专利名称：胃逗留装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种胃逗留装置，特别涉及一种可将药物留存在胃中一定时间然后释放的新型胃逗留装置。
胃逗留装置的作用是药物服用后将药物留存于胃部一定时间。已知的逗留装置中，有一种包括形成凝胶的高分子物质(羟丙基甲基hydroxypropylmethyl纤维素等)以及氢化棉籽油的组合物(US专利No.4，126，672)，其上携有药物。该逗留装置制成比重为1或小于1，悬浮于胃中，借此，药物可期望在胃中逗留较长时间(悬浮型);另一种逗留装置由聚烯丙胺(如由Nitto Spinning Co.，Ltd.制造的PAA-HCl-H)或阴离子高分子物质(如羧乙烯基聚合物)成分配制而得，对胃粘膜具有粘附性(如日本专利申请公开号Nos.62-132830，62-77335);再有一种逗留装置包括一水溶性高分子物质(如聚环氧乙烷、聚乙烯醇)和一种油(如中链甘油三酯)的组合物，服用后形成一凝胶层以控制药物和释放，同时借助它对粘膜的粘着力而阻滞药物进入胃肠道(粘膜粘附型);另一种逗留装置，将可被腐蚀的聚合物模制的胃逗留型药物逗留装置压缩至一小尺寸并将其置于一囊中而制得，这种装置的特征是服药后药囊在中诱解借助聚合物的弹性而回复到置于囊中以前的形状(溶胀型，日本专利申请公开号No.62-26215);还有一种采用具有特定形状的纤维或条带制得的逗留装置(纤维型，日本专利申请公开号Nos.63-23815、62-29268)，诸如此类不一一详述。
就上述悬浮型逗留装置而言，应该指出的是，尽管它的比重是受到控制的，在胃部逗留时间不受影响，但是病员的禁食还是进食状态的影响很大[P.Gruber，et al.，Journal of Pharmaceutical Science，76，117-122(1987;S. Sangekar，et al.，Indian Journal of Pharmacy，35，187-191(1987)]。对粘膜粘附型，胃部逗留时间短且变化很大，而溶胀型和纤维型的问题是它们都要求有专门的固定或约束装置来维持其弹性压缩状态，并且取决于加工这就可能带来服药前或服药时该约束力松弛的危险。此外，还可能会发生塑性变形或弹性消失的情况，从而不能回复到原来的形状。
因此，本发明的目的是提供一种保证药物能在胃中留存一定时间的胃逗留装置。本发明的另一目的是提供一种胃逗留装置，它能在服用前安全地维持小剂量形态，并借助采用一种形状记忆物质，使之在服用后在胃中恢复到原来的形态。本发明的再一目的是提供一种胃逗留装置，它借助选用一种可生物浸蚀物质和/或涂覆处理而方便地控制在胃内的逗留时间。
本发明针对一种胃系统(组合物)，一种胃逗留装置及一种胃内药物保持装置，它包括有一含形状记忆物质和可生物浸蚀物质的配合料或混合料的模制件，所述模制件的形状，大小及强度足以使之在胃中逗留一定时间。
这里所用的形状记忆物质可以是在熔点以下呈交联结构和晶体结构，但熔点以上呈非晶形结构且具有橡胶弹性的物质，也可以是具有室温(附近)玻璃化转变点(Tg)的物质，它在Tg附近有一大弹性模量比。这些物质的实例包括聚降片烯(NORSOREX ，由Nippon Zeon Co.，Ltd.制造)(含有抗老化剂)及其衍生物，聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)(DIARY ，由Mitsubishi Heavy Industry Co.，Ltd.制造)，反式聚甲基丁二烯(KURAPRENE ，由Kuraray Co.，Ldt制造)，苯乙烯型杂化物聚合物(ASMER ，由Asahi Chemical Industry Co.Ltd.制造)，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚己酸内酯、交联聚乙烯、聚酰胺、聚氟化亚乙烯基等。这些物质中具有接近体温的熔点或Tg、在体温左右的最大载荷为150-3000g(由参考实例1中所述方法测得)的被运用于本发明中。
在聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)中，Tg及物理性能可随着构成聚氨基甲酸乙酯的异氰酸酯或多羟基化合物种类、增链剂的种类以及配料比等的改变而改变。于本发明中的聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)可以是如日本专利申请公开号No.1-264829所述的氨基甲酸乙酯高弹体以及它们具有上述物理性能的混合物。
可生物浸蚀物质采用共有确定柔性及强度。但在与体液的接触后能逐渐膨胀融化而松开它的形状的物质。可浸蚀物质的实例用于本发明的胃逗留装置的有聚环氧乙烷、聚乙烯醇、可溶纤维素(HPC、HP-MC、MC、HPMCP、CAP等)、乙烯乙基醇(ethylene vinyl alcohol)、乙烯马来酸共聚物、聚丙烯酸酯、异丁烯酸共聚物、异丁烯酸共聚物及氨烷基、异丁烯酯共聚物之混合物、聚己酸内酯、聚(原)酯、聚氨基甲酸乙酯、PVP、聚内酯、聚酰胺、聚肽、明胶、聚丙烯腈、聚酯等。这些物质可单独或适当地混合使用。
本发明的胃逗留装置为一包含有形状记忆物质和可生物浸蚀物质两者彼此配对、混合的模制件。为改善其粘附性及控制其强度，也可采用适当粘结剂。本发明的胃逗留装置具有一定的形状尺寸，作为整体不能通过幽门，但当生物可浸蚀物质在体内释放后，其形状尺寸应可通过幽门。本发明的装置一般由至少三翼构成，各翼从中心朝平面方向或空间方向延伸(如“Y”形、十字形、四角锥体型等)、或形状呈环形、圆或圆柱形。此形体最好有一缝隙，使胃内之物能通过。下面结合附图对本发明的装置的构成(制作)作更详细的说明。
