专利名称：3r，4r-乙基-[(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮的n-取代的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有有价值的药理性质的新化合物。更具体地讲，本发明涉及新的具有药物活性的3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-2-吡咯烷酮的N-取代的衍生物。
用于制备本发明化合物3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮的母体化合物在技术上是已知的，并且与其它具有相同基本结构的1-烷基取代的衍生物一起公开于美国专利3，470，197中。其中它和某些衍生物据说可用作抗青光眼剂。Koda等人在J.Pharm.Sciences，62，2021(1973)中介绍了某些具有胆碱能活性的美国专利3，470，197的化合物。
在结构上，该母体化合物与可制备它的相应的内酯有关。该内酯是一种已知的抗青光眼剂3S，4R-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)〕-3，4-二氢-2(3H)-呋喃酮(毛果芸香碱)。经病人眼睛局部给药后，两种化合物都是通过睫肌的收缩降低眼内压，并且同时也造成虹膜肌的收缩，这将导致病人眼睛的孔径缩小(瞳孔缩小)。毛果芸香碱是一种光学活性的(3S，4R)化合物，它与异毛果芸香碱，光学活性的反式异构体(3R，4R)是立体异构的。尽管毛果芸香碱是一种青光眼治疗中常用的房水循环增强药物，但它的使用有限，因为其作用时间短。我们的主要目的是寻找比毛果芸香碱具有更持久的作用时间和改善的角膜渗透的毛果芸香碱类似物。
本发明涉及新的在吡咯烷酮的氮上带有羧基酯型亲脂部分的羰基3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮衍生物。更具体地讲，本发明涉及新的式(Ⅰ)的N-取代的羰基3R，4R-乙基-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮衍生物及其可药用的酸加成盐
其中R是可任意取代的烃基。
另一方面，本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物(其中R如上所定义)或其可药用的酸加成盐的方法，即将式(Ⅱ)的外消旋或光学活性的化合物或其酸加成盐与合适的N-酰基化剂反应。
如果需要，可将所得的化合物转化为其可药用的盐，或由所得的酸加成盐游离出来。如果使用外消旋的起始化合物，则得到外消旋体形式的式(Ⅰ)化合物，该外消旋体可用本领域的已知方法〔Jacques，J.;Collet，A.;Wileu，S.H.“对映体、外消旋体和拆分”;Wiley NY 1981〕拆分为相应的对映体。
新的式(Ⅰ)化合物是有效的眼降压药，它们可用作抗青光眼剂。它们也可用于治疗所谓的干眼，并表明具有高于母体化合物的局部活性。因此，另一方面，本发明涉及含有这些化合物或其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。
图1a表示1%的实例12化合物溶液对兔孔径的影响。
图1b表示1%的实例12化合物溶液对兔眼内压的影响。
图2表示1%毛果芸香碱溶液对兔孔径的影响。
图3表示0.5%的实例12化合物溶液对猴(owl monkeys)眼内压的影响。
图4a表示1%的实例13化合物溶液对兔孔径的影响。
图4b表示1%的实例13化合物溶液对兔眼内压的影响。
合成式(Ⅰ)化合物(R如上述定义的起始化合物是3R，4R-乙基〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮〔式(Ⅱ)〕，它可通过使毛果芸香碱与氨于合适的惰性溶剂中在美国专利3，470，197所述的条件下反应进行制备。优选的溶剂是氨本身。该反应是单步反应并且在高压釜或高压反应器中方便地进行。
按照本发明，使式(Ⅱ)的外消旋或光学活性化合物或其酸加成盐N-酰基化，得到所要的式(Ⅰ)的N-取代衍生物。
较好的是使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)的卤代-或氰基甲酸酯反应，或与式(Ⅳ)的酸酐反应其中R如上述定义，X是卤素或氰基，R′是与R相同或不同的可任意取代的烃基团，两个反应均在碱存在下进行。
或者，式(Ⅱ)化合物的酰基化也可用适当的活性酯或碳酸酯例如式(Ⅴ)的O-对硝基苯基碳酸酯进行，
其中R具有与上述相同的定义。
