专利名称：抗鼻病毒的(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基酚醚的制备方法
在EP-A-O156，433中公开了具有抗病毒作用的哒嗪胺类化合物。此外，在美国专利4，451，476，欧洲专利申请0，137，242和欧洲专利申请0，207，453中介绍了抗病毒药。
本发明化合物与先有技术化合物的不同之处在于它们具有取代的(硫代)吗啉基或哌嗪基残基，特别是由于它们具有极好的抗鼻病毒作用。
本发明涉及式(Ⅰ)(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基酚醚及其加成盐和立体化学异构体，式(Ⅰ)为
式中Het是下式杂环基
R6是氢，C1-4烷基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基或芳基;
R7和R8各自分别为氢或C1-4烷基;
R9是氢，卤素，氨基，C1-4烷基，三氟甲基或芳基;
R10是氢，卤素，氨基或硝基;
R11是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基或芳基;
m是0，1或2;
X是O，S，或NR5，其中R5是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基;
n是1至4的正整数;
R1和R2各自分别是氢，C1-4烷基或卤素;和R3是氢，卤素，氰基，C1-4烷氧基，芳基或-COOR4，其中R4是氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，C3-5链烯基，C3-5链炔基或C1-4烷氧基C1-4烷基;或者R3是下式基团之一
R12和R13各自分别为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基;
其中每一个芳基是苯基，由1或2个分别选自卤素，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基或羟基取代基任意取代的苯基。
在前述定义中采用的术语“卤素”意指氟，氯，溴和碘;术语“C1-4烷基”意指含有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1，1-二甲基乙基等;术语“C3-6环烷基”意指环丙基，环丁基，环戊基和环己基;术语“C3-6链烯基”意指含有一个双键和3至6个碳原子的直链或支链烃基，例如，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，3-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等;“C3-6链炔基”意指含有一个三键和3至5个碳原子的直链或支链烃基，例如，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基或4-戊炔基，并且，当C3-6链烯基或C3-6链炔基取代在杂原子上时，那么与该杂原子相连的所述C3-6链烯基或C3-6链炔基的碳原子最好是饱和碳原子。
式(Ⅰ)化合物的结构中存在着酮-烯醇互变异构系统，因此，所述化合物既可以以酮式存在也可以以烯醇存在。式(Ⅰ)化合物中的该互变异构形式也属于本发明的范畴。
前文提及的所谓“加成盐”意指式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治疗活性的，尤其是药物上可以接受的非毒性加成盐。用适宜的酸处理本发明的碱式化合物即可获得酸成盐，所述适宜的酸包括无机酸例如，卤氢酸(如盐酸，溴氢酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等;或有机酸例如，乙酸羟基乙酸，丙酸，2-羟基丙酸，2-氧-丙酸，乙二酸，丙二酸;丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基胺磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，用碱处理上述盐，可以将其转化为游离碱。通过用适宜的有机和无机碱处理，还可以将含有酸质子的式(Ⅰ)化合物转化为具有治疗活性的，特别是药物上可以接受的无毒金属盐或胺成盐。适宜的碱式盐包括铵盐，碱金属和碱土金属盐(例如，锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等)，与有机碱形成的盐(如苄星盐，N-甲基-D-葡萄糖胺盐。哈胺青霉素G盐)，和与氨基酸形成的盐(例如，精氨酸盐，赖氨酸盐等)。所谓酸成盐还包括式(Ⅰ)化合物可以形成的水合物和溶剂化物。这类盐的实例包括水合物，醇化物等。
由式(Ⅰ)可见，本发明化合物在其结构中至少有一个不对称碳原子，即，在(硫代)吗啉基或哌嗪基环上的取代碳原子，用立体化学字码R和S可以标明该中心的绝对构型。R和S的标记方法符合Pure.Appl，Chem.1976，45，11-30所描述的法则。除非特别说明，化合物的化学名称均包括各种可能的立体化学异构体的混合物，所说混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。显而易见，式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体也属于本发明的范畴。
优选的式(Ⅰ)化合物是下述取代的本发明化合物，式中，Het是式(a)基团，在式(a)中R6代表氢，C1-4烷基，C1-4烷硫基，卤素，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷磺酰基，和R7和R8两者均为氢;或者Het是式(b)基团，式(b)中R9代表氢，卤素，C1-4烷基，氨基或芳基;或Het是式(c)基团，式(c)中R10代表氢，卤素或硝基，和R11代表氢或C1-4烷氧羰基;或Het是式(d)基团，式(d)中m是2。
其他优选的化合物是下述取代的本发明化合物，式中R1和R2各自分别是氢或卤素;和/或R3是式-COOR4基团，式中R4代表C1-4烷基，C3-5链烯基，C3-5链炔基，或C1-4烷氧基，C1-4烷基，或R3是式(e)，(f)，(g)，(h)或(i)杂环基，在这些杂环基中，R12和R13各自分别代表氢或C1-4烷基，前述R3最好处于4-位。
在上述两组式(Ⅰ)化合物中，优选化合物的取代情况是式中Het是式(a)基团，式(a)中R6代表C1-4烷基，卤素或C1-4烷硫基;或式(b)基团，式(b)中R9代表C1-4烷基或卤素;和/或R1和R2两者均为氢;和/或R3是C1-4烷氧基或式(h)1，2，4，-1二唑-5-基，式h中R12是C1-4烷基;和/或n是1，2，或3。
更加优选的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，式中Het是式(a)基团，式(a)中R6代表甲基，氯、溴、碘或甲硫基，或者是式(b)基团，式(b)是R9代表甲基、氯、溴或碘;和/或n是1或2。
特别优选的本发明化合物是下述化合物，式中Het是式(a)基团，式(a)中R6代表甲基，氯，溴，碘或甲硫基，或者是式(b)基团，式(b)中R9代表甲基或溴;n是2;和R是甲氧羟基，乙氧羰基或3-乙基-1，2，3，4-1二唑-5-基。
最优选的具体化合物选自4-[2-[4-(6-碘-3-哒嗪基)-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯。
4-[2-[4-(6-(甲硫基)-3-哒嗪基]-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯，及它们的立体化学异构体和药物上可以接受的盐。
一般按照已知的N-烷化方法，使式(Ⅱ)胺与式(Ⅲ)杂环反应，可以制得式(Ⅰ)化合物