图1、2所示的装置是“Y”形成十字形装置的实例，它包括一形状记忆物质和可生物浸蚀物质的配合料。由装置的三分支(翼)或四分支(翼)交叉而构成的部分(a)是由形状记忆物质构成的。因为此部件要从胃中排泄出，其尺寸大小应能穿过幽门或其它胃肠道，一般为2cm或更小，最好呈较小直径，约为0.5-1.5cm。各翼的端部(b)由可生物浸蚀物质构成，此部分的长度为1cm-3cm，作为整体系统的直径较短控制在2-7.1cm。(c)点部分为借助物理纲状结构或用熔化剂或粘结剂形成的。该熔化剂为对部分(a)、(b)具有强亲合性的物质并根据材质适当选用。熔化剂可以是聚氨基甲酸乙酯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物等。而粘结剂可用环氧树脂或氰基丙烯酸酯树脂。
本发明的逗留装置或组合物必须具有足以在胃部经得住胃游动性而逗留一定时间的强度。为获得具有如此强度的“Y”形或十字形逗留装置，在近体温温度下最大荷载为150-3000g(根据参考实例1所述方法测得)的组成成分可以使用。在使用如聚降冰片烯的情形下，其百度至少须0.5mm，最好约2.8mm，同时翼的宽度至少2mm，最好约2.8mm。在此情形下，一种朝所附图纸背面弯曲一角度如0-60°的形状也包括在本发明中(图3(a))。
图3所示的装置包括4个空间方向延伸的翼。在前述“Y”形装置的中央部分处加有一形状记忆物质或常规可药用柱状物质;在采用形状记忆物质的地方，其端部再粘附上可生物浸蚀物质。
图7所示的装置表示一模制件实例，它包含形状记忆物质和可生物浸蚀物质的混合料。此“Y”形或十字形装置有三层可生物浸蚀物质，三层之间作网络状地放置有单纱线(丝)状记忆物质。可浸蚀物质层厚度可为约0.5mm。纱线(丝)状记忆物质的适当厚度和宽度分别约为0.5mm和2mm，此纱线以0.5-2mm间距网络状地放置在可生物浸蚀物质制得的薄层之间。如此放置的纱线状形状记忆物质及可生物浸蚀物质层被热压模制成形。由此获得的逗留装置在胃的浸蚀过程中分解成小块形状记忆物质，故很容易排出消化道。根据本发明的胃逗留装置的另一结构为一模制件，包括形状记忆物质和可生物浸蚀物质之均匀混合料。两物质的混合比率范围应使形状记忆物质能维持其回复力。一般，形状记忆物质用1份，则可生物浸蚀物质用1-4份。
本发明的装置已在上面详述。为了控制装置的浸蚀速度，装置也可涂以覆盖层。此覆盖层可施加于装置的全部表面或仅用于可生物浸蚀物质部分。作为涂层剂，那些通常用于药物制备的物质均可使用。所述涂层剂的最佳实施例包括Eudragit RS(商标，由Rohm & Haas Co.，Ltd制造，成份比丙烯酸乙酯、甲基异丁烯酯及三甲基氨乙基异丁烯酯各为1∶2∶0.1)，Eudragit L(商标，由Rohm & Haas Co.，Ltd制造，甲基异丁炮烯酯与甲基异丁酯的共聚物，成分比为1∶1)，Eudragit S(商标，由Rohm & Haas Co.Ltd.制造，甲基异丁烯酯与异丁烯酸的共聚物成分比为2∶1)，Eudragit L30D-55(商标，由Rohm & Haas Co.，Ltd.制造，丙烯酸乙酯与异丁烯酸的共聚物，成分比为1∶1)，Ethocel(商标，由Dow Chemicals制造)，TC-5(商标，由The Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造，成份羟丙基甲基纤维素)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(JPXI)、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(JPXI)、Shellac(JPXI)等。这些物质可单独或适当混合使用。如若需要也可加入增塑剂。增塑剂可用甘油三乙酸酯、Macrogol 400，柠檬酸三乙酯、Tween 80、蓖麻油等。
本发明的装置在折叠成可服用的形状后服用，所述装置在形状记忆物质处折叠，口服时，该折叠装置可直接服用;或者，装置也可置于一胶囊中，该胶囊供便于服用。再者，该折叠后的装置也可涂以常规涂层剂诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等。
为将药物成分加到本发明的装置或组合物上，经缓释剂量形式(sustained-release form)处理的药物成分被粘附或施加到该装置上。至于缓释剂量形式处理，可采用制备持久制剂的常规技术。例如，可制备缓长释药片并将之固定到逗留装置上。
固定药物的部分可以是逗留装置的翼部或其形状记忆物质的中央。固定方法视制剂形状而定;就药片情况而言，表状记忆物质的中央部分设有插座状外壳，药片密封于此外壳中。或者，一含药构件可设到翼上以借助浇注、浸渍成常规喷射涂层装置形成一药物层。
这里所述的浇注法是这样的一种方法将药物与一或若干熔点高于室温的基剂混合，然后加热此混合物至熔融或悬浮，立即将熔融液或悬浮液注入一带所需形状的模具，同时将本发明胃逗留装置的翼部插入该模具中。冷却至室温后，将模子脱出。作为基剂可采用任何可以作为药物添加剂且可粘附到翼部并具有一高于室温的熔点的物质。基剂要根据药物的物理性质适当选用以获得适宜的释放率。基剂的具体例子包括油类及脂肪、高脂酸、高醇类、高脂酸酯及它们的混合物，为达到更适宜的药物释放率，也可用浇注法在这样形成的药物层上施以一已知涂层以进行释放控制。
这里所指的浸渍法是这样的过程将药物和基剂悬浮或溶解于水中或有机溶剂中，将本发明胃逗留组合物的翼部浸渍于此悬浮液或溶液中一短时间，而后取出，紧接着通过加热或空气干燥除去溶剂以使药物及基剂沉析、粘附到翼部表面。将溶剂的浸渍，除去步骤反复进行以在翼部表面获得含药物的累积层。所用基剂从可用作药物添加剂并具有除去溶剂后易于粘附于翼部表面特性的物质中选出，以便获得取决于药物物理特性的适宜的释放率。具体的例子包括上述涂层剂所选用的物质。对溶剂则无特定条件，只要能将这些物质悬浮或溶解并借助加热或空气干燥能除去即可。