在上述各式中，作为烃基团的R可以是脂肪族的、脂环族的或芳族的。脂肪族烃基可以是直链或支链的、饱和或不饱和的，例如直链或支链的烷基、链烯基或烃基，通常含有最多约20个碳原子。烷基的典型代表包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异丙基、正己基、新己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基等。由于希望式(Ⅰ)化合物中吡咯烷酮环上的N-取代基是亲脂部分，所以优选较长的、最好是支链的R烷基。典型的链烯基和炔基是乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、乙炔基和炔丙基。
脂环族基团也可以是饱和或不饱和的，因此，包括环烷基、环烯基和环炔基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、外-和内-降冰片基等以及相应的含有一个或几个双键或叁键的环烯基和环炔基。
芳族烃基(芳基)由含有一个或几个六元芳环的芳烃衍生而来，包括苯基、α-和β-萘基、苄基等。
所有这些烃基都可带有一个或多个相同或不同的取代基，该取代基例如可选自烷基、链烯基或炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、羟基、三烷基甲硅烷基和卤素基团。在该取代基定义中，术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”(其本身或作为其它基团的部分)具有与上述相同的定义。
术语“卤素”是用来包括氟、氯、溴和碘，最好是氯。特别好的式(Ⅰ)化合物是，例如(3R，4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮和(3R，4R)-1-(2-丙基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮。
如果需要，将所制得的式(Ⅰ)化合物(其中R具有与上述相同的定义)转化为其可药用的酸加成盐，或将所制得的酸加成盐转化为相应的游离化合物或转化为另一种可药用的酸加成盐。
酸加成盐可用合适的无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、草酸、乳酸、马来酸等形成，并且可用本身已知的方法制备。可预见的要求是，它们是对人给药可接受的。
式(Ⅰ)外消旋化合物的拆分方法在技术上是已知的，并且公开在一般的有机化学教科书例如Jaques，J.;Collet，A.;Wileu，S.H.，Supra中。
式(Ⅱ)的起始化合物与式(Ⅲ)的卤代-或氰基甲酸酯或式(Ⅳ)的酸酐的反应在合适的溶剂，最好是在反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂包括(但不限于)四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
该反应在强碱例如氢化钾、氢化钠、二异丙基氨基锂(可通过二异丙基胺和正丁基锂的反应制备)的存在下进行。
虽然该反应温度不是严格的，但该反应较好的是在约-100～50℃，更好的是约-78℃～0℃的温度下进行，这要取决于所用的反应物和溶剂。
相似地，用式(Ⅴ)的O-对硝基苯基碳酸酯进行的酰基化反应于惰性溶剂中，最好在强碱例如氢化钾或钠的存在下，最好在环境温度至0℃下进行。
本发明的新化合物显示出有价值的药理性质。更具体地讲，这些化合物降低眼内压并具有比前述药物活性的起始化合物更高的局部活性。
药物组合物可通过使治疗有效量的至少一种式(Ⅰ)的化合物(其中R如上述所定义)或其可药用的盐作为活性组分与常用的药物赋形剂混合进行制备。对于眼科应用，最好是用生理盐水作为主要的赋形剂来制备溶液。这种眼科溶液的pH最好应该用合适的缓冲体系保持在6.5和7.2之间。该制剂也可以含有常用的可药用的防腐剂和稳定剂。
可用于本发明的药物组合物的较好的防腐剂包括(但不限于)氯化烷基二甲基苄基胺、氯丁醇、乙汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞。
同样，各种较好的赋形剂也可用于本发明眼科制剂中。这些赋形剂包括(但不限于)聚乙烯醇、吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、poloxamers、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和净化水。
根据需要和方便，可以加入张力调节剂。它们包括(但不限于)盐类，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油，或任何其它合适的眼科上可用的张力调节剂。
可以使用各种调节pH的缓冲剂和方法，只要所得的制剂是可眼用的。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以用酸或碱调节这些制剂的pH。