在前述及下文反应式中，W代表适宜的反应活性离去基团，例如，囟素，如氟，氯，溴，碘，或者，在某些情况下，W也可以是磺酰氧基，如4-甲基苯磺酰氧基，苯磺酰氧基，2-萘磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等反应活性离去基团。
完成N-烷化反应的一般方法为将反应物在反应惰性溶剂中混合，所述溶剂包括水;芳香族溶剂，如，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C1-4烷醇，如甲醇，乙醇，正丁醇等;酮类，如丙酮，2-丁酮，4-甲基-2-戊酮，等;酯类，如乙酸乙酯，r-丁内酯等;醚类，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二1烷等;非质子极性溶剂，如N，N-二甲基-2-甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢2(1H)-嘧啶烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等;或者是上述溶剂的混合物。加入适宜的碱，以摄取该反应期间形成的酸，这些碱包括，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，醇盐，氢化物或氨基化物，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钙，乙酸钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等，或者是有机碱，例如，叔胺，如三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-甲基吗啉，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，吡啶等。在某些情况下，最好加入碘盐(例如，碱金属碘化物)或冠醚(例如，1，4，7，10，13，16-六氧环辛烷)等。搅拌以及稍高的反应温度可以加快反应速度，更具体地讲，该反应最为在反应混合物之回流温度下进行。另外，最好在惰性气氛中(如无氧氩或氮气)进行该N-烷化反应。
另外，采用已知的相转移催化反应条件也可完成该烷化反应。所说条件包括在适宜的相转移催化剂存在下，任意地在上述惰性气体中，搅拌适宜的碱和反应物，所说催化剂包括三烷基苯甲基铵，四烷基铵，四烷基鏻，四芳基鏻的囟化物，氢氧化物，硫氢酸盐等。稍高的温度有利于提高反应速度。
在上述反应以及下述制备中，可以从反应混合物中分离反应产物，如果有必要，可以按照本领域公知的方法进一步纯化产物，例如，提取，蒸馏，结晶，研磨和层析法。
用式(Ⅳ)中间体烷化式(Ⅴ)的苯酚，也可制得式(Ⅰ)化合物。
完成该0-烷化反应的一般方法是将反应物在反应惰性溶剂中混合，所述溶剂包括水，芳香族溶剂，如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等C烷醇，如甲醇，乙醇，正丁醇，等;酮等，如丙酮，2-丁酮，4-甲基-2-戊酮等;酯类，如乙酸乙酯，r-丁内酯，等;醚类，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二1烷等;非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基-3，4，5，6，-四氢2(1H)嘧啶烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等;或者是上述溶剂的混合物。加入适宜的碱以摄取该反应期间形成的酸，这些碱包括例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，醇盐，氢化物或氨基物，具体是碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，氨基钠等，或者是有机碱，例如，叔胺，如三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-甲基吗啉，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，吡啶等。此外，最好先将式(Ⅴ)中间体转化为其适宜的盐，例如，使式(Ⅴ)与适宜的上述碱反应，形成碱金属或碱土金属盐，然后采用该盐与式(Ⅳ)烷化剂反应。搅拌或稍高的温度有利于提高反应速度，该反应最好是在反应混合物之回流温度下进行。另外，该烷化反应最好在惰性气体(如无氧氩或氮气)中进行。
另外，也可采有前述的众所周知的相转移催化反应进行该0-烷化反应。
在偶氮二羧酸的二乙酯及三苯膦存在下，由式(Ⅴ)酚与式(Ⅵ)醇反应，也可制得式(Ⅰ)化合物。
Ⅵ与(Ⅴ)的反应最好在无水的反应惰性溶剂中，于近中性条件下，在室温或低于室温的温度下进行。适宜的反应惰性溶剂包括脂肪烷烃，如己烷等;醚类，如乙醚，丙醚，四氢呋喃，1，4-二1烷等;极性溶剂，如六甲基磷酸三酰胺，N，N-二甲基甲酰胺等;或者是上述溶剂的混合物。
按照前述由(Ⅳ)和(Ⅴ)制备(Ⅰ)中0-烷化物的方法，由适宜的式(Ⅶ)试剂与式(Ⅵ)的醇反应，也可制得式(Ⅰ)化合物。
用适宜的卤化剂(如亚硫酰氯，硫酰氯，五氯化磷，五溴化磷)或适宜的磺酰囟(如甲磺酰氯或4-甲基磺酰氯)将式(Ⅷ)中间体的两个醇官能团转化为适宜的离去基团，得到式(Ⅸ)中间体，由此可以制得由式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)代表的式中X是NR或S的式(Ⅰ)化合物，该反应最好在芳香烷烃(如甲苯，乙苯等)或非质子极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等)或上述溶剂的混合物中进行。然后，分别在胺(NH2R5)存在下，或在硫化钠或硫粉存在下，将(Ⅸ)环合，可以得到(Ⅰ-1)的哌嗪基或(Ⅰ-2)的硫代吗啉基。
在脱水剂(如，偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的混合物)存在下使(Ⅷ)环合，可以制得由式(Ⅰ-3)代表的式中X是氧的式(Ⅰ)的化合物。该反应在下述反应惰性溶剂中进行烃类，如，己烷，二氯甲烷，氯仿等;醚类，如乙醚，四氢呋喃等。
按照已知的官能团转换法也可使式(Ⅰ)化合物互相转化。
按照欧洲专利申请书207，454和137，242所述的方法，可以制得由式(Ⅰ-e)代表的式中R3是式(e)所示的取代或未取代4，5-二氢-2-1唑基的式(Ⅰ)化合物。例如，使适宜的酸，酰囟或烷基酯与取代或未取代的羟烷基胺缩合，得到羟烷基酰胺，在适宜的反应惰性溶剂中，搅拌下将后者直接或(必要时)分离纯化后与亚硫酰氯或三氯化磷反应而发生环合。所述溶剂包括醚，如四氢呋喃，1，4-二1烷等;卤代烃，如氯仿，二氯甲烷;酯，如乙酸乙酯，乙酸异丙基酯等。
由式中R14是氢或C1-4烷基的式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)的肟反应，可以制得由式(Ⅰ-h)代表的式中R是1，2，4-1二唑-5-基环的式(Ⅰ)化合物。
由式(Ⅰ-j)代表的式中R3是氰基的式(Ⅰ)化合物与羟胺或其酸成盐反后，再将由此形成的肟与式(Ⅻ)羧酸或其反应活性官能团衍生物(如酰氯，酸酐或其原酸酯)反应，可以制得由(Ⅰ-i)代表的式中R3是式(i)所示1，2，4-1二唑-3-基环的式(Ⅰ)化合物。