在药物成分可与生物可浸蚀物质混合的情况下，药物成分也可成型入可生物浸蚀的物质中。
当本发明的组合物用于医疗临床领域时，因为服药时会感到厌腻，故此组合物可期望用于治疗肥胖症。本发明的组合物不仅可用于治疗胃或肠道如小肠结肠等疾病之药物，还可用作所有通过消化道吸收及要求在血流浓度中持续一段时间的药物。
本发明的装置可用于诸如治疗消化道疾病的哌吡二氮
(Piren zepine)、氯化氢;作为止咳及祛痰药物的溴环己胺醇氯化氢、胆茶碱及甲哌噻庚酮富马酸;治疗心律不齐的别嘌呤醇及香豆酮;作为血管扩张剂的硝吡胺甲酯氯化氢及心痛定;治疗过敏性疾病的丁苯哌丁醇(鼻炎，花粉过敏症);作为镇痉药的乙苯哌丁酮氯化氢;作为抗肿瘤药物的它莫西芬(三苯氧胺)柠檬酸盐;作为抗震颤性麻痹药物的甲横酸溴麦角环肽甲磺酸盐等等。
(制备方法)本发明的装置可由多种方法制造，实例如下(1)将形状记忆物料或含有此物料的部分加热至足以形成桥形结构或开始熔融，装置的所需形状通过加压，紧接着在该压力下冷却至Tg或熔点温度之下而形成固定形状，然后，将可生物浸蚀物料部分(其形状已预先弄好)与上述形状记忆物料部分借助一合适的粘结剂和/或用机械连接法加以结合。
(2)将细丝状形状记忆物料及可生物浸蚀物料彼此摊放成方格图案或网状，借助压力模制而形成所需形状;如若需要，也可另加合适的粘结剂。
(3)将形状记忆物料和可生物浸蚀物料一道放在一金属模件中并按(1)所述方法形成所需形状。此时，两物料可混合，然后放入一金属模具或可将它们分别摊入以在两者之间获得接触表面。将对两物料具有亲合性的物质放入表面之间以将两物料粘合。
为制造上述装置，任何塑料制造设备均可采用，如压力模制机、挤压模机、注模机等。
如若涂层要施加于该系统以控制药物的释放、则可生物浸蚀物质部分或全部系统均涂层。
为将如此制得的系统加以折叠，将一外力在高于形状记忆物质熔点或Tg温度下施加到该系统上以取得所需形状，然后将系统冷却至接近室温。为方便服用，系统也可涂以一常规用成分或装入一药囊中。
本发明的系统可借助形状记忆物质部分的折叠而构成一可服用的小尺寸形状。此小尺寸形状不是靠弹性材料的约束而维持的因此不会产生服用前约束释放的危险。此外，该系统服用后可在胃中回复原状。本发明系统可控制胃逗留装置的胃逗留时间，因为浸蚀时间的长短可通过选择可生物浸蚀物质和/或给可生物浸蚀物质涂以合适的涂层剂而加以控制。
(实例)本发明的胃逗留系统已如上所述，以下结合实例对本发明进一步进行详述。
在参考实例中，弯曲强度随本发明所用形状记忆物质的平板厚度而变化，且实例对该平板制得的“Y”形及十字形样品的胃逗留测试结果作了解释。
参考实例1(a)聚降冰片烯平片的制备及该平板弯曲强度的测定将2g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm2压力下模压，将模制件冷却至室温而获得一厚度1mm、直径5cm的盘片。将此平盘切成一1mm厚、35mm长、10mm宽的矩形平片。
以同样方式分别由3g、4g聚降冰片烯制得1.5mm和2mm厚的矩形平片。
对这些矩形片板，最大荷载(弯曲平板的最大力)在-37℃的水浴中按“塑料弯曲蠕变测试方法(日本工业标准K7116)”相似的方法测定。所用装置为Fudo Co.，Ltd.制的流变仪(流速计)NRN-2010 J-C，测试速度为2cm/min，支座间距为25mm。
(b)聚降冰片烯制十字形样品的制备及该样品的胃逗留测试将在(a)中获得的1mm厚、5cm直径的盘片切割制得具有最小直径3cm、宽度4mm的十字形样品。将样品在40℃折叠。冷却至室温后置于No.0尺寸的囊中。
以相似方法分别由厚1.5mm、2mm的平板制得十字形样品。
将这三个十字形样品给雄性小猎兔犬(12-16kg重)在空腹和进食后两种状态下服用。服用后二十四小时插入一胃镜以观察胃中容物。
步骤(a)的最大荷载及步骤(b)的胃逗留测试的实验结果如下表1样品的弯曲强度及胃逗留率厚度 弯折强度样品件 胃逗留率(%)(样品3cm最小直径，十字状24小时)空腹 进食后1mm 252g 50(3/6)＊ 67(4/6)1.5mm 690g 71(5/7) 100(6/6)2mm 1，282g 100(6/6) 100(6/6)＊圆括号内数字表示有胃逗留的犬数与测试总犬数之比。
这些结果表明在本参考实例条件下进行测定时，矩形板的最大荷载要求达690g或更多，以便使装置在进食状态下可于胃中逗留24小时或更长时间。
参考实例2
(a)聚队降冰片烯制“Y”形样品的制备及其胃逗留测试将在参考实例1(a)中获得的1mm厚的平盘切割制得一具有3cm最小直径和4mm宽度的“Y”形样品。
以相似方式从1.5mm厚的平板制备“Y”形样品。
对这些“Y”形样品，其最大荷载(两个方向“Y”形样品平板的水平、垂直方向)在37℃的水浴中借助流变仪(流速计)NRN-20(OJ-CW(测定速度2cm/min;圆柱直径2.5cm)测定。
(b)聚降冰片烯制“Y”形样品的胃逗留测定将两种在(a)中获得的“Y”形样品在40℃下折叠，冷却至室温后，将样品包装在No.0尺寸的囊中。
胃逗留测试六只雄性小猎兔犬禁食一天。喂食30分钟后，将各测试物料与50ml水一道让犬服食。服用后十二和24小时，将一胃镜插入以测定留在胃中测试物质内数量。
结果如以下表2所示。
表2强度 胃逗留率(%)厚度 垂直 水平 12小时 24小时1.0mm 104 280 83(5/6)＊ 67(4/6)1.5mm 323 378 100(6/6) 100(6/6)＊圆括号内的数字表示有胃逗留的犬数与测试犬总数之比。
参考实例3将以参考实例1(a)类似的方法获得的2mm厚聚降冰片烯盘片切割制得一具有3cm最小直径、2mm宽度的“Y”形样品，将样品在40℃温度下折叠。冷却至室温后，将之包装入No.1尺寸的囊中。
以相似方法获得一2.5mm厚、2.5mm宽、最小直径3cm的“Y”形样品、一厚2.8mm、宽2.8mm、最小直径3cm的“Y”形样品，包装入囊No.1中。