类似地，用于本发明的可眼用的抗氧剂包括(但不限于)焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基苯甲醚和丁基化的羟基甲苯。
在该眼科制剂中可以包含的其它赋形剂组分是螯合剂。较好的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，不过也可以用其它螯合剂代替它或与它一起使用。
各成分通常的用量如下成分 用量(%w/v)毒蕈碱激动剂 0.1-5防腐剂 0-0.10赋形剂 0-40
张力调节剂 1-10缓冲剂 0.01-10pH调节剂 适量pH4.5-7.5抗氧剂 根据需要净化水 根据需要达到100%本发明的典型的眼科制剂在实例27中进行了说明。
通过下列非限制性的实例对本发明进一步详细地进行说明。
实例Ⅰ药理活性试验方法以25μl(兔)或10μl(owl menkeys)的体积局部给予试验化合物。用活性成分的浓度范围为0.5%至4%的溶液进行试验。在处理后0、0.5、1、2、3、4、5和6小时时测孔径。用标准的盐水作为赋形剂对照物，用毛果芸香碱(0.5-1%)作为阳性对照。也在用所选的化合物处理后的上述时刻测眼内压。由于大多数化合物是油状的，因此它们首先溶于0.01N乙酸中，然后用标准的盐水稀释到所希望的最终体积。将所有试验溶液的pH调至5。
结果在局部给药后，通过测瞳孔缩小来测定角膜渗透。试验的式(Ⅰ)化合物对兔瞳孔大小的影响示于表1中。
表1异毛果芸香碱内酰胺化合物对着色的兔瞳孔大小的活性达到最大R 实例 浓度 孔径的缩小(a) 的时间(b) 持续时间(c)(%) (mm.) (小时) (小时)CH31 2 -0.5 0.5 6正丁基2 4 -1.2 1 4异丁基3 2 -0.5 1 5正丙基4 2 -0.2 0.5 1新己基5 2 -0.3 1 2乙酰氧乙基26 4 -0.5 1 2CH2Ph6 2 0叔丁基7 2 -0.7 0.5 1异丙基82-三甲基甲硅烷基-1-乙基9 4 -1.5 1 3+
正辛基10 2 -3.2 0.5 3+4-叔丁基苄基12B 2 -2.2 0.5 6+正己基11 2 -1.2 1 22-丙基-1-戊基13B 2 -2 1 6+5-甲基-2-己基14B 2 -1.5 1 4+4-甲基-1-戊基15B 1 -0.8 1 24-甲基-1-苄基16B 2 -2 1 32，5-二甲氧基苄基17B 2 -1 1 2正十八烷基(C18)18B 2 -0.8 0.5 35-异丙氧羰基-1-戊基21B 1 -0.5 2 31-甲氧羰基-1-戊基22B 1 02-羟基-1-己基24B 2 -1.3 1 3外降冰片基19B 1 -0.7 0.5 3内降冰片基20B 1 -0.8 2 3通过局部给予这些化合物后的不同时刻测孔径。
a孔径的最大缩小。
b达到最大作用的时间。
c当有至少0.5mm孔径缩小时或保持最大响应的时间。
局部给药后，大多数化合物都导致瞳孔缩小，这表明改善了角膜渗透。瞳孔缩小的程度为瞳孔尺寸减小约3～50%。持续时间为1小时至6小时多(实验期间的作用持续)。一般说来，作用持续时间与瞳孔缩小的程度有关。然而，也有一些化合物在持续的整个实验期间几乎不导致瞳孔缩小。这认为是积存效应(depot effect)。
选择其中R为4-叔丁基苄基(实例12)或2-丙基-1-戊基(实例13)的化合物进行进一步的试验，这主要是由于它们具有所要求的活性，而且基本上没有通常与这类化合物有关的付作用，例如充血、肿胀、流出。
(3R、4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(实例12)对瞳孔大小的影响对于兔，该试验化合物导致与剂量有关的孔径缩小。1%的溶液在一小时内达到了最大活性(图1a)，而该活性等同于1%毛果芸香碱溶液的活性(图2)。由于按照本发明，该内酰胺化合物不如毛果芸香碱有效，所以这个结果认为其渗透可能是毛果芸香碱的渗透的二倍以上。该4-叔丁基苄氧基化合物的活性持续6小时以上(图1a)，这比毛果芸香碱的作用时间更长。这个原因还不清楚，但它可能是造成连续产生内酰胺的4-叔丁基苯氧基化合物的积存效应以及该内酰胺的缓慢水解。
对眼内压(IOP)的影响在给药后2小时，该试验化合物导致兔的IOP降低约4.5mmHg。在6小时时，该IOP的降低仍很明显(图1b)。这个观察是异乎寻常的，因为毛果芸香碱不会导致正常压的兔的IOP的降低。
该4-叔丁基苄氧基化合物也降低owl monkeys的IOP。然而，响应速度较慢，在给药后4小时达到最大(图3)。这表明是该化合物在owl monkeys的眼组织中水解速度缓慢。