在适宜的反应惰性溶剂中(或不加溶剂)，在适宜的碱存在下，搅拌并按照需要加热起始物。可以完成上述缩合反应制得化合物(Ⅰh)和(Ⅰ-i)。所谓适宜的碱包括醇盐，氢化物或氨基化物，例如，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氨基钠等。用于该缩合反应的适宜溶剂是醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二1烷，1，2-二甲氧基乙烷等;烷醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等;或者是这些溶剂的混合物。采用共沸蒸馏，复合法，成盐法等方法，可以从反应混合物中除去缩合反应中释放出来的水，酸或囟氢酸。
将式中R3是氰基的化合物水解可以得到式中基团R3是羧基的式(Ⅰ)化合物。该水解反应最好在含水酸性介质中，在室温或稍高的温度下进行，所述含水酸性介质包括含水硫酸或磷酸溶液。最好在该反应混合物中加入另一种酸，例如，乙酸。
采用适宜的卤化剂(如亚硫酰氯，五氯化磷和硫酰氯)处理，可以将式中R3基团是羧基的式(Ⅰ)化合物转化为相应酰卤。按已知的酯化方法，使上述酸或酰卤与适宜的烷醇反应，可以将该酰卤或酸进一步转化为相应的酯。该反应最好在适宜的溶剂中进行，所述溶剂包括如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙腈等。
按照已知的皂化方法，可以将式中R3基团是酯基的式(Ⅰ)化合物转化成相应的羧酸，例如，用含碱的水溶液或含酸的水溶液处理起始化合物即得。
按照已知的氢化方法，可以将式中Het是式(a)基团，其中R6是卤素的式(Ⅰ)化合物转化为式中R6是氢的式(Ⅰ)的化合物，具体步骤为在适宜的反应惰性溶剂(例如烷醇，如甲醇或乙醇)中，在氢和适宜催化剂(如钯-炭等催化剂)的存在下，搅拌并按照需要加热起始化合物。在适宜的催化剂(如铜盐)存在下，使上述起始化合物与适宜的醇或硫醇或者最好是所述醇或硫醇的碱金属或碱土金属盐反应，可以用C1-4烷氧基或C1-4烷硫取代基置换所述卤原子。
前述制备中的许多中间体和起始化合物是已知化合物，它们可根据制备该化合物或类似化合物的已知方法制得，而某些中间体则是新化合物。下文将更详细地介绍众多的这类制备方法。
在下文的反应式中，提到了制备式(ⅩⅤ)中间体的一些不同方法，即，通过除去保护基P将其转化为式(Ⅱ)中间体。符号P代表通过氢解或水解易于除去的适宜保护基。优选的保护基是可氢解基团，如苯甲基，苯甲氧基羰基等，或易水解基团，如C1-4烷氧羰基，C1-4烷基苯磺酰基等。
通过用式(ⅩⅢ)试剂将式(Ⅴ)醇0-烷化，或者使式(Ⅴ)酚与式(ⅪⅤ)醇反应，或者使式(ⅪⅤ)醇与适宜的式(Ⅶ)试剂反应，均可制得式(ⅩⅤ)中间体。在前文的式(Ⅰ)化合物制备中已对所有这些方法作了介绍。
将适宜的(硫代)吗啉基或哌嗪其烷基苯酚醚(ⅩⅥ)环合，也可以制得式中R3是式(e)，(f)，(h)或(i)杂环的式(Ⅱ)的化合物。例如，使式(ⅩⅥ-h)中间体与式(Ⅺ)偕胺肟(前述制备(Ⅰ-h)中由(Ⅹ)和(Ⅺ)制得)反应，也可以制得由式(Ⅱ-h)代表的式中R3是1，2，4-1二唑-5-基环的式(Ⅱ)中间体。
使式(ⅩⅥ-i)中间体与羟胺或其酸成盐反应，并将由其形成的中间体与式(Ⅻ)羧酸或其官能团衍生物(如酰卤，酸酐或其原酸酯)反应，可以得到由式(Ⅱ-i)代表的式中R3是式(ⅰ)1，2，4-1二唑-3-基环的式(Ⅱ)中间体。按照由(Ⅰ-j)和(Ⅻ)合成(Ⅰ-i)所述相同的方法完成该反应。
按照下述反应式，可以制得由式(Ⅱ-1-a)(R5是氢)和(Ⅱ-1-6)(R5不是氢)表示的式中X是NR5的式(Ⅱ)中间体。按照前述反应方法，使2-吡嗪醇与苯酚衍生物反应，可以制得中间体(ⅩⅦ)。然后，在适宜的催化剂(如钯-炭，铂-炭，阮尼镍等)存在下，在适宜的反应惰性溶剂(如甲醇或乙醇)中，将2-吡嗪基衍生物(ⅩⅦ)用氢还原，得到式(Ⅱ-1-a)2-哌嗪衍生物。
如果只烷化式(Ⅱ-1-a)2-哌嗪衍生物的N-1-位，则必须用苯甲基或(芳基或C1-4烷基)氧羰基等保护4-位。在反应惰性溶剂中，在氢和适宜的催化剂存在下，可以用式R5a-CHO(式中R5代表氢，C1-3烷基，芳基或芳基C1-4烷基)试剂交将上述所得式(ⅩⅧ)中间体进行还原性N-烷化。通过按已知方法去保护基，可以将该式(ⅪⅩ)中间体转化为式(Ⅱ-1-b)中间体。
按照下列反应式也可以得到式(Ⅱ)中间体。
(ⅩⅩⅤ-1Ⅹ＝NR5) (Ⅱ-1Ⅹ＝NR5)(ⅩⅩⅤ-2Ⅹ＝S)(Ⅱ-2Ⅹ＝S)(ⅩⅩⅤ-3Ⅹ＝O)(Ⅱ-3Ⅹ＝O)
可以用式R15-COOOH的过氧羧酸将中间体(ⅩⅩ)(由苯酚衍生物与链烯基囟反应制得)的链烯基部分环氧化，得到氧环丙烷。R15是任意取代的芳环。该氧化反应可以在适宜的反应惰性溶剂中进行。所述溶剂包括卤代烃，例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等。式(ⅩⅪ)的环所丙烷部分与式(ⅩⅫ)胺反应，得到式(ⅩⅩⅢ)醇中间体。该反应可以在醇(如甲醇，乙醇，2-丙醇等)中，于溶剂的回流温度下进行，将(ⅩⅩⅢ)的两个醇官能团转化为适宜的离去基团，可以制得分别由式(ⅩⅩⅤ-1)或(ⅩⅩⅤ-2)代表的式中Ⅹ是NR5或S的式(ⅩⅩⅤ)中间体。然后，按前文由(Ⅷ)制备(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)所述方法，在胺存在下，或者在硫化钠或硫粉存在下将(ⅩⅪⅤ)中间体环合，分别制得中间体(ⅩⅩⅤ-1)和(ⅩⅩⅤ-2)。
按前文由(Ⅷ)制备(Ⅰ-3)所述方法，在脱水剂存在下将(ⅩⅩⅢ)环合，可以制得由式(ⅩⅩⅤ-3)代表的式中Ⅹ是O的式(ⅩⅩⅤ)中间体。
根据P的性质，通过氢化或水解除去保护基P，可以制得式(Ⅱ-1)(Ⅱ-2)和(Ⅱ-3)中间体。
采用氢化或水解除去式(ⅩⅢ)保护基，然后按由(Ⅱ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)所述方法，用式(Ⅲ)杂环将式(ⅩⅩⅦ)所得胺N-烷化，可以制得式(Ⅷ)中间体。
式(Ⅳ)中间体可用下述方法制得按前述由(Ⅱ)和(Ⅲ)制备(Ⅰ)所述已知的N-烷化方法，用式(ⅩⅩⅧ)胺将式(Ⅲ)杂环N-烷化，然后，按照由(ⅩⅩⅢ)制备(ⅩⅪⅤ)所述方法，将由此制得的中间体(Ⅵ)的醇官能团转化为适宜的离去基团。
式(ⅪⅤ)中间体可由下述方法制得在适宜的反应惰性溶剂(如四氢呋喃等)中，用还原剂(例如，氢化铝锂或氢硼化钠)将式中R17是氢，C1-4烷氧基或羟基的式(ⅩⅪⅩ)中间体中的羰基还原。按前述方法可以将醇官能团转化为适宜的离去基团，由此得到式(ⅩⅢ)中间体。
按照类似于制备式(Ⅰ)化合物所述的方法，可以制得所有前述方法中所采用的起始物质和中间体(本说明书对其制备方法未作专门描述;和/或按照文献中制备类似的已知化合物的已知方法也可制得所述的起始物质和中间体。
本发明的式(Ⅰ)化合物和某些中间体在它们的结构中至少有一个不对称碳原子，即位于(硫代)吗啉基和哌嗪基环2-位的取代碳原子。采用已知方法可以得到所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体。例如，通过下述物理方法，分离非对映异构体即，选择性结晶法或色谱技术等。通过下述方法可以从外消旋混合物得到对映异构体先用适宜的拆分剂(如手性酸)将所述外消旋混合物转化为非对映或化合物的混合物，然后，通过物理方法[如选择性结晶法或色谱技术(如液相色谱)等]分离所述非对映异构盐或化合物的混合物;最后将经过分离的非对映异构盐或化合物转化为相应的对映异构体。另外，将外消旋体在手性固定相上进行色谱分离或采用类似技术，也可以得到对映异构纯的化合物和中间体。采用适宜的立体化学纯的中间体和起始物也可以得到立体化学纯的式(Ⅰ)化合物，其前提是中间反应过程应具有立体专一性。
式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的盐和立体化学异构体呈现出抗病毒作用，并且，由于它们在呈现出令人满意的抗病毒作用时其细胞毒性之低是可以接受的，因而，其治疗指数之好是令人羡慕的。
