘油缩甲醛中的溶液一起搅拌45分钟。用干冰分解后，产物在硅胶柱上进行分离，用乙醚洗脱过量的甘油缩甲醛，用氯仿-甲醇(8∶2)洗脱不纯的产物。产物在硅胶板上再层析，用丙酮-乙醚(3.5∶6.5)作溶剂，从第三条色带、浓缩后得38毫克(14%)标题化合物，其熔点在300℃以上，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.6-5.1(m，3)、3.95-4.2(m，4)处出现新信号。
实例141，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(甲硫基)乙醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在2-(甲硫基)乙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应混合物并用于冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用乙醚作溶剂洗脱2-(甲硫基)乙醇，接着用氯仿和甲醇(9∶1或8∶2)混合液作溶剂洗脱产物。产物在硅胶上用氯仿和甲醇(9∶1)混合液进行制备性薄层层析而进一步纯化。这一操作得到85毫克(72%)标题化合物，其熔点为72-86℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.35-4.55(t，2)、2.7-3.0(t，2)，2.15(S，3)处出现新信号。
实例151，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(苯硫基)乙醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在2-(苯硫基)乙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应产物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用乙醚洗脱2-(苯硫基)乙醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1或8∶2)混合液洗脱产物。产物在硅胶上用氯仿-甲醇(9∶1)混合液进行制备性薄层层析而进一步纯化。这一操作得到82毫克(61%)标题产物，其熔点为96-106℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在7.15-7.45(m，5)、4.35-4.55(t，2)、3.15-3.3(t，2)处出现新信号。
实例161，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升2-苯氧基乙醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在2-苯氧基乙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应产物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用三乙胺洗脱2-苯氧基乙醇，然后用氯仿和甲醇(9∶1)混合液洗脱产物。产物在硅胶上用氯仿和丙酮(6∶4)混合液进行制备性薄层层析而进一步纯化。这一操作得到93毫克(71%)标题化合物，其熔点为153-155℃，并给出下列分析数据
NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在7.17-7.4(d，2)、6.8-7.05(t，3)、4.6-4.75(t，2)、4.1-4.3(t，2)处出现新信号。
实例171，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升2-噻吩甲醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在2-噻吩甲醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应产物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用乙醚洗脱2-噻吩甲醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1或8∶2)混合液洗脱产物。产物在硅胶上用氯仿-甲醇(9∶1)混合液进行制备性薄层层析而进一步纯化。这一操作得到69毫克(56%)标题化合物，其熔点为70-75℃，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在7.25-7.4(dd，1)、6.9-7.1(m，2)、5.53(s，2)处出现新信号。
实例181，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升4-羟基-1-甲基哌啶中的溶液中与500毫克1.6%KOH在4-羟基-1-甲基哌啶中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应混合物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用三乙胺洗脱4-羟基-1-甲基哌啶，然后用丙酮-三乙胺(2∶1)混合液洗脱产物。产物用氯仿-甲醇(7∶3)混合液在硅胶上进行制备性薄层层析而进一步纯化。这一操作得到55毫克(44%)标题化合物，其熔点为47-65℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.6-4.9(m，1)、2.5-2.7(t，2)、2.1-2.5(三重分裂的单峰，5)、1.7-2.1(m，4)处出现新信号。