(3R，4R)-1-(2-丙基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(实例13)对瞳孔大小的影响该2-丙基-1-戊氧基试验化合物对兔的瞳孔收缩活性比前面试验的4-叔丁基苄氧基化合物的活性低得多。在3小时达到最大效应，此后，瞳孔大小逐渐复原，但在6小时试验期间末仍未恢复到对照水平(图4a)。
对眼内压(IOP)的影响该2-丙基-1-戊氧基试验化合物导致兔的IOP降低6mmHg(图4b)。该效应是双向的。这对于正常压动物是一个大的降低。然而，在0时刻时IOP为27mmHg，它是高的。为了证实这个观察，设计了另外的实验。
实例1(3R，4R)-1-甲氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(方法A)在0℃向二异丙基胺(58mg，0.57mmol)于四氢呋喃(THF)(2ml)中的溶液中加入正丁基锂(0.63mmol)于己烷中的溶液(2.5M，251μl)。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后冷却到-78℃，通过套管加入(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(118.2mg，0.57mmol)于THF(2.5ml)中的溶液，然后用THF(0.5ml)漂洗该套管。在-78℃下保持2小时后，加入氰基甲酸甲酯(50.9mg，0.60mmol)，将反应混合物在-78℃下保持1.5小时，然后温热至室温保持15小时。用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用CHCl3提取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残留物在硅胶上层析(5%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到44.3mg(3R，4R)-1-甲氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(28%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.38(s，1H)，6.79(s，1H)，3.87(dd，J＝7.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(s，3H)，3.34(dd，J＝6.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.60(dd，J＝8.7Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.37-2.22(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.76，152.10，138.18，128.37，127.24，53.58，50.53，49.81，34.64，31.36，27.96，22.44，11.00.高分辨质谱实验值265.1419(C13H19N3O3)△0.7mmu.
实例2(3R，4R)-1-丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮标题化合物通过方法A用氯甲酸正丁酯合成，得到43.4mg(3R，4R)-1-丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(19%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.46(s，1H)，6.87(s，1H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.94(dd，J＝7.4Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.42(dd，J＝6.5Hz，J＝11.0Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.2Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝9.0Hz，J＝15.5 Hz，1H)，2.44-2.28(m，2H)，1.81-1.64(m，4H)，1.51-1.38(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.73，151.50，138.11，128.37，127.16，66.53，50.41，49.68，34.56，31.28，30.49，27.90，22.32，18.93，13.59，10.95高分辨质谱实验值307.1900(C16H25N3O3)△0.4mmu.