在“微小核糖核酸病毒最小抑制浓度(MIC)”试验中可以证实式(Ⅰ)化合物的抗病毒作用，即揭示了本发明化合物有用的抗病毒作用。
因此，本发明化合物是抑制病毒生长和/或复制的有效药物。式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的盐以及它们的立体化学异构体具有广谱的抗微小核糖核酸病毒作用，其中包括肠道病毒，如柯萨奇病毒，ECHO病毒，肠道病毒类，如肠道病毒70以及特别众多的鼻病毒例如，人类血清型鼻病毒HRV-2，-3，-4，-5，-6，-9，-14，-15，-29，-39，-42，-45，-51，-59，-63，-70，-72，-85，-86等。十分令人意外的是，式(Ⅰ)化合物对人类血清型鼻病毒HRV-41和89也呈现出抗鼻病毒作用。
鉴于它们的效力，局部以及全身的抗病毒作用，本发明化合物无疑是抑制，破坏或防止病毒生长的有效工具。更具体地讲，本发明提供了治疗上述病毒感染的温血动物之病毒性疾病的方法，特别是用于治疗下述疾病，例如，呼吸道疾病，如流感，肺炎，支气管炎，疱疹性咽峡炎等;CNS-疾病，例如，麻痹症，非病菌脑膜炎，大脑炎等;心脏疾病，例如，心包炎，心肌炎，等;肝脏疾病，例如肝炎等，胃肠道疾病，例如，腹泻等;眼睛疾病，例如，急性出血性结膜炎等;皮肤病，例如，疹病，皮炎，手足及口腔感染等疾病，所述方法包括给温血动物内服或局部施用抗病毒有效量的式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的盐和立体化学异构体。由于某些本发明化合物在颊内和鼻腔内可长时间有效，因此它们对于治疗象流感之类的呼吸道疾病特别有效。
可以将本发明化合物配制成适用于体内或局部给药的各种药物剂型。为了制备本发明药用组合物，将有效量的作为活性成份的具体化合物以任何酸成盐的形式与药物上可以接受的载体充分混合，根据给药所要求的剂型，可以采用各种各样的载体。这些药用组合物最好采用适用于口服，直肠给药，经皮，鼻腔给药，胃肠道外注射或眼睛给药的单元剂量剂型，例如，在制备口服剂型组合物时，可采用任何通常所用的药物载体，例如，在混悬液，糖浆，酏剂和溶液等口服液体制剂中，可以采用水，乙二醇，油，醇等;或者在粉剂，丸剂，胶囊剂和片剂中可采用淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂代表最常用的口服单元剂量剂型，其中显然要求固体药用载体。就胃肠道外给药组合物而言，尽管还要加入其他成份(如助溶剂)，但该载体通常包括，至少大部分是无菌水。例如，可以制备注射液，其中载体包括盐和水溶液，葡萄糖溶液或者是盐水-葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用混悬液，其中可采用适量的液体载体，混悬剂等。另外也可制成用前短时间内可转化为液体制剂的固体制剂。就适于经皮给药的组合物而言，载体任意地包括促渗剂和/或适宜的润滑剂以及极小比例的具有各种性能的适宜添加剂，该添加剂不能对皮肤造成明显的损害。适宜的添加剂可以被加速皮肤给药和/或有助于制备所期组合物。这些组合物可以采用霜剂，洗液，气雾剂和/或乳液，也可将这些组合物包含于经皮呼收的膏药基质中或本技术领域常用的其它经皮肤给药的基质之中。在适用于局部给药的组合物中，活性成份最好是半固体，例如，制成可以用药签施药的粘稠组合物，如软膏，霜剂，盖氏制剂，油膏等。适用于局部给药的组合物也可以是滴剂，洗液或气雾剂。适宜的气雾剂可以包括溶液和粉剂形固体，并且可以与药物上可以接受的载体，如惰性压缩气体合并使用。由于(Ⅰ)的酸成盐之水溶度高于相应的游离碱，显然前者更适于制备含水组合物。
本发明的另一方面是提供了特别的药用组合物，所述组合物包括式(Ⅰ)化合物及其药物上可以接受的盐和立体化学异构体和环糊精或其衍生物。当施用于感染部位时，这类环糊精基质组合物可以导致在感染部位长时间地连续控释足够浓度的式(Ⅰ)抗病毒化合物。
这类组合物用于治疗局部病毒感染的特别方便，尤其适用于治疗粘膜感染，例如，鼻腔和眼睛感染。
在前述组合物中采用的环糊精包括本领域已知的药物上可以接受的未取代或取代的环糊精，更具体地讲是α，β和γ环糊精或其药物上可以接受的衍生物。
可用于本发明的取代环糊精包括美国专利3，459，731(本文引为对比文献)中介绍的聚醚。一般在碱性催化剂存在下，最好在高压及高温下使未取代环糊精与链烯氧化物反应。由于环糊精的羟基部分可以被链烯氧化物质取代，而后者又可以与另一分子链烯氧化物反应，因此，将平均摩尔取代(MS)用来表示每葡萄糖单位中取代试剂的平均摩尔数。MS可以大于3，并在理论上没有限制。
优选的取代的环糊精是下述醚或它们的混合物，其中由下列基团置换一个或多个环糊精羟基中的氢，所述基团包括C1-6烷基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C烷基。更优选的取代环糊精是下述醚其中由下列基团置换一个或多个环糊精羟基中的氢，所述基团包括C1-3烷基，羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基，或者更具体地讲，由下述基团置换甲基，乙基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羧甲基或羧乙基。
在前述定义中术语“C1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的直链和支链饱和迷烃基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。
采用下述方法可以制得这类醚即，使起始环糊精与适宜的0-烷化剂或这类试剂的混合物反应，所选用的烷化剂浓度应保证得到所期望的环糊精。该反应最好在适宜的溶剂中，在适宜的碱存在下进行。这类醚的取代度(DS)是每单位葡萄糖中取代羟基官能团的平均数，因此DS是3或小于3。
就用于本发明组合物的环糊精衍生物而言，优选的DS是0.125至3，更好者是0.3至2，最佳者是0.3至1，MS是0.125至10，优选者是0.3至3，最好是0.3至1.5。
下面列出的其他几篇文献介绍了本发明组合物中采用的环糊精，并提供了制备方法，环糊精的特征常数，将所选择药物沉积于环糊精分子腔内的方法，以及环糊精在药用组合物中的应用
“CyclodextrinTechnology”byJ6zsefSzejtli，KluwerAcademicPublishers(1988)inthechapterCyclodextrinsinPharmaceuticals;
“CyclodextrinChemistry”byM.L.Benderetal.，Springer-Verlag，Berlin(1978);
AdvancesinCarbohydrateChemistry”，Vol.12Ed.byM.L.Wolfrom，AcademicPress，NewYork(157)inthechapterTheSchardingerDextrinsbyDexterFrenchatp.189-260;“CyclodextrinsandtheirInclusionsComplexes”byJ.Szejtli，AkademiaiKiado，Budapest，Hungary(1982);I.TabushiinAcc.Chem.Research，1982，15，p.66-72;W.Sanger，AngewandteChemie，92，p.343-361(1981);A.P.CroftandR.A.BartschinTetrahedron，39.p.1417-1474(1983);GermanOffenlegungsschriftDE3118218;GermanOffenlegungsschriftDE3317064;EP-A-94，157;EP-A-149，197;
U.S.Patent4，659，696;andU.S.Patent4，383，992.