胃逗留测试以如参考实例2相同方法对上述“Y”形样品进行胃逗留测定。结果如下表3所示。
表3强度(g) 胃逗留率(%)厚度 垂直 水平 12小时 24小时2.0mm 350 90 33(2/6)＊ 33(2/6)2.5mm 382 128 83(5/6)＊ 83(5/6)2.8mm 886 250 100(6/6) 100(6/6)＊括号内的数字表示具有胃逗留的犬数与测试总犬数之比。
这些结果(参考实例2和3)表明聚降冰片烯“Y”形样品的强度(最大荷载)分别需要323g(垂直方向)和250g(水平方向)，以便使装置能在服用后于胃中保留24小时或更长时间。
实例1(a)聚降冰片烯“Y”形件的制备由参考实例1(a)获得的1.5mm厚的聚降冰片烯盘片被切割以制备一具有1.3cm最小直径及4mm宽的“Y”形样品。
(b)聚环氧乙烷18平片件的制备用油压机，将3.5g聚环氧乙烷18(PEU-18，由Seiletsu Kagaku Co.，Ltd制造)在110℃，100Kg/cm压力下加压模制获得一长1.7cm、厚1.5mn、宽4mm的平片。
(c)将两部件组合制备胃逗留装置将(b)中获得的平片与(a)中获得的“Y”状样品的端部一一粘附而制得如图1所示的胃逗留装置。
实例2(a)聚降冰片烯“Y”形件的制备由参考实便1(a)中获得的1.5mm厚的聚降冰片烯盘片，被切割以制备一具有1.3mm最小直径及4mm宽的“Y”形样品。
(b)PVA-210 平板件的制备用油压机，将3.43g的PVA-120(注册商标由Kuraray Co.Ltd.制造，成分聚乙烯醇)和0.07g的甘油混合物在160℃及100Kg/cm压力下加压模制，获得一长1.7cm，厚1.5mn，宽4mm的平片。
(c)将两部件组合制备胃逗留装置将(b)中获得的平片与(a)中获得的“Y”形样品的端部一一粘附而制得如图1所示的胃逗留装置。
实施例3(a)聚降冰片烯柱状件的制备将参考实例1(a)中获得的厚2mm的聚降冰片烯矩形平片，切割以制备一具有厚2mm，宽2.25mm长5mm的柱状件。
(b)聚环氧乙烷18柱状件的制备用油压机，将4g聚环氧乙烷18在110℃及100Kg/cm压力下加压模制获得一具有长1.5cm、厚2mm、宽2.25mm的柱状件。
(c)胃逗留装置的制备用环氧树脂将(a)中获得的柱状件竖直粘附于实例1中获得的“Y”状胃逗留装置的中心部分，将(b)中获得的部件用环氧树脂进一步粘附于其端部由此制得如图3所示的胃逗留装置。
实例4实例1中获得的胃逗留装置先在40℃中折叠然后冷却至室温，将6%的羟丙基甲基纤维素(hydroxrpropy lmethyl)水溶液，在30℃下，以通常的方法涂在折叠后的装置上，以形成按照本发明的口服胃逗留装置。
实例5(a)涂层溶液的制备在甲醇中溶进4份的Eudragit RS和1份的Eudragit L100以制成10%(wt/wt)的溶液，将2%(wt/wt)的甘油三乙酸酯加入到该溶液中作为增塑剂制成涂层溶液。
(b)涂层胃逗留装置的制备在实例1中获得的“Y”形胃逗留装置的聚环氧乙烷18部分上，用以上制得的涂层溶液涂层。涂层量是总重量的20%，25%，30%，35%(wt/wt)。以上获得的装置在40℃下折叠，在冷却到室温后(如图4(a)所示)每个装置都用No.o胶囊包装(如图4(b)所示)。
胃逗留的试验根据参考实例2中所描绘的方法试验上述胃逗留装置的胃逗留情况，其结果如表4所示。
表4胃逗留(逗留率%)涂层百分比 12小时 24小时20% 67(4/6) 33(2/6)25% 67(4/6) 17(1/6)30% 50(3/6) 17(1/6)35% 100(6/6) 83(5/6)＊圆括号中的数据是有胃逗留的犬数与实验犬的总数之比。
实例6(a)聚降冰片烯“Y”状件的制备
由参考实例3获得的2.8mm厚的聚降冰片烯盘片被切割以制备一具有1.3cm最小直径及2.8mm宽的“Y”形样品。
(b)聚环氧乙烷18平片件的制备用油压机将6.0g聚环氧乙烷18(PEO-18，由Seitetsu Kagaku Co.Ltd制造)在110℃及100kg/cm压力下加压模制获得一厚为2.8mm的盘片，此盘片被切割以制备一具有长1.7cm、厚2.8mm、宽2.8mm的平片。
(c)将两部件组合制备胃逗留装置用环氧树脂粘结剂将(b)中获得的平片与(a)中获得的“Y”状样品的端部一一粘附而制得如图1所示的胃逗留装置。
(d)涂层胃逗留装置的制备和胃逗留的试验将实例5中获得的涂层溶液涂于胃逗留装置的聚环氧乙烷18的部分上。涂层的用量是总重量的5%，10%，15%(wt/wt)。上述获得的装置在40℃下折叠，然后冷却到室温(如图4(a)所示)，冷却到室温后，每一装置都用No.o胶囊包装(如图4(b)所示)。
胃逗留检验根据参考实例2中所描绘的方法检验上述胃逗留装置的胃逗留情况，其结果如表5所示。
表5胃逗留(逗留率%)涂层百分比 12小时 24小时5% 0/(0/6) -10% 67/(4/6) 17(1/6)15% 67/(4/6) 17(1/6)＊括号中的数字为具有胃逗留的犬数与实验用犬总数之比。
实例7(a)聚降冰片烯“Y”形件的制备由参考实例3获得的厚2.8mm的聚降冰片烯盘片被切割制备一具有1.3cm最小直径及2.8mm宽的“Y”状样品。
(b)聚乙烯醇平片件的制备用油压机将Denka poual B24(商标，由Denki Kagaku Kogyo K.K制造，成分部分皂化聚乙烯醇)和甘油混合物在实例2(b)提到的条件下加压模制，获得一厚为2.8mm的盘片，聚乙烯醇对甘油(w/w)的比例依次是5%，15%和23%，这些平盘被切割以制备一具有长1.7cm，宽2.8mm的平片。
(c)将两部件组合制备胃逗留装置用环氧树脂粘附剂将(b)中获得的平片与(a)中获得的“Y”状样品的端部一一粘附而制得如图1所示的胃逗留装置。