实例3(3R，4R)-1-异丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮在0℃下向二异丙基胺(54.5mg，0.535mmol)于THF(3ml)中的溶液中加入正丁基锂(0.535mmol)于已烷中的溶液(2.5M，214μl)。将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下将其通过套管(用1.0ml THF漂洗)加到(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(105.8mg，0.51mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氯甲酸异丁酯(73.7mg，0.54mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时，用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用氯仿提取三次，用Na2CO3干燥，过滤，浓缩，并将残留物在硅胶上层析(5%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到18.6mg(3R，4R)-1-异丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为金色油状物(12%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.45(s，1H)，6.86(s，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝7.5Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.42(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝5.3Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝9.0Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.44-2.28(m，2H)，2.11-1.94(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.70，151.55，138.14，128.40，127.22，72.62，50.45，49.68，34.62，31.32，27.96，27.65，22.36，18.94，11.00.高分辨质谱实验值307.1902(C16H25N3O3)，△0.6mmu.
实例4(3R，4R)-1-丙氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(方法B)在0℃下向氢化钾(23.8mg，0.59mmol)于THF(5ml)中的悬浮液中加入甲醇(1.6mg，0.05mmol)。在0℃下将混合物搅拌大约10分钟，然后通过套管加入(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(99.4mg，0.48mmol)于THF(1.5ml)中的溶液，随后用THF(0.5ml)漂洗该套管。将反应混合物温热至室温保持1小时，然后冷却到0℃，并滴加氯甲酸丙酯(73mg，0.60mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3.5天。用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用CHCl3提取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残留物在硅胶上层析(6%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到28.6mg(3R，4R)-1-丙氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(43%，对回收的起始原料校正过的)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.44(s，1H)，6.84(s，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.92(dd，J＝7.4Hz，J＝11.3Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.39(dd，J＝7.6 Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.83(dd，J＝5.1Hz，J＝16.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝9.6Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.55-2.43(m，2H)，1.79-1.67(m，4h)，1.02(t，J＝6.6Hz，3H)，0.99(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.01，151.82，138.36，128.59，127.42，68.17，50.39，49.61，34.58，31.11，27.76，22.20，21.70，10.73，9.95.高分辨质谱实验值293.1740(C15H23N3O3)，△0.1mmu.
实例5(3R，4R)-1-(3，3-二甲基)丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮通过方法B用氯甲酸3，3-二甲基-1-丁基酯合成标题化合物，得到17.0mg(3R，4R)-1-(3，3-二甲基)丁氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(10%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.45(s，1H)，6.85(s，1h)，4.30(t，J＝7.5Hz，2h)，3.92(dd，J＝7.4Hz，J＝11.3Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.40(dd，J＝6.5Hz，J＝11.3Hz，1H)，2.82(dd，J＝6.6Hz，J＝15.7Hz，1H)，2.64(dd，J＝9.1Hz，J＝15.7Hz，1H)，2.41-2.25(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)174.98，151.80，138.35，128.58，127.45，64.43，50.41，49.64，41.51，34.56，31.10，29.47，29.30，27.77，22.22，10.72.高分辨质谱实验值335.2213(-C18H29N3O3)，△0.4mmu.
实例6(3R，4R)-1-苄氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝CH2Ph)通过方法B用氯甲酸苄酯合成该化合物，得到16.5mg(3R，4R)-1-苄氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(8.2%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.45-7.31(m，6h)，6.82(s，1H)，5.30(d，J＝12.4Hz，1H)，5.24(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(dd，J＝7.5Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.39(dd，J＝6.5Hz，J＝11.2Hz，1H)，2.81(dd，J＝4.9Hz，J＝15.7Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.8Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.41-2.25(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.02，151.59，138.38，135.38，128.75，128.59，128.53，128.45，127.47，68.04，50.35，49.64，34.60，31.10，27.74，22.18，10.73.高分辨质谱实验值341.1733(C19H23N3O3)，△0.6mmu.
实例7(3R，4R)-1-(2-甲基-2-丙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝叔丁基)通过方法B用2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈合成该化合物，得到135.7mg(3R，4R)-1-(2-甲基-2-丙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(87%)。
H NMR(300 MHz，CDCl3)7.46(s，1H)，6.85(s，1H)，3.89(dd，J＝7.4Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.36(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.1Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝8.6Hz，J＝16.2Hz，1H)，2.40-2.24(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.54(s，9H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.97，149.48，138.04，128.48，127.08，82.62，50.13，49.45，34.12，30.84，27.52，27.43，21.85，10.49.高分辨质谱实验值307.1900(C16H25N3O3)，△0.4mmu.