具体用于本发明的是β-环糊精醚，例如，二甲基β-环糊精醚[见DrugsoftheFuture，Vol.19，No.8，p，577-578.M.Nogradi(1984)]和聚醚，例如，羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精，这类烷基醚可以是取代度约为。0.125至3，如0.3至2的甲基醚，这种羟丙基环糊精可由β-环糊精与环氧丙烷反应制得，其MS值约为0.125至10，例如，约为0.3至3。
就具体的环糊精基质制剂而言，采用环糊精包覆(至少是部分包覆)抗病毒的式(Ⅰ)化合物分子，即，该药物嵌入环糊精分子腔。
为制备所述的本发明的环糊精基质药用组合物，将所选择的抗病毒式(Ⅰ)化合物(或多个化合物)或其药物上可的接受的盐或立体化学异构体沉积于环糊精分子内，这一方法是本领域用于其他活性药物的已知方法，在最终的组合物中，环糊精与抗病毒化合物的摩尔比约为1∶1至5∶1，特别是约1∶1至2∶1。因此，该组合物的一般制备方法为将环糊精溶于水中，再将抗病毒化合物加到该溶液中，加药的同时最好猛烈搅拌并将温度保持在10℃至50℃，特别是15℃至30℃的范围内，最好在常温下进行。
在最后的组合物中，环糊精应占约2.5-40%(重量)，最好是2.5-25%，特别是5-25%或5-20%，(例如，10%)，其余的是水，防腐剂，活性成份和任何赋形剂。
实际上，该药用组合物可以仅由水，环糊精和抗病毒药组成，而不需要诸如乙醇之类的共溶剂或表面活性剂。
本发明所述环糊精基质组合物的施用方法可采用含推进剂(如氮气，二氧化碳，氟利昂)的气雾剂，或者是不含推进剂，用泵喷洒的气雾剂，滴剂，或者是用药签施用的半固体(如粘稠组合物)。在具体施用中，一般可采用软膏，霜剂，盖伦制剂，油膏等半固体组合物。
就所述环糊精基质组合物的液体制剂而言，可加入任何常用的药物载体，例如，乙二醇，油，醇等，但要低于刺激浓度。为了使配方稳定，通过加入适宜的酸，碱或缓冲系统(如柠檬酸盐，磷酸盐缓冲系)使PH增加，降低或使之稳定，其他添加剂包括使制剂等渗的物质，例如，氯化钠，甘露糖醇，葡萄糖等。另外，还应在配方内加入防腐剂，例如，汞盐或复合盐，如苯基汞乙酸盐，硝酸盐，盐酸盐或硼酸盐，苯乙醇，乙醇，丙二醇等。适用于制备上述粘稠组合物的增稠剂包括聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸聚合物等。
根据所防治病毒的类型，可以在阴道，鼻腔，口腔，眼睛，肺或面颊内施用所述环糊精基质组合物，借以控制还没有进入患者血液系统的病毒，例如，控制位于机体粘膜内的病毒。本发明的环糊精基质组合物在由于大量地从感染部位清除活性化合物致使自然防护机制长期阻止抗病毒剂释放的感染部位是特别有用的。前述的消除作用可能是由于分泌纤毛运动或吸收所引起的。
作为药用组合物的组成部分，药用组合物也可以包括在不同释放载体中含有相同或不同的抗病毒剂，借以产生不同的作用特征，例如，拓宽组合物呈现活性的时间，或者在环糊精释放期中的某上点作为补充以维持一个低水平。
用便于给药的单元剂量剂型和均一剂量配制前述药用组合物是特别有利的。在本说明书及权利要求书中采用的单元剂量型意指适宜于单一剂量的物理分散单体，每个单体含有预定量的活性成份，和所需药物载体，该预定量的活性成份是经过计算能产生所期疗效的剂量。这类单元剂量剂型的实例是片剂(包括色芯或包衣剂片)，胶囊剂，小丸剂，粉包剂，糯米纸剂，注射溶液或混悬液，滴剂，茶勺剂，汤勺剂等，以及分离的多倍剂量剂型。
根据下文给出的试验结果，熟悉治疗温血动物病毒感染的人员可以很容易地确定有效量，一般推荐的有效量为0.001毫克/公斤至50毫克/公斤体重，最好是0.01毫克/公斤至10毫克/公斤体重。
下列实施例意在从各个方面说明，而不是限制本发明的范围，除非另有说明，本发明书中的份均为重量。
实施例1a)将由11.3份2-氯甲基-4-(苯甲基)吗啉(见Synth，Comm.(1980)，10(1)，59-73)，8.3份4-羟基苯甲酸乙酯，6.9份碳酸钾和141份二甲基甲酰胺组成的混合物在110℃搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并向残留物中加入水，用二氯甲烷提取产物，干燥提取液，过滤，蒸发。将残留物在2-丙醇中转化为(E)-2-丁烯二酸盐，得到9.5份(40.3%)4-[[4-(苯甲基)2-吗啉基]甲氧基]苯甲酸乙酯(E)-2-丁烯二羧酸盐(1∶1);m.p.174.4℃(中间体)b)将8.5份中间体1和198份乙醇的混合物在常压下于50℃用2份钯-炭催化剂(10%)使之氢化。吸收到计算量的氢后，滤除催化剂，蒸发滤液。用浓氨水碱化残留物，用氯仿提取产物。干燥提取液，过滤，蒸发，得到5份(100%)4-[(2-吗啉基基)甲氧基]苯甲酸乙酯(中间体2)。
C)将40份50%氢化钠分散体分次加到搅拌着的由3.6份N-羟基丙脒和89份四氢呋喃组成的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入溶于少量四氢呋喃中的5.3份中间体2。将该反应混合物搅拌回流过夜。经蒸发后将残留物移至水中，过滤收集沉淀产物，并将其移至氯仿和甲醇的混合物中。干燥有机层，过滤，蒸发，得到4.4份(76.0%)残留状2-[[4-(3-乙基-1，2，4-！二唑-5-基)苯氧基]甲基]吗啉(中间体3)。
实施例2a)将80份4-(苯甲基)-2-吗啉乙酸乙酯(见C.A93，26362g)溶于89份四氢呋喃中，充氮下，将上述溶液滴加到回流着的由15份氢化铝锂和534份四氢呋喃组成的混合物中，连续回流过夜，冷却至0-5℃后，依次加入15.6份水，14.6份20%的氢氧化钠和51份水。将整个反应物搅拌半小时，然后用硅藻土过滤。将滤液蒸发，得到68份(99.1%)4-(苯甲基)-2-吗啉乙醇(中间体4)。
b)在10-15℃，将44份中间体4的二氯甲烷(226份)溶液滴加到54份亚硫酰氯和206份二氯甲烷的混合物中。搅拌过夜后，将该反应混合物蒸发，残留物用87份甲苯(2x)蒸发除水，得到56份(100%)2-(2-氯乙基)-4-(苯甲基)吗啉(中间体5)。
c)将56份中间体5单盐酸盐，64份碳酸钠，和522份甲苯的混合物加热到60℃，然后滴加42.6份氯甲酸苄酯。将整个反应物回流2小时，在20℃搅拌过夜。加入水，分离有机层，干燥，过滤，蒸发。用柱层析(硅胶∶二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化残留物，蒸发所期洗脱液，得到42份(74.0%)2-(2-氯乙基)-4-吗啉羧酸苄酯(中间体6)。
d)将42份中间体6，24.9份4-羟基苯甲酸乙酯，34.5份碳酸钠和327份二甲基甲酰胺的混合物在110℃搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并将水加到残留物中。用甲苯提取产物，干燥提取液，过滤，蒸发。用柱层析(硅胶二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化残留物，蒸发所期洗脱液，得到10.8份(17.4%)2-[2-[4-乙氧基羰基)苯氧基]乙基]-4-吗啉羧酸苄酯(中间体7)。
e)将10.8份中间体7，198份乙醇的混合物在50℃于常压下，用钯-炭催化剂(10%)氢化，吸收到计算量的氢后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到6.5份(86.2%)4-[2-(2-吗啉基)乙氧基)苯甲酸乙酯(中间体8)。
通过柱层析(手性OD;己烷/2-丙醇97∶3)，将4.2份中间体8分离成纯对映异构体，得到1.5份(35.7%)(-)4-[2-(2-吗啉基)乙氧基]苯甲酸乙酯(中间体8a)和0.5份(11.9%)(+)4-[2-(2-吗啉基)乙氧基]苯甲酸乙酯(中间体8b)。