(d)涂层胃逗留装置的制备及胃逗留试验胃逗留装置的聚乙烯醇部分用实例5中获得的涂层溶液加以涂层。涂层的用量是总重量的5%，7.5%，10%和15%(wt/wt)。此装置在40℃下折叠，冷却至室温后(如图4(a))，用No.o胶囊包装(如图4(b)。
胃逗留试验根据参考实例2中所描绘的方法试验胃逗留装置的胃逗留情况，其结果如表6所示。
表6胃逗留(%)逗留率甘油% 涂层% 12小时 24小时5 7.5 67/(4/6) 0(0/6)
15 10.0 83/(5/6) 50(3/6)23 7.5 20(1/5) 0(0/5)7.5 50(3/6) 0(0/6)10.0 60(3/5) 20(1/5)＊括号中的数字为有胃逗留的犬数与实验用总犬数之比。
实例8(a)具有凸起接头的PEO-18柱状件的制备使用注射模制机(40/15MSS，由Mitsubishi Heavy Indmtries，Ltd.制造)，将FEO-18在以下给出的条件下注射模制以获得一具有长1.4cm，厚2.8mm，宽2.8mm及一凸起接头的柱状件。(如图5(a)所示)。
(注射模制的条件)温度(℃)汽缸后部 中间 前部 喷嘴 注射 注射 金属模压强 速度 温度(kg/cm) (℃)140 145 150 150 1600-1800 低速 25(b)用注射模制法(镶嵌模制)制备胃逗留装置(a)中获得的三个柱状件在径向间隔120°下插入到金属模中以进行注射模制。这些部件的中间部分是形状记忆物质Diary MM-4500(商标名，由Mitsubishi Heavy Industries Ltd.制造，成分是聚氨基甲酸乙酯)注射模制后使柱状件(a中获得的)与Diary相连以获得一3cm最小直径，厚2.8mm、宽2.8mm的胃逗留装置。(如图5(c)所示)。
(注射模制的条件)
温度(℃)汽缸后部 中间 前部 喷嘴 注射 注射 金属模压强 速度 温度(kg/cm) (℃)195 205 215 200 800-1，200 低速 25以上胃逗留装置在体外的强度用类似于参考实例2的检验方法来进行检验，其结果如表7所示。
实例9(a)具有凸起接头的PVA B-24柱状件的制备在PVA B-24(商标名，由Denki Kagaku Kogyo K.K制造，成分部分皂化聚乙烯醇)中加入10%(w/w)的甘油(作为增塑剂)，用研磨机进行混合。混合物在105℃下干燥2小时，然后注射模制成一具有长1.4cm，厚2.8mm，宽2.8mm及凸起接头的柱状件。
(注射模制的条件)温度(℃)汽缸后部 中间 前部 喷嘴 注射 注射 金属模压强 速度 温度(kg/cm) (℃)155 195 215 200 1600-1800 低速 65(b)用注射模制(镶嵌模制)制备胃逗留装置(a)中获得的三个柱状件在径向间隔120°下插入到金属模中以进行注射模制。这些部件的中间部分是Diary(形状记忆物质)，注射模制后使柱状件((a)中获得的)与Diary相连以获得一具有3cm最小直径，厚2.8mm，宽2.8m的胃逗留装置。上述胃逗留装置的强度在体外用类似于参考实例2的方法进行检验，其结果如表7所示。
实例10(a)具有凸起接头的HPC-H柱状件的制备HPC-H(商标名，由Nippon Soda Co.Ltd制造，成分羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose))被经注射模制以获得一长为1.4cm，厚为2.8mm、宽2.8mm及凸起接头的柱状件。
(注射模制的条件)温度(℃)汽缸后部 中间 前部 喷嘴 注射 注射 金属模压强 速度 温度(kg/cm) (℃)140 150 160 150 800-1，200 低速 65(b)用注射模制(镶嵌模制)制备胃逗留装置(a)中获得的三个柱状件在径向间隔120°下插入到金属模中进行注射模制。这些部件的中间部分是Diary，注模制造后使柱状件((a)中获得的)与Diary相连以制得一具有3cm最小直径，厚2.8mm、宽2.8mm的胃逗留装置。以上胃逗留装置的强度在体外用类似于参考实例2中的方法检验，其结果如表7所示。
实例11(a)具有凸起接头的HPC-H/Ethocel混合物柱状件的制备在HPC-H(商标名，由Nippon Soola Co.Ltd制造，成分羧丙甲基纤维素)中加入20%(w/w)的Ethocel STD4(商标名，由Dew Chemicals Ltd，制造，成分乙基纤维素)，及15%(w/w)的PEG400，用研磨混合机进行混合。混合产物在105℃下干燥2小时，然后在实例10(a)中所提及的条件下进行注射模制，以制备一具有长1.4mm、厚2.8mm、宽2.8mm及凸起接头的柱状件。
(b)用柱射模制(镶嵌模制)制备胃逗留装置(a)中获得的三个柱状件在径向间隔120°下在金属模中注射模制，这些部件的中间部分是Diary，注射模制后使柱状件((a)中获得)与Diary相连以制得一具有3cm最小直径、厚2.8mm、宽2.8mm的胃逗留装置，以上胃逗留装置的强度在体外类似于参考实例2中的方法检验，其结果如表7所示。
表7在体外试验胃逗留装置强度的结果强度(g)胃逗留装置 垂直 水平实例8 848 322实例9 348 155实例10 649 272实例11 339 155实例12(a)带接合突部的聚降冰片烯“Y”形件(件A)的制备将5.2g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm压力下模压，冷却至室温后得到一厚2.8mm、直径5cm的盘片，切割此盘片制备具有1cm最小直径、2.8mm宽且带接合突部的“Y”形件(件A)(图6(a))。
(b)带接合突部的PEO-18柱状件(件B)的制备将PEO-18以近似于例8(a)的方式注射模制得到1.1cm长、2.8mm厚、2.8mm宽的柱状件(件B)。