实例8(3R，4R)-1-(2-丙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝异丙基)通过方法B用1.0M氯甲酸异丙酯的甲苯溶液合成该化合物，得到36.8mg(3R，4R)-1-(2-丙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(33%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，6.78(s，1H)，5.03-4.96(m，1H)，3.83(dd，J＝7.4Hz，J＝11.1 Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.30(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.1Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.57(dd，J＝9.2Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.33-2.17(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.18，151.15，138.33，128.62，127.37，70.67，50.35，49.59，34.46，31.11，27.73，22.12，21.53，10.74.高分辨质谱实验值293.1741(C15H23N3O3)，△0.2mmu.
实例9(3R，4R)-1-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝2-三甲基甲硅烷基-1-乙基)通过方法B用氯甲酸2-三甲基甲硅烷基-1-乙基酯合成该化合物，得到21.3mg(3R，4R)-1-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(14%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42(s，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，J＝8.7Hz，2H)，3.87(dd，J＝8.1Hz，J＝9.1Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.37(dd，J＝7.1Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.78(dd，J＝5.6Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝10.1Hz，J＝16.2Hz，1H)，2.36-2.23(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.09(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.036(s，9H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.08，151.90，138.37，128.62，127.45，65.23，50.48，49.66，34.52，31.15，27.79，22.25，17.37，10.76，1.91.高分辨质谱实验值351.1980(C17H29N3O3)，△0.2mmu.
实例10(3R，4R)-1-辛氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝正辛基)通过方法B用氯甲酸辛酯合成该化合物，得到80.3mg(3R，4R)-1-辛氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(46%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.34(s，1H)，6.75(s，1H)，4.12(m，2H)，3.82(dd，J＝7.4Hz，11.1Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.29(dd，J＝6.6Hz，11.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝5.6Hz，J＝15.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝9.1Hz，J＝15.7Hz，1H)，2.32-2.16(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.33-1.13(m，10H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，0.79(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.98，151.68，138.25，128.50，127.29，66.70，50.23，49.51，34.37，31.42，31.03，28.79，28.76，28.20，27.63，25.36，22.24，22.06，13.68，10.62.高分辨质谱实验值363.2519(C20H33N3O3)，△0.2mmu.
实例11(3R，4R)-1-己氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(R＝正己基)通过方法B用氯甲酸己酯合成该化合物，得到51.4mg(3R，4R)-1-己氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(30%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，6.87(s，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝7.5Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.41(dd，J＝6.5Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.1Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝8.9Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.45-2.27(m，2H)，1.83-1.67(m，4H)，1.47-1.28(m，6H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(t，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.69，151.41，138.04，128.32，127.09，66.75，50.34，49.62，34.48，31.24，31.19，28.34，27.83，25.24，22.32，22.26，13.85，10.90.高分辨质谱实验值335.2219(C18H29N3O3)，△1.0mmu.
实例12(3R，4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(方法C)A.
在环境温度下向对-叔丁基苄醇(329mg，2.0mmol)和吡啶(158mg，2.0mmol)于THF(10ml)中的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯酯(402mg，2.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。真空蒸发溶剂，并将残留物在硅胶(15%乙酸乙酯/己烷)上层析，得到403.5mg O-(4-硝基苯基)-O′-(4-叔丁基苄基)碳酸酯，为白色固体(61%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.27(d，J＝9.1Hz，2H)，7.48-7.38(m，6H)，5.30(s，2H)，1.36(s，9H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.4，152.3，152.1，145.2，131.1，128.5，125.6，125.1，121.6，70.7，34.5，31.1.高分辨质谱实验值314.1027(C17H16NO5)(M+-CH3)，△0.1mmu.
(方法D)B.