实施例3a)将8.3份吡嗪甲醇，13.3份4-羟基苯甲酸乙酯和20.2份三苯膦溶解在178份四氢呋喃中，冷却(≤5℃)，搅拌下，滴加13.93份偶氮二羧酸二乙酯的四氯呋喃(45份)溶液。滴加完成后，将该反应混合物搅拌过周末。经蒸发后，将残留物移至水中，用二氯甲烷提取，干燥提取液，过滤，蒸发，在丙醚中搅拌残留物，滤出沉淀，蒸发滤液。残留物在2-丙醇中结晶，得到7.5份(38.7%)4-(2-吡嗪甲氧基)苯甲酸乙酯，m.p.76.1℃(中间体9)。
(b)在室温，常压下，用2份5%的铂-炭催化剂氢化12.8份中间体9和120份乙醇的混合物，吸收到计算量的氢后，经硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液，得到13.2份(100%)4-(2-哌嗪甲氧基)苯甲酸乙酯(残留物)(中间体10)。
c)在常压，室温下，在2份10%钯-炭催化剂的存在下，氢化由12.5份中间体10，5份苯甲醛，3份噻吩溶液和200份乙醇组成的混合物，吸收到计算量的氢后，用硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液，残留物经柱层析(硅胶氯仿/乙醇99.5∶0.5)纯化，蒸发所期洗脱液，得到11.2份(67.1%)残留状4-[[4-(苯甲基)-2-哌嗪基]甲氧基苯甲酸乙酯(中间体11)。
d)在常压，室温下，在2份10%钯-炭催化剂存在下，氢化由6.6份中间体11，2份多聚甲醛，2份噻吩溶液和200份乙醇组成的混合物。吸收到计算量的氢后，用硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液，将残留物溶于二氯甲烷中，用氨水和水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到5.8份(84.6%)残留状4-[[1-甲基-4-(苯甲基)-2-哌嗪基]甲氧基]苯甲酸乙酯(中间体12)。
e)在常压，室温下，在2份10%钯-炭催化剂存在下，氢化由5.8份中间体12和120份乙醇组成的混合物。吸收到计算量的氢后，在硅藻土上滤除催化剂，蒸发滤液，得到4份(91.5%)残留状4-[(1-甲基-2-哌嗪基)甲氧基]苯甲酸乙酯(中间体13)。
实施例4a)将由50份4-溴-1-丁烯，58份4羟基苯甲酸乙酯，55.2份碳酸钾和320份丙酮组成的混合物回流68小时。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于甲苯中。用稀氢氧化钠溶液洗涤有机溶液，分离有机层，干燥，过滤，蒸发，得到25份(33%)残油状4-(3-丁烯氧基)苯甲酸乙酯(中间体14)。
b)将25份中间体14溶于65份二氯甲烷中，于20℃，将该溶液滴加到搅拌着的25.9份3-氯过氧苯甲酸的260份二氯甲烷溶液中。在20℃搅拌过夜后，滤出沉淀，用冷的稀氢氧化钠溶液洗涤滤液。分离有机层，干燥，过滤，得到23.6份(90.8%)残油状4-(3-丁烯氧基)苯甲酸乙酯(中间体15)。
c)将由23.6份中间体15，15.1份2-[(苯甲基)氨基]乙醇和200份2-丙醇组成的混合物在回流温度下搅拌过夜。蒸发该反应混合物，残留物经柱层析(硅胶氯仿/乙醇98∶2)纯化，蒸发所期洗脱液，得到32份(82.6%)残油状4-(3-羟基-4-[(2-羟乙基)(苯甲基)氨基]丁氧基]苯甲酸乙酯(中间体16)。
d)在常压，室温下，在5份10%钯-炭催化剂存在下，氢化由32份中间体16和200份乙醇组成的混合物，吸收到计算量的氢后，在硅藻土上滤除催化剂，蒸发滤液，提到23.8份(96.7%)4-[3-羟基-4-[(2-羟乙基)氨基]丁氧基]苯甲酸乙酯(残留物)(中间体17)。
e)将由17.2份4-甲基苯磺酰氯，23.8份中间体17。21.2份碳酸钠和282份二甲基甲酰胺组成的混合物在±90℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰水中，滤出沉淀产物，溶于二氯甲烷中，干燥，过滤，蒸发，得到33份(91.4%)残留状4-[3-羟基-4-[(2-羟乙基)(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]丁氧基]苯甲酸乙酯(中间体18)。
f)将33份中间体18的甲苯(261份)溶液滴加到47.6份亚硫酸氯的二甲基甲酰胺(0.5份)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在回流温度搅拌1小时。将整个反应物蒸发，得到35份(98.2%)残留状4-[3-氯-4-[(2-氯乙基)[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]丁氧基]苯甲酸乙酯(中间体19)。
g)将由35份中间体19，36份硫化钠单水合物，0.1份硫粉，和320份乙醇组成的混合物回流4小时。蒸发该反应混合物，并将残留物移至水中，将整个反应物回流30分钟。冷却后，用盐酸处理该反应混合物，滤出沉淀产物，溶于乙醇和1.6份硫酸中，回流过夜。经蒸发后，将残留物移至冰水中，用二氯甲烷提取，用氨水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。采用柱层析(硅胶氯仿/乙醇99∶1)纯化残留物蒸发收集的洗脱液，得到21.5份(66.8%)残留物，4-[2-(4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-硫代吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯(中间体20)。
h)使由21.5份中间体20，54份1，2-乙二胺，94份二甲基甲酰胺组成的混合物在5份四乙铵溴化物的作用下进行脱甲苯磺酰基反应(电化学)。将该反应混合物倒入水中，用二氯甲烷提取产物，用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发，将残留物在异丙醇中转化为(E)-2-丁烯二羧酸盐，滤出该盐，干燥，得到9.3份(47.3%)4-[2-(2-硫代吗啉基)乙氧基]苯甲酸乙酯(E)-2-丁烯二羧酸盐(1∶1);m.p.141℃(中间体21)。
以类似的方法还制备了4-(2-硫代吗啉基甲氧基)苯甲酸乙酯(中间体22)，ⅰ)将2份50%的氢化钠分散体分次加到由3.6份N-羟基丙脒和135份四氢呋喃组成的混合物中。在室温下搅拌30分钟后，滴加5.9份中间体21的四氢呋喃(45份)溶液，先在室温下连续搅拌30分钟，然后在回流温度下搅拌过夜。经蒸发后，将残留物移至冰水中，搅拌15分钟，滗析出水层，用石油醚洗涤残留物，将其溶于二氯甲烷中，干燥，过滤，蒸发，得到5.7份(89.2%)残留状2-[2-[4-(3-乙基-1;2，4-！二唑-5-基)苯氧基]乙基]硫代吗啉(中间体23)。
实施例5a)在常压，室温下，在2份钯-炭催化剂存在下，氢化18份中间体4和160份甲醇的混合物，吸收到计算量的氢后，在硅藻土上滤除催化剂，蒸发滤液，得到9.1份(86.7%)残留的2-硫代吗啉乙醇(中间体24)。
b)将由4份3，6-二氯哒嗪，2.64份中间体24，6.3份碳酸钠和141份二甲基甲酰胺组成的混合物中90℃左右搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，蒸发水层，将残留物移至二氯甲烷中，搅拌1小时后，分离有机层，蒸发，残留物经柱层析(硅胶氯仿/甲醇99∶1)纯化，蒸发所期洗脱液，残留物用甲苯处理2次，蒸发，得到2.9份(59.5%)残留的4-(6-氯-3-哒嗪基)-2-吗啉乙醇(中间体25)。
按类似的方法还制得了4-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-(氯甲基)吗啉(中间体26)。