(c)由两种聚降冰片烯注射模制件组合的胃逗留装置的制备注射模制金属模具的中央部分插入件A(在(a)中获得)，另外将三个件B以图6(b)所示120°间隔插入注射模制模具。在件A和件B之间施用热塑性聚氨基甲酸乙酯(商标名Miracutorau E280，由Nihon Miracutoran Co.，Ltd制造)以在下面示出的条件下注射模制，将件A、件B结合而得到胃逗留装置(图6(c))。
(注射模制条件)温度(℃)缸筒后 中 前 喷嘴 注射 注射 金属模压力 速度 具温度(kg/cm2) (℃)160 180 190 200 800-1200 慢 35实例13在注射模制金属模具的中央部分插入实例12(a)中获得的件A，将三个件B(实例12(b)中获得)以图6(b)所示的120°径向间隔插入。在件A和件B之间施用Diary MM-4500(形状记忆物质)以在实例8(b)的条件下注射模制而将件A与件B接合得到胃逗留装置(图6(c))。
实例14制备聚降冰片烯平片(件A)用油压机将1g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm2压力下模压得到厚0.5mm、直径5cm的盘片，将此盘片切割成宽2mm、间距1mm(件A)。
(b)聚环氧乙烷18 平片(件B)的制备用油压机将1g聚环氧乙烷18 在110℃、100kg/cm2下模压得到一厚0.5mm、直径5mm的盘片。
(c)将两部件组合制备药物胃逗留装置将两个在(a)中获得的件A插入三个在(b)中获得的件B之间，构成朝切割方向的直角(图7(a))。在各部件叠合周边对齐后，将此层叠件在110℃、100kg/cm2下模压，并将所得模压件冷却至室温而得到一厚2mm、直径5cm的盘片。将此盘片切割制备一最小直径3cm的十字形样品和一“Y”形样品(图7(b))。这些样品在40℃折叠(图7(c))。冷却至室温后，每一样品各包入一No.oo胶囊中。
上述胃逗留装置的形状回复能力和可浸蚀性在体外用Sartotius洗提测试仪(100ml JPXI分解测试媒质1，160g球珠(beads)37℃，1.2rpm)检验。
检验结果如表8所示表8.药物胃内逗留装置的形状可回复性和可浸蚀性测定项目 测定时间1小时 12小时 24小时形状可回复性 完全回复可浸蚀性 很少变化 水渗透到溶胀 浸蚀成4-5mm小片实例15(a)PVA-210 平片(件D)的制备用油压机将0.85g PVA-210 和0.15g甘油的混合物在160℃、100kg/cm2压力下模压而得到一厚0.5mm，直径5cm的盘片(件D)。
(b)将两部件组合制备胃逗留装置将由(a)、实例14(a)获得的两部件A插入三个(a)中获得的件D之间，朝切割方向呈直角。各件叠合周边对齐后，将此叠层件在130℃、100kg/cm2压力下模压，将得到的模制件冷却至室温而得到厚2mm、直径5cm的盘片。盘片切割以制备成2mm最小直径的十字形和“Y”形样品。样品在40℃折叠。冷却至室温后，将各样分别装入1No.oo规格胶囊中以制备胃逗留装置。
上述胃逗留装置的形状可回复性及可浸蚀性在体外用旋转烧瓶法(rotary flask method)(100ml烧瓶、40mlJPXI分解测试媒质1、150g球珠、37℃、40rpm)，测试结果如下表9。
表9药物胃逗留装置在体外的形状可回复性及可浸蚀性测试时间测试项目 1小时 12小时 24小时形状可回复性 完全回复可浸蚀性 很少变化 水渗透至溶胀 浸蚀成4-5mm小片实例16用油压机将4g由1-4份PEO-18 和一份聚降冰片烯配制而得的混合物模压而得到一厚1.2mm，直径5cm的平片，将此平片切割成具有3cm最小直径和4mm宽度的十字状样品。如此获得的装置在40℃折叠。冷却至室温后，将各装置分别装入No.ooo规格胶囊中制得药物胃内逗留装置。
上述药物胃逗留装置的形状可回复性和可浸蚀性在体外以近似实例14所用测定方式加以检验。检验结果如表10。
表10聚降冰片烯PEO-18 形状可回复性可浸蚀性(30分钟) (24小时)50∶50 完全回复 不浸蚀40∶60 完全回复 不浸蚀35∶65 完全回复 不浸蚀30∶70 完全回复 不浸蚀25∶75 完全回复 不浸蚀20∶80 完全回复 浸蚀实施例17将0.3g聚降冰片烯和6.88g PVA B-24(含15%(wt/wt)的甘油作增塑剂)以半径为6mm、25mm的同心圆连续放置，在130℃、100kg/cm下模压。模制件冷却至室温后得到厚2.8mm、直径5cm的盘片。将盘片切割制得一具有3cm最小直径、2.8mm宽的“Y”形样品(图8(a))。
上述样品(胃逗留装置)在体外的强度根据参考实例2中的方法检测，结果如表11。
实例18将0.18g聚降冰片烯、0.43g聚降冰片烯和PEO-18的等量混合物以及5.38g PEO-18以半径为4mm、8mm、25mm的同心圆连续放置，在130℃、100kg/cm2下模压。将模制件冷却至室温后得到一厚2.8mm、直径5cm的盘片。该盘片切割制得一具有3cm最小直径、2.8mm宽度的“Y”形样品。
上述样品(胃逗留装置)在体外的强度按参考实例2所示方法检测)，结果如表11。
实例19将0.18g聚降冰片烯、0.43g Diary(MM-4500)及5.38g PEO-18以半径为4mm、8mm、25mm的同心圆连续放置，在130℃、100kg/cm2下模压，所得模制件冷却至室温后得到一厚2.8mm、直径5cm的平盘。盘片切割制得具有3cm最小直径、2.8mm宽度的胃逗留装置(图8(b))。
此胃逗留装置在体外的强度按参考实例2所示方法检测。结果如表11。
实例20将0.18g聚降冰片烯、0.43g乙烯乙基乙酸酯(ethylenevinylac etate)共聚物(商标名Fovac，乙基乙酸酯20%，由Seitetsu Kagaku Co.，Ltd.制造)，以及5.38g PEO-18以半径为4mm、8mm、25mm的同心圆连续放置，在130℃、100kg/cm2下模压。模制件冷却至室温后得到一厚2.8mm、直径5cm的盘片。切割盘片制得一最小直径3cm、宽2.8mm的“Y”形胃逗留装置。