在0℃下通过套管向氢化钾(26mg，0.65mmol)和甲醇(1.6mg，0.05mmol)于THF(4ml)中的混合物中加入(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(98mg，0.47mmol)于THF(1.5ml)中的溶液，然后用THF(0.5ml)漂洗该套管。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物在0℃下冷却，并通过套管加入O-(4--硝基苯基)-O′-(4-叔丁基苄基)碳酸酯(207mg，0.63mmol)于THF(1.5ml)中的溶液，随后用THF(0.5ml)漂洗该套管。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在环境温度下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠停止反应，将所得溶液用二氯甲烷提取三次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残留物在硅胶上层析(3.5%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到78.8mg(3R，4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为泡沫体(42%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42-7.30(m，5H)，6.83(s，1H)，5.25(d，J＝11Hz，1H)，5.20(d，J＝11Hz，1H)，3.92(dd，J＝8.1Hz，J＝10.1Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.38(dd，J＝6.6Hz，J＝10.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝4.6Hz，J＝16.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝16.2Hz，J＝8.6Hz，1H)，2.40-2.24(m，2H)，1.73(m，2H)，1.29(s，9H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.99，151.60，151.41，138.22，132.1，128.44，128.29，127.23，125.53，67.75，50.12，49.49，34.32，34.27，30.93，27.56，21.96，10.60.高分辨质谱实验值397.2366(C23H31N3O3)，△0.1mmu.
实例13(3R，4R)-1-(2-丙基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
通过方法C用2-丙基-1-戊醇合成O-(4-硝基苯基)-O′-(2-丙基-1-戊基)碳酸酯，得到397.5mg金色油状物(66%)1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.3Hz，2H)，4.21(d，J＝5.7Hz，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.45-1.29(m，8H)，0.93(t，J＝5.7Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.49，152.50，145.12，125.07，121.65，72.10，36.78，33.05，19.66，14.14.
B.
通过方法D用O-(4-硝基苯基)-O′-(2-丙基-1-戊基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(2-丙基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到103.0mg油状物(60%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.46(s，1H)，6.86(s，1H)，4.15(d，J＝5.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝7.4Hz，J＝11.0Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.42(dd，J＝6.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.2Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝8.9Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.43-2.28(m，2H)，1.82-1.69(m，3H)，1.43-1.28(m，8H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95-0.90(m，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.58，151.41，137.98，128.27，127.04，69.25，50.23，49.51，36.54，34.43，33.14，31.19，27.77，22.18，19.58，14.16，10.84.高分辨质谱实验值363.2537(C20H33N3O3)，△1.5mmu.
实例14(3R，4R)-1-(5-甲基-2-己氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(方法E)A.
用方法C合成O-(4-硝基苯基)-O′-(5-甲基-2-己基)碳酸酯，得到421.4mg油状物(75%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.25(d，J＝9.4Hz，2H)，7.37(d，J＝9.4Hz，2H)，4.89-4.79(m，1H)，1.78-1.50(m，3H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.19(m，2H)，0.89(d，J＝7.7Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.59，152.00，145.12，125.16，121.72，77.83，34.14，33.49，27.81，22.40，19.66.高分辨质谱实验值282.1334(C14H20NO5)，△0.7mmu.
B.
通过方法D用O-(4-硝基苯基)-O′-(5-甲基-2-己基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(5-甲基-2-己氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到95.2mg金色油状物(64%)，为非对映体混合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.44(s，1H)，6.86(s，1H)，4.97-4.87(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.62(s，3H)，3.41-3.33(m，1H)，2.82(dd，J＝5.3Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.63(dd，J＝8.7Hz，J＝15.5Hz，1H)，2.38-2.24(m，2H)，1.77-1.62(m，3H)，1.58-1.47(m，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25-1.13(m，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.69，150.81，150.74，137.92，128.27，126.96，74.20，74.15，50.18，49.50，34.39，34.34，34.09，33.32，31.14，27.67，27.57，22.25，22.16，22.06，19.67，10.81.高分辨质谱实验值349.2359(C19H31N3O3)，△0.6mmu.