实施例6在29.9份4-羟基苯甲酸乙酯，316份乙醇的混合物中分次加入35.6份乙醇钠，在室温下搅拌半小时后，滴加31.7份N-羟基丙脒的乙醇(79份)溶液，在室温下连续搅拌半小时，然后在回流温度下搅拌过夜，蒸发该反应混合物，并将残留物移至水中，经用乙酸中和后，滤出沉淀，干燥，用柱层析(HPLC硅胶二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化，蒸发所期洗脱液，在石油醚中搅拌残留物，滤出沉淀，干燥，得到7.56份(22.1%)4-(3-乙基-1，2，4-！二唑-5-基)苯酚m.p.137.7℃(中间体27)。实施例7a)将由12.9份4-[4-羟基-5-[(2-羟乙基)(苯甲基)氨基]戊基]苯甲基乙酯(按实施例4(a)，(b)，(c)方法制得)，7.86份三苯膦，和90份氯仿组成的混合物冷却至5℃，然后滴加7份偶氮二羧酸二乙酯。在20℃搅拌过夜后，用50份水稀释该反应混合物，干燥有机层，过滤，蒸发。将残留物溶于261份甲苯中，并将该溶液与200毫升2N盐酸充分混合，用氢氧化铵将整个混合物碱化，用二氯甲烷提取，干燥提取液，过滤，蒸发，在异丙醇中将残留物转化为单盐酸盐，滤出产物，得到4份(31.7%)4-[3-[4-(苯甲基)-2-吗啉甲基]丙氧基]苯甲酸乙酯盐酸盐(中间体28)。
b)在常压，室温下，用2份钯-炭催化剂(10%)氢化由4份中间体28和119份乙醇组成的混合物，吸收到计算量的氢后，滤除催化剂，蒸发滤液，得到2.9份(87.9%)4-[3-(2-吗啉基)丙氧基]苯甲酸乙酯盐酸盐(中间体29)。
实施例8将由3.96份2，5-二溴-1，3，4-噻二唑，4份中间体8，5.3份碳酸钠，94份二甲基酰胺组成的混合物在65℃搅拌过夜。蒸发该反应混合物，并将残留物移至水中。滤出沉淀，用水洗涤，并将其溶解在二氯甲烷中，干燥有机层，过滤，蒸发，残留物经柱层析(硅胶二氯甲烷/甲醇99∶1)纯化，蒸发所得洗脱液，残留物经异丙醇结晶，滤出产物，干燥，得到2.1份(31.7%)4-[2-[4-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯;m.p.130.8℃，(化合物12)。
实施例9将由2.4份3-氯-6-(甲硫基)哒嗪，3.5份中间体8，1.6份碳酸钠和3滴二甲基乙酰胺组成的混合物在160℃左右搅拌6小时，使该反应混合物静置2天，加入水和二氯甲烷，分离有机层。干燥之，过滤，蒸发。残留物在正丙醚和异丙醇的混合物中结晶。滤出产物，干燥，得至2.1份(40%)4-[2-[4-[6-(甲硫基)-3-哒嗪基]-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯;m.p.111.4℃(化合物23)。
实施例10将由2.6份3-氯-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物，3份中间体8，5.3份碳酸钠和120份4-甲基戊酮-2组成的混合物回流过夜，并使之静置2天。加入水后分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物在乙醇中结晶。滤出产物，干燥，得到3.3份(67.5%)4-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯，S，S-二氧化物，m.p.150.5℃(化合物22)。
实施例11将由2.6份2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑，4.0份中间体2，1.6份碳酸钠组成的混合物在140℃搅拌6小时。冷却后，将该反应混合物移至水和二氯甲烷中。分离有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析(硅胶∶氯仿/甲醇99∶1)纯化，蒸发所得洗脱液，残留物经异丙醇结晶，滤出产物，用异丙醇和正丙醚洗涤，在60℃干燥，得到1.3份(23.8%04-[[4-(5-甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-吗啉基]甲氧基]苯甲酸乙酯，m.p.112.4℃(化合物15)。
实施例12将由2.9份3-氯-6-(甲磺酰基)哒嗪，4份中间体2，2份三乙胺和131份甲苯组成的混合物在回流温度下搅拌20小时，冷却后加入100份水，再搅拌1小时，滤出沉淀，用水洗涤，并将其溶解在二氯甲烷中。将该溶液干燥，过滤，蒸发，残留物经乙醇结晶，得到4份(63.3%)4-[[4-[6-(甲磺酰基)-3-哒嗪基]-2-吗啉基]甲氧基]苯甲酸乙酯，m.p.196.6℃(化合物7)。
实施例13将2.9份中间体25，2.3份中间体27，4.7份三苯膦溶解在45份四氢呋喃中，搅拌，冷却下(10℃左右)滴加溶于少量四氢呋喃中的30份偶氮二羧酸二乙酯。滴加完成后于室温下连续搅拌过夜，滤出沉淀产物，蒸发滤液，残留物经异丙醇结晶，滤出结晶产物，与前述沉淀产物合并，用乙醇结晶，滤出产物，用异丙醇洗涤，于50℃减压干燥，得到3.0份(60.1%)3-氯-6-[2-[2-[4-(3-乙基-1，2，4-！二唑-5-基)苯氧基]乙基]-4-吗啉基]哒嗪;m.p.164.1℃(化合物31)。
实施例14在常压下，于20℃，用1份10%的钯-炭催化剂氢化由2.5份化合物1，0.5份4%的噻吩-甲醇溶液，1份氧化钙和119份乙醇组成的混合物。吸收到计算量的氢后，滤除催化剂，蒸发滤液，在残留物中加入水，用浓氨水碱化整个反应物，用二氯甲烷提取产物，干燥，过滤，蒸发。残留物经柱层析(硅胶∶氯仿/甲醇98∶2)纯化，蒸发所得洗脱液，残留物经异丙醇和正丙醚的混合物结晶，得到0.9份(39.7%)4-[[4-(3-哒嗪基)-2-吗啉基]甲氧基]苯甲酸乙酯;m.p.110.5℃(化合物8)。
按照类似于前述实施例8-14中任一实施例所述的方法，制得了表1列出的化合物。
实施例14按照类似于前述实施例8-14中任一实施例所述方法制得了表2列出的化合物。
通过下述实验所得数据清楚地证实了式(Ⅰ)化合物具有很强的抗病毒作用，这些数据仅在说明所有式(Ⅰ)化合物之有用的抗病毒作用，而并可不限制敏感病毒的范围，也不限制式(Ⅰ)的化合物的范围。
实施例16.细小核糖核酸病毒最小抑制浓度试验采用下述标准细胞效应减小测定法测定了本发明化合物抑制人类鼻病毒系(HRV)-2，-9，-14，-15，-29，-39，-41，-42，-45，-51，-59，-62，-70，-72，-85，-86，-89的最小抑制浓度。在96井微滴组织培养板的每个井中加入60μlOhioHela细胞营养物[加有5%小牛血清(FCS)的Eagle′s Basal培养基]。在2个井中加入60μl式(Ⅰ)化合物的适宜起始稀释液，并以该起始稀释液的2倍稀释度复盖很宽的化合物浓度。然后除细胞和化合物空白组外，在所有的井中加入120μl于Eagle′s Basal培养基中的病毒感染液，该培养基含有2%Hepes缓冲剂，2%FCS，和30毫摩尔氯化镁。所述病毒感染液的TCID50-值(细胞培养物感染剂量)约为100。
TCID50值是引起50%培养细胞发生细胞病效应的病毒剂量。然后，将由此得到的150μl病毒-化合物混合物移至含传代Ohie Hela细胞的微滴板上，在100μl营养物中生长。每个试验中的均包括适宜的病毒对照，细胞对照和化合物对照。将这些板在33℃，5%CO2气氛中培养3至5天。每天用光学显微镜不染色检查，在病毒对照组出现100%细胞病效应(CPE)时读数，回滴病毒确认在该试验中已采用的TCID值在32和256之间。每组病毒-化合物的IC50值确定为相对于未处理的对照组使50%细胞免遭细胞病效应的化合物浓度，以ng/ml计。在标准试验方法中，测验化合物对两组鼻病毒之抑制作用。第一组由血清型HRC-2，-29，-39，-85，-9，-15，-51，-59，-63，-89，-41组成，另一组由HRC-42，-45，-14，-70，-72和-86组成。