此胃逗留装置在体外的强度参考实例2的所示方法检测，结果如表11。
表11胃逗留装置在体外的强度胃逗留装置 强度垂直 水平实例17 743 200实例18 353 96实例19 401 118实例20 355 105实例21(a)常规药片的制备药片以如下配方制得(活性成分、硝吡胺甲酯氢氯化物)硝吡胺甲酯氢氯化物 40mg乳糖 140mgCMC-Ca 20mg200mg(b)缓释药片的制备该药片按如下配方用湿成粒法制备(活性成分硝吡胺甲酯氢氯化物)。
硝毗胺甲酯氢氯化物 60mgHCl盐HPC-H 48mgHPC-M 12mg120mg
(c)附有缓释药片的胃逗留装置的制备将上述缓释药片(二、三或四片)用环氧树酯粘结剂固定到按实例5制得的胃逗留装置(“Y”形，2.5%涂层)上。
(d)药物服用试验将(a)中获得的药片一片及胃逗留装置，伴水50ml，同时给六只雄性小猎免犬口服。作为对照，将一半(a)获得的药片及四片(b)中获得的缓释药片或常规药片(160mg如硝吡胺甲酯氢氯化物)同样口服。服药前小猎免犬禁食一天，服药前30分钟进食50g。服用1、2、4、6、8、10、12、24小时后从一前肢采血样。
硝吡胺甲酯的血浆(ng/ml)值用液相层析法测定(见Kobayashi，Journal of Chromotohraphy，400，439-444 1987)。
图9表示附有四片缓释药片的胃逗留装置及一片常规药片同时服用，以及四片缓释放药片及一片常规药片同时服用情况下，硝吡胺甲酯作为一时间函数的血浆(ng/ml)值。结果很明显AUC增加，且血浆(ng/ml)值在服用12小时24小时后显著增高。
图10表示固定有2、3、4片缓释药片的胃逗留装置及一片常规药片同时服用，以及服用常规药片(160mg)的情形下，作为时间函数的硝吡胺甲酯血浆(ng/ml)值。结果很明显，借助缓释药片剂量的调节可获得足够的长期缓释特征(每天一剂量)。
实例22(a)浇注法制备长期缓释层。
将下述配料熔融、混合并冷却固化在实例6中获得10%涂层“Y”形胃逗留装置的翼部周围(图11)。
配方硝吡胺甲酯氯氢化物 60mg十六烷基醇 60mg
聚乙烯甘醇6000 30mg聚乙烯甘醇400 30mg180mg(b)服药试验将一片从实例21(a)获得的常规药片及上面(a)中获得的胃逗留装置同时给六只雄性小猎免犬服用，伴水50ml。试验方法和实例21(d)相似。
图12表示作为时间函数的硝吡胺甲酯等血浆(ng/ml)值。结果很明显，服用在浇注法制备的药物的情况下，可获得足够的长期缓释放特征(每天一剂量)。
实例23(a)混有药物的平片之制备将3g聚环氧乙烷和3g硝吡胺甲酯氢氯化物混合，用油压机在110℃、100kg/cm下模压，然后切割制得一长1.7cm、厚2.8mm、宽2.8mm的平片。
(b)胃逗留装置的制备将(a)中所得的平板用环氧树酯与实例6(a)中获得的“Y”形样品的翼的端部一一粘附而制得胃逗留装置。
(c)带涂层的胃逗留装置的制备(b)中所获的“Y”形胃逗留装置混药部分用涂层溶液涂以占总重5%(wt/wt)的涂层。
以上胃逗留装置按实例21方法给小猎免犬服用，测定血浓度，结果如图13所示。显然在此例中药物和可侵蚀物质混合的情况下可达到足够的长期缓释放特征(每天一剂量)。
附图简要说明(1)图1表示本发明“Y”形胃逗留装置的构成(制作)，图中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀物质部件及结合部件。
(2)图2表示本发明十字形胃逗留装置的构成(制作)，图中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀部件及一结合部件。
(3)图3表示本发明“Y”形胃逗留装置的构成，图中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀部件及一结合部件。
(4)图4表示仅在可生物浸蚀物质部件上加有涂层的胃逗留装置。图4a表示折叠状态，图4b表示装置已装入胶囊。图4中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀物质涂层部件及一结合部件。
(5)图5表示采用镶嵌(插入)成型机制造胃逗留装置的制造过程，该逗留装置含有用注射模制机制造的形状记忆物质和可生物浸蚀物质配合料的模制件。图中A、B分别表示形状记忆物质部件和可生物浸蚀物质部件;(b)表示一内中插有一柱状可浸蚀物质的金属模具，C则表示将该形状记忆物质注入中部将两物质结合后而得到的“Y”形胃逗留装置。
(6)图6表示一制备“Y”形胃逗留装置的流程图，该装置含可生物浸蚀物质和形状记忆物质的配合料其结合部件由熔化剂形成。图中A、B、C分别代表形状记忆物质部件，可生物浸蚀部件及熔化剂。图6(b)表示“Y”形形状记忆物质件及一柱状可生物浸蚀物质件被插入金属模具以注射模制的状态。图6(c)表示诸物质借助熔化剂注入形状记忆物质部件A和可生物浸蚀物质部件B之间使两者结合后得到的“Y”形胃逗留装置。
(7)图7表示制造十字形和“Y”形胃逗留装置的流程图，装置包含形状记忆物质和可生物浸蚀物质的混合料。
图中，A表示一纱线状形状记忆物质层，B代表可生物浸蚀物质层。图7(a)表示一纱线状形状记忆物质网络状地放置于可生物浸蚀物质三个薄层之间的状态图;图7(b)表示模压制得的盘片切割成十字形、“Y”形状态图;图7(c)表示装置折叠状态。
(8)图8(a)表示含形状记忆物质和可生物浸蚀物质配合料的“Y”形胃逗留装置的构成;图8(b)表示模压法制得的含形状记忆物质和可生物浸蚀物质配合料及熔化剂的“Y”形胃逗留装置。图中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀物质部件及熔化剂部件。