实例191，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-〔2-(乙酰氨基)乙基〕-1-苯基三氮烯。
于0℃下，向3克N-乙酰基-1，2-乙二胺在100毫升含过量碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入冷的7.5克(0.03摩尔)氟磷酸重氮苯盐在25毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗涤三次，干燥后浓缩成红色油状物，将其用沸己烷消化5次，每次用80毫升沸己烷。将不溶性残渣真空干燥，得到0.25克所需三氮烯。己烷洗涤液冷却后，分离出0.25克相同产物，为深红色油状物。
向7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在30毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.473克3-〔2-(乙酰氨基)乙基〕-1-苯基三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌15小时后，蒸出溶剂，残渣在硅胶上进行制备性薄层层析而纯化两次，第一次纯化用氯仿-丙酮(4∶6)混合液作溶剂，第二次纯化用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶剂。这一操作得到76毫克(32%)标题化合物，其熔点为350℃以上，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在6.0-6.45(宽，1)、4.05-4.25(t，2)、3.3-3.8(m，2)、2.0(S，3)处出现新信号。
实例201，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升1-哌啶乙醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在1-哌啶乙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应产物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用三乙胺洗脱1-哌啶乙醇，然后用丙酮洗脱产物。蒸出溶剂，留下的油状残渣用乙醚处理。滤出所形成的沉淀并弃去。减压浓缩红色滤液，残渣用氯仿和丙酮(1∶1)混合液在中性氧化铝上进行制备性薄层层析而纯化。这一操作得到22毫克(17%)标题化合物，其熔点为65-80℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.1-5.5(m，2)、2.1-2.75(m，6)、1.05-1.6(m，6)处出现新信号。
实例211，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基异丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升(±)-1-甲氧基-2-丙醇中的溶液与500毫克1.6%KOH在(±)-1-甲氧基-2-丙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用干冰分解反应混合物。然后利用制备性薄层层析纯化两次，第一次纯化用乙醚作溶剂，第二次纯化用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶剂。这一操作得到45毫克(39%)标题化合物，其熔点不确定，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.4-5.0(m，1)、3.43-3.73(m，2)、3.3(S，3)、1.25-1.4(d，3)处出现新信号。
实例221，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羟基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升3-乙硫基-1，2-丙二醇中的溶液与300毫克1.6%KOH在3-乙硫基-1，2-丙二醇中的溶液一起搅拌45分钟。用干冰分解后，反应产物在硅胶柱上进行分离，先用乙醚作溶剂洗脱3-乙硫基-1，2-丙二醇，然后用丙酮洗脱产物。产物在硅胶上进行制备性薄层层析而进一步纯化，用乙醚和丙酮(8∶2)混合液作溶剂。这一操作得到19毫克(15%)标题化合物，在65-88℃出现部分熔解，而后在110-115℃完全熔解并分解，该化合物给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在4.0-4.5(m，2)、3.4-3.8(m，1)、2.4-2.7(m，4)、1.0-1.4(t，3)处出现新信号。
实例231，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室温，在氮气下，将丝裂霉素A(100毫克)在2毫升4-甲基-1-哌嗪丙醇中的溶液与1克1.6%KOH在4-甲基-1-哌嗪丙醇中的溶液一起搅拌45分钟。用乙醚稀释反应产物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅胶柱上进行分离，用三乙胺洗脱4-甲基-1-哌嗪丙醇，然后用5%三乙胺在丙酮中的混合液洗脱产物。蒸出溶剂，得油状残渣，经乙醚处理后得47毫克(35%)标题化合物，为棕色固体，其熔点为81-83℃，并给出下列分析数据NMR(CDCl3+CD3COCD3+DMSO-d6)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在3.4-3.7(m，2)、2.4-2.8(m，10)、2.3(S，3)和1.77-2(m，2)处出现新信号。