测定了对每种血清型鼻病毒的IC50值，用Med1-值和Med2值表示每一化合物的效力，它们分别是第一和第二组所有血清型IC50值的中间值。
下表给出了某些本发明化合物的试验结果。
抗鼻病毒化合物的活性化合物号 Med1(ng/ml) Med2(ng/ml)116291722220212216212331226529
权利要求
1.一种制备抗病毒组合物的方法，其特征在于将作为活性成份的抗病毒有效量的式(Ⅰ)化合物或其盐或立体化学异构体与惰性载体相混合，并且，按照需要，加入其他添加剂，所述式(Ⅰ)化合物为
式中Het是下式杂环之一，
式中R6是氢，C1-4烷基，卤素，羟基，三氟甲基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基羰基或芳基；R7和R8各自分别为氢或C1-4烷基；R9是氢，卤素，氨基，C1-4烷基，三氟甲基或芳基；R10是氢，卤素，氨基或硝基；R11是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧羰基或芳基；m是0，1或2；X是O，S，或NR5，其中R5是氢，C1-4烷基或芳基C1-4烷基；n是1至4的整数；R1和R2各自分别是氢，C1-4是烷基或卤素；和R3是氢，卤素，氰基C1-4烷氧基，芳基或-COOR4，其中R4是氢，C1-4烷基，芳基C1-4烷基C3-6环烷基-C1-4烷基，C3-5链烯基，C3-5链炔基或C1-4烷氧基C1-4烷基；或者R3是下式基团之一
式中R12和R13各自分别为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；式中各芳基分别为苯基，用1或2个各自分别选自卤素，C1-4烷基，三氟甲基，C1-4烷氧基或羟基任意取代的苯基。
2.按照权利要求1所述的方法，其中该组合物还包括环糊精或其衍生物。
3.制备权利要求1中所述式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于a)在反应情性溶剂中，用式Het-W(Ⅱ)杂环化合物对式(Ⅱ)胺进行N-烷化，式(Ⅱ)为
式中X，n，R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，在式Ⅲ中Het的定义如式(Ⅰ)所述，W代表反应活性离去基团;b)在反应惰性溶剂中，用式(Ⅳ)中间体将式(Ⅴ)酚O-烷化，式(Ⅴ)为
式中R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅳ)为
式中Het，X和n的定义如式(Ⅰ)所述，W代表反应活性离去基团;c)在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下，在无水反应惰性溶液
式中R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅵ)为
式中Het，X和n的定义如式(Ⅰ)所述，d)在反应惰性溶液中，用式(Ⅷ)试剂将式(Ⅵ)醇O-烷化，式(Ⅵ)为
式中Het，X和n的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅶ)为
式中R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，W代表反应活性离去基团;e)在适宜的反应惰性溶剂中，用适宜的囟化剂或磺酰囟转化式(Ⅷ)中的两个醇官能团，得到式(Ⅸ)中间体，式(Ⅷ)为
式中Het，n，R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅸ)为
式中W代表适宜的离去基团，然后，在适宜的反应惰性溶剂中，在胺(NH2R5)存在下，或者在硫化钠和硫粉存在下，将式(Ⅸ)中间体环合，得到下式化合物
式中R5的定义如式(Ⅰ)所述f)在适宜的反应惰性溶剂中，在脱水剂存在下，将式(Ⅷ)醇环合，得到式(Ⅰ-3)中间体，式(Ⅷ)为
式中Het，n，R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅰ-3)为
g)在反应惰性溶剂中，由式(Ⅹ)化合物与式(Ⅺ)偕氨肟反应，得到式(Ⅰ-h)化合物，式(Ⅹ)为
式中Het，n，R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，R14是氢或C1-4烷基，式(Ⅺ)为
式中R12的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅰ-h)为
h)在反应惰性溶剂中，式(Ⅰ-j)化合物与羟胺或其酸成盐反应，并将由此形成的偕氨肟与式HOOC-R12(Ⅻ)羧酸反应，由此得到式(Ⅰ-i)化合物，式(Ⅰ-j)为
式中Het，n，R1，R2和R3的定义如式(Ⅰ)所述，式(Ⅰ-i)为
或者按已知的官能团转换法任意地使式(Ⅰ)化合物彼此转换，并且，根据需要，通过用适宜的酸处理将式(Ⅰ)化合物转化为具有治疗活性的酸成盐，反之，用碱处理使酸成盐转化为游离碱;或者用适宜的有机或无机碱处理，将含酸性质子的式(Ⅰ)化合物转化为具有治疗作用的无毒金属盐或胺成盐;或者制备它们的立体化学异构体。
4.按权利要求3的方法，其中，Het是式(a)基团，式(a)中R6代表氢，C1-4烷基，C1-4烷硫基，卤素，C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基，和R7和R8两者均为氢，或者Het是式(b)基团，式(b)R9代表氢，卤素，C1-4烷基，氨基或芳基;或者Het是式(C)基团，式(C)中R10代表氢，卤素或硝基，和R11代表氢或C1-4烷氧羰基;或者Het是式(d)基团，式(d)中m是2。
5.按权利要求4所述方法，其中，R1和R2各自分别是氢或卤素;R3是式-COOR4基团，式中R4代表C1-4烷基，C3-5链烯基，C3-5链炔基或C1-4烷氧基C1-4烷基，或R3是式(e)，(f)，(g)，(h)或(i)所示杂环之一，式中R1和R2各自分别代表氢或C1-4烷基。
6.按权利要求5所述的方法，其中，Het是式(a)基团，式中R6代表C1-4烷基，卤素或C1-4烷硫基，或Het是式(b)基团，式中R9代表C1-4烷基或卤素;R1和R2两者均为氢;R3的C1-4烷氧羰基或式(h)1，2，4-1-二唑-5-基，其中R12是C1-4烷基，和n是1，2，或3。
7.按权利要求6所述方法，其中Het是式(a)基团，式(a)中R6代表甲基，氯，溴，碘或甲硫基，或Het是式(b)基团，式(b)中R9代表甲基，氯，溴，碘;和n是1或2。
8.按权利要求7所述方法，其中Het是式(a)基团，式(a)中R6代表碘，溴或甲硫基，或Het是式(b)基团，式(b)中R9代表甲基或溴;n是2;和R3是甲氧基羰基，乙氧基羰基或3-乙基-1，2，4-1二唑-5-基。
9.按权利要求3所述的方法，其中，所述化合物是4-[2-[4-(6-碘-3-哒嗪基)-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯或4-[2-[4-(6-甲硫基)-3-哒嗪基]-2-吗啉基]乙氧基]苯甲酸乙酯。
全文摘要
一种制备具有抗鼻病毒作用的新的(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基苯酚醚化合物的方法，含有这些化合物的组合物。
文档编号A61K31/535GK1047289SQ9010365
公开日1990年11月28日 申请日期1990年5月15日 优先权日1989年5月15日
发明者雷蒙·安东尼·斯托克布洛克斯, 马塞尔·约瑟夫·玛丽亚·范德阿 申请人:詹森药业有限公司