(9)图9表示给小腊兔犬服用长期缓释药片及带实例21制得的药片的胃逗留装置后，作为时间函数的硝吡胺甲酯的血浆(ng/ml)值。(血浆(mg/ml)值在6只狗的情况下为平均值±SE)(10)图10表示给狗服用常规药片及带有实例21所制药片的胃逗留装置后作为时间函数的硝吡胺甲酯的血浆值。为了比较，带药片(含280mg药物)的胃逗留装置的结果已在图9中示出)也在此图中表示。(6只狗的情况下血浆值为平均值±SE)(11)图11表示一翼部(可生物浸蚀物质部件)用浇注法涂有药物的胃逗留装置。图中A、B、C分别表示形状记忆物质部件，可生物浸蚀物质部件及一结合部分，而D表示含药物部分。
(12)图12表示给小腊免犬服用实例22制得的胃逗留装置及实例21(a)制得的常规药片后，作为时间函数的硝吡胺甲酯的血浆值。血浆值在6条狗的情况下取平均值±SE)(13)图13表示小腊兔犬服用实例23制得的装置后作为时间函数的硝吡胺甲酯的血浆值。
(14)图14表示用参考实例2的测试方法对Y形胃逗留装置平片施加垂直或水平向荷载的情况。
权利要求
1.一种胃逗留装置，其特征是包括有一模制件，所述模制件含有形状记忆物质和可生物浸蚀物质的配合料或混合料，其尺寸和强度使之足以在胃中逗留一定的逗留时间。
2.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是具有不阻碍食物进入胃部并能折叠成可服用的尺寸。
3.一种胃逗留装置，其特征包括至少3个从中部向同一平面方向或空间方向延伸的翼部，各翼交叉于中部，所述中部由形状记忆物质构成，所述翼部的端部由可生物浸蚀物质构成。
4.一种胃逗留装置，其特征是包括至少3个从中部向同一平面方向或空间方向延伸的翼部，每一翼部由3层可生物浸蚀物质构成，且两层纱线状形状记忆物质网络状地置于三层可生物浸蚀物质之间。
5.一种胃逗留装置，其特征是包括一“Y”状或十字状平片，所述平片由配比为1∶0-4的形状记忆物质和可生物浸蚀物质的混合物构成。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的胃逗装置，其特征是所述形状记忆物质为在胃部温度下可回复原状的高分子物质。
7.如权利要求1所述的胃逗装置，其特征是所述形状记忆物质为聚降水片烯。
8.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是所述形状记忆物质为聚氨基甲酸乙酯。
9.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是所述可生物浸蚀物质为可由体液浸蚀的物质。
10.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是所述可生物浸蚀物质为聚环氧乙烷(氧丙环)或聚乙烯醇。
11.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是全部或局部涂有较难溶解或不溶于胃液中的物质。
12.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是涂有至少从一组下述组合物选出的物质1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基异丁烯酯及三甲基氨乙基异丁烯酯氯化物共聚物;1∶1的甲基异丁烯酯及异丁烯酸共聚物;1∶1的丙烯酸乙酯及异丁烯酸共聚物;2∶1的甲基异丁烯酯和异丁烯酸共聚物;羧丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯及乙基纤维素，或它们的混合物。
13.如权利要求1所述的胃逗留装置，其特征是涂有1∶2∶0.1丙烯酸乙酯、甲基异丁烯酯及三甲基氨乙基异丁烯酯氯化物的共聚物与1∶1甲基异丁烯酯和异丁烯酸共聚物二者的6∶1的混合物，比率为5-40ω/ω%。
14.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征是采用改进的释放剂量形式。
15.如权利要求14所述的药物释放系统，其特征是所述改进释放剂量形式为药片。
16.如权利要求14所述的药物释放系统，其特征是所述改进的释放剂量形式为一薄层。
17.如权利要求14所述的药物释放系统，其特征是所述药物为硝吡胺甲酯氢氯化物。
18.一种制备胃逗留装置的方法，该装置包括一含形状记忆物质和可生物浸蚀物质的配合料的模制件，所述模制件的尺寸、强度足以使之留在胃中一定的逗留时间;所述方法的特征是将所述形状记忆物质或含有形状记忆物质的部分加热至足以形成桥形结构或开始熔融;通过加压接着在该压力下冷却到低于Tg或熔点温度成形，构成装置所需的形状，借助合适的粘结剂和/或机械网络，将一形状预定好的含可生物浸蚀物质部分与如上获得的形状记忆物质部件结合。
19.一种制备胃逗留装置的方法，该装置包括一含形状记忆物质和可生物浸蚀物质配合料的模制件，所述方法的特征是将纱线状形状记忆物质和可浸蚀物质彼此网络状地放置，借助压力模制构成所需形状。
20.一种制备胃逗留装置的方法，该装置包括含形状记忆物质和可生物浸蚀物质配合料的模制件，所述方法的特征是将形状记忆物质和可浸蚀物质一道放入一金属模具中并形成所需形状。
全文摘要
一种胃逗留装置，包括一含形状记忆物质和可生物浸蚀物质配料或混合料的模制件，所述模制件的大小和强度使之足以在胃中留存一定时间。所述胃逗留装置的形状不会妨碍食物进入胃中并可折叠成可服用的大小尺寸，它特别可用作一种药品传送释放装置。
文档编号A61K9/22GK1049787SQ9010744
公开日1991年3月13日 申请日期1990年8月31日 优先权日1989年8月31日
发明者圆部尚, 渡边俊典, 胜真正孝, 高松成史, 今野祐, 高木広和 申请人:山之内制药株式会社