实例241，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制备3-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向2.56克(0.02摩尔)2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷在100毫升含悬浮的过量无水碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的5克(0.02摩尔)氟磷酸重氮苯盐在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。加完后，于0℃下搅拌混合物2小时。然后将混合物倾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗三次，干燥后减压浓缩成油状残渣。将该残渣用几份沸己烷萃取若干次。将合并的己烷萃取液真空浓缩，得1.78克(38%)所需三氮烯，为深红色油状物。
向7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在35毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.8克3-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌的混合物17小时。蒸出溶剂，残渣在硅胶板上分离两次。第一次分离所用的溶剂为三乙胺。第二次分离时硅胶板展开两次，第一次用丙酮作溶剂系统，第二次用含1%三乙胺的丙酮作溶剂系统。这一操作得到30毫克(11%)标题化合物，其熔点为76-96℃，并给出下列分析数据NMR(CDCl3+CD3COCD3+DMSO-d6，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02处的单峰消失，在3.8-4.05(m，2)、2.2-2.4(m，3)、1.95-2.1(m，3)、1.5-1.95(m，6)处出现新信号。
实例251，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代吗啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下述制备1-苯基-3-〔2-(4-硫代吗啉代)乙基〕三氮烯。于0℃下，向0.73克(0.005摩尔)4-(氨乙基)硫代吗啉(以74%的产率得自N-〔2-(4-硫代吗啉代)乙基〕苯邻二甲酰亚胺的肼解。后者是由等摩尔量的N-溴乙基苯邻二甲酰亚胺和硫代吗啉在含过量碳酸钾的沸腾N，N-二甲基甲酰胺中反应而制得的，产率为24%)在50毫升含过量碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的1.3克(0.005摩尔)氟磷酸重氮苯盐在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。加完后将混合物在0℃搅拌2小时。然后倾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗三次，干燥后减压浓缩成红色油状物。将该油状物用几份沸己烷萃取若干次。将合并的己烷萃取液真空浓缩，得0.785克(63%)所需的三氮烯，为黄色油状物。
向7-羟基马利兰(得自0.2克丝裂霉素C的水解)在30毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.5克1-苯基-3-〔2-(4-硫代吗啉代)乙基〕三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室温在氮气下搅拌18小时后，蒸出溶剂，残渣在硅胶板上分离两次。第一次分离时，在硅胶板展开两次，先用氯仿和甲醇(9∶1)混合液作溶剂系统，然后用氯仿和丙酮(4∶6)混合液作溶剂系统。第二次分离时，用氯仿和丙酮(4∶6)混合液作溶剂。这一操作得到80毫克(29%)标题化合物，其熔点为132-136℃(分解)，并给出下列分析数据NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在δ4.02处的单峰消失，在4.25-5.0(m，2)和2.5-3.05(m，10)处出现新信号。
以上实例具体说明了具有下列结构变动的式Ⅴ所示的化合物1.实例1所示的化合物，其中R为N，N-二(羟基低级烷基)氨基低级烷基。
2.实例2所示的化合物，其中R为三低级烷氧基硅基低级烷基。
3.实例3所示的化合物，其中R为环低级烷基。
4.实例4所示的化合物，其中R为卤素取代的低级烷氧基低级烷基。
5.实例5所示的化合物，其中R为四氢吡喃基。
6.实例6所示的化合物，其中R为乙氧羰基低级烷基。
7.实例7和24所示的化合物，其中R为1-低级烷基吡咯烷基取代的低级烷基。
8.实例8所示的化合物，其中R为N-吡咯烷基低级烷基。
9.实例9所示的化合物，其中R为1-低级烷基吡咯烷基。
10.实例10所示的化合物，其中R为二噁烷基低级烷基。
11.实例11所示的化合物，其中R为羟基低级链烯基。
12.实例12所示的化合物，其中R为羟基低级烷硫基低级烷硫基低级烷基。
13.实例13所示的化合物，其中R为二噁烷基。
14.实例14所示的化合物，其中R为低级烷硫基低级烷基。
15.实例15所示的化合物，其中R为苯硫基低级烷基。
16.实例16所示的化合物，其中R为苯氧基低级烷基。
17.实例17所示的化合物，其中R为噻吩基低级烷基。
18.实例18所示的化合物，其中R为1-低级烷基哌啶基。
19.实例19所示的化合物，其中R为烷基羰基氨基烷基。
20.实例20所示的化合物，其中R为N-哌啶基低级烷基。
21.实例21所示的化合物，其中R为低级烷氧基低级烷基。
22.实例22所示的化合物，其中R为低级烷硫基羟基低级烷基。
23.实例23所示的化合物，其中R为1-低级烷基N-哌嗪基低级烷基。
24.实例25所示的化合物，其中R为N-硫代吗啉基低级烷基。
虽然上述实例中没有一个说明Y为非氢基团的化合物，但无论如何，Y为低级烷基的化合物仍在本发明范围内，参见我的前述美国专利4，268，599、4，460，599和4，617，389，以及共同未决专利申请757，194和647，055中的类似取代的化合物。
本发明化合物据信对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有抗菌活性，其作用方式与所观察到的天然存在的丝裂霉素类似，因此对人和动物细菌感染是很有用的治疗剂。
式Ⅴ化合物在本发明抗肿瘤治疗方法中的实用性，是由一个体内筛选实验的结果来证实的，在这个实验中，给已诱导出P388白血病症状的小鼠服用不同剂量的化合物。这些实验按文献方法进行(“Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 1.200”，Cancer Chemotherapy Reports，Part 3，3(2)，第9页(1972年9月))。在这些筛选实验中，给预先用106个腹水细胞腹膜内埋植而感染的CDF1雌性小鼠服用试验化合物。
试验化合物只在试验的第一天服用，在35天内检查动物的成活率。
式Ⅴ化合物在本发明抗肿瘤治疗方法中的实用性，由体内筛选实验的结果得到进一步证实，在这个实验中，给已诱导出B16黑色素瘤症状的小鼠服用不同剂量的化合物。以10只小鼠为一组分为若干组，用B16黑色素瘤细胞皮下接种，然后用各种不同剂量的试验化合物、丝裂霉素C(作比较标准)、或盐水(作未处理对照)进行处理。所有给药都是在肿瘤接种后的1天、5天和9天进行静脉注射。由平均存活时间进行评定。
实例1至25化合物的筛选结果列于下面的表Ⅰ，实例3、4、5、8、10、13和21化合物的筛选结果列于下面的表Ⅱ。给出的数据包括了最适剂量(“O.D.”)，即能重复观察到最大治疗效果的剂量，以毫克/千克动物体重表示。还包括了最大存活时间，以试验动物的MST与对照动物的MST相比再乘以100(“%T/C”)来表示。在上述体内P388实验的结果中，%T/C值等于或大于125则表明显著的抗肿瘤治疗活性。得到125%T/C值的剂量(毫克/千克体重)为最低剂量，称为最小有效剂量(“MED”)，其数据也列于表Ⅰ。在列于表Ⅱ的上述体内B16黑色素瘤实验的结果中，如果寿命的延长超过未处理对照组的40%(%T/C＝140)，则认为具有显著的肿瘤抑制作用。
表Ⅰ丝裂霉素类似物抗小鼠P388白血病的活性O.D.MSTMED实例(毫克/千克)(%T/C)(毫克/千克)10.2106-212.8167.231.6144.443.2183＜.0553.2212＜.1612.8171.2712.8211＜.186.4217＜.196.4161.8100.2117-113.2150.2120.8140.8131.6210＜.1141.6165.41512.81303.2163.21301.6173.21593.2183.2155.21912.8150.42012.8191.4210.8206.2223.2＞322.22312.8167.22412.81563.2256.4172.1
表Ⅱ丝裂霉素类似物抗小鼠B16黑色素瘤的活性MST(%T/C)＊实例O.D.(毫克/千克)试验化合物/MMC30.8121/13540.8169/1595＞1.6135/15980.4107/159101.2200/133131.2222/133210.4133/170＊试验化合物/丝裂霉素C很明显，在用作抗肿瘤剂的本发明化合物中，最为优选的是那些呈现出两倍以上的相对寿命延长能力的化合物，即其MST%T/C值大于2×125的化合物，这些化合物一般被认为表现出显著疗效。据认为这类化合物包括实例22的化合物。
由表Ⅰ可见，低至0.2毫克/千克的初始单剂量仍具有显著的长期抗肿瘤活性。因此，本发明的方法包括治疗性服用含有这类化合物作为活性成分的合适药用制剂，其中化合物的单位剂量可低至0.001毫克或高达5毫克，最好为0.004毫克至0.1毫克。服用这些制剂时所需的日剂量，如果以每千克患肿瘤疾病动物体重计算，可以为0.1至100毫克，最好是约0.2至约51.2毫克。这些化合物最好是非肠道使用。适用于实施本发明方法的药用组合物可以包括一种或多种式Ⅴ化合物的简单水溶液，也可以包括熟知的药学上可接受的稀释剂、助剂和/或载体，如适于药用的盐水。
本领域专业人员经参阅上述描述可预见本发明的另一些方面和优点，因此，只有在所附的权利要求书中所述的限定才能用来限制本发明。
权利要求
1.具有下式的化合物
其中Y为氢或低级烷基；X为具有式-O-R的基团，其中R为N，N-二(羟基低级烷基)氨基低级烷基、或三低级烷氧基硅基低级烷基、或环低级烷基、或卤素取代的低级烷氧基低级烷基、或四氢吡喃基、或乙氧羰基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基低级烷基、或N-吡咯烷基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羟基低级链烯基、或羟基低级烷硫基低级烷硫基低级烷基、或二噁烷基低级烷基、或低级烷硫基低级烷基、或苯硫基低级烷基、或苯氧基低级烷基、或噻吩基低级烷基、或1-低级烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低级烷基、或低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基羟基低级烷基、或1-低级烷基N-哌嗪基低级烷基、或N-硫代吗啉基低级烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其名称为1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羟乙基氨基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′∶3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(环丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氢-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-顺-(4-羟基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫杂-8-羟基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕-吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基异丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羟基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪子基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代吗啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯。
3.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法特征在于包括给患有肿瘤疾病的动物服用有效治疗量的具有下式的化合物
其中Y为氢或低级烷基;X为具有式-O-R的基团，其中R为N，N-二(羟基低级烷基)氨基低级烷基、或三低级烷氧基硅基低级烷基、或环低级烷基、或卤素取代的低级烷氧基低级烷基、或四氢吡喃基、或乙氧羰基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基低级烷基、或N-吡咯烷基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羟基低级链烯基、或羟基低级烷硫基低级烷硫基低级烷基、或二噁烷基低级烷基、或低级烷硫基低级烷基、或苯硫基低级烷基、或苯氧基低级烷基、或噻吩基低级烷基、或1-低级烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低级烷基、或低级烷氧基低级烷基、或低级烷硫基羟基低级烷基、或1-低级烷基N-哌嗪基低级烷基、或N-硫代吗啉基低级烷基。
4.权利要求3的方法，其特征在于化合物选自下面一组化合物1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羟乙基氨基)丙氧 氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(环丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氢-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-顺-(4-羟基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫杂-8-羟基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基异丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羟基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8-(羟甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代吗啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯。
5.权利要求3的方法，其中所使用的化合物的量包括日剂量为每千克动物体重约0.1毫克至约100.0毫克。
6.一种用于治疗动物肿瘤疾病的药用组合物，该组合物中含有药学上可接受的溶剂、稀释剂、助剂或载体，以及约0.001毫克至约5毫克作为活性成分的具有下式的化合物
其中Y为氢或低级烷基;X为具有式-O-R的基团，其中R为N，N-二(羟基低级烷基)氨基低级烷基、或三低级烷氧基硅基低级烷基、或环低级烷基、或卤素取代的低级烷氧基低级烷基、或四氢吡喃基、或乙氧羰基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基低级烷基、或N-吡咯烷基低级烷基、或1-低级烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羟基低级链烯基、或羟基低级烷硫基低级烷硫基低级烷基、或二噁烷基低级烷基、或低级烷硫基低级烷基、或苯硫基低级烷基、或苯氧基低级烷基、或噻吩基低级烷基、或1-低级烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低级烷基、或低级烷氧基低级烷基、或低级烷硫基羟基低级烷基、或1-低级烷基N-哌嗪基低级烷基、或N-硫代吗啉基低级烷基。
全文摘要
治疗动物肿瘤疾病的新化合物，该方法包括使用有效治疗量的式V化合物。
文档编号A61K31/445GK1034723SQ88108788
公开日1989年8月16日 申请日期1988年12月21日 优先权日1987年12月21日
发明者威廉·A·雷默斯, 莎拉·M·萨米 申请人:大学专利有限公司