实例15(3R，4R)-1-(4-甲基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮
A.
用方法C合成O-(4-硝基苯基)-O′-(4-甲基-1-戊基)碳酸酯，只是在0℃下将氯甲酸4-硝基苯酯加到4-甲基-1-戊醇、吡啶和THF的混合物中，并且将混合物温热至室温过夜。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.31(d，J＝9.4Hz，2H)，7.43(d，J＝9.4Hz，2H)，4.32(d，J＝7.7Hz，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.38-1.30(m，2H)，0.96(d，J＝7.7Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.49，152.44，145.18，125.62，121.71，69.82，34.52，27.59，26.31，22.33.高分辨质谱实验值268.1168(C13H18NO5)(MH+)，△1.7mmu.
B.
通过方法D用O-(4-硝基苯基)-O′-(4-甲基-1-戊基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(4-甲基-1-戊氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到71.7mg油状物(57%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.43(s，1H)，6.86(s，1H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，3.91(dd，J＝7.4Hz，J＝11.2Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.39(dd，J＝6.5Hz，11.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝4.9Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝9.2Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.41-2.26(m，2H)，1.80-1.63(m，4H)，1.61-1.51(m，1H)，1.31-1.20(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.5Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.68，151.36，137.99，128.29，127.02，66.96，50.29，49.58，34.51，34.42，31.21，27.78，27.48，26.26，22.28，22.21，10.87.高分辨质谱实验值335.2198(C18H29N3O3)，△1.1mmu.
实例16(3R，4R)-1-(4-甲基苄氧基)羰基-3-甲基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
用方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-(4-甲基苄基)碳酸酯，得到548mg白色固体(89%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.26(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，5.25(s，2H)，2.36(s，3H).
B.
通过方法D用O-(4-硝基苯基)-O′-(4-甲基苄基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(4-甲基苄氧基)羰基-3-甲基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到71.3mg油状物(47%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.25(d，J＝11.8Hz，1H)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝7.4Hz，J＝11.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.38(dd，J＝6.5Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.4Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝8.9Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.24(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.65，151.08，138.16，137.96，131.94，129.06，128.38，128.22，126.99，67.84，50.17，49.56，34.39，31.15，27.70，22.12，21.02，10.81.高分辨质谱实验值355.1883(C20H25N3O3)，△1.3mmu.
实例17(3R，4R)-1-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
用方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-(2，5-二甲氧基苄基)碳酸酯，得到518mg浅绿色固体(78%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.27(d，J＝9.3Hz，2H)，7.41(d，J＝9.3Hz，2H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，5.36(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.49，153.26，152.32，151.70，145.13，125.11，123.22，121.65，116.07，114.59，111.51，66.36，55.89，55.62.高分辨质谱实验值333.0845(C16H15NO7)，△0.4mmu.
B.
通过方法D用O-(4-硝基苯基)-O′-(2，5-二甲氧基苄基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到73.8mg金色油状物(44%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.06(s，1H)，6.82-6.81(m，3H)，5.32(d，J＝13.0Hz，1H)，5.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.93(dd，J＝7.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，3.41(dd，J＝6.3Hz，J＝11.0Hz，1H)，2.81(dd，J＝10.9Hz，J＝15.5Hz，1H)，2.63(dd，J＝9.0Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.39-2.26(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.66，153.29，151.16，137.99，128.30，127.04，124.40，115.05，113.77，111.31，63.40，55.85，55.58，50.29，49.61，34.46，31.19，27.80，22.25，10.88.高分辨质谱实验值401.1966(C21H27N3O5)，△1.5mmu.
实例18(3R，4R)-1-十八烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
用方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-(十八烷基)碳酸酯，得到483mg白色固体(55%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H)，4.28(t，J＝6.7Jz，2H)，1.75(t，J＝6.6Hz，2H)，1.47-1.21(m，30H)，0.88(t，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.49，152.38，145.13，125.08，121.61，69.49，31.83，29.62，29.59，29.47，29.39，29.29，29.09，28.39，25.54，22.60，13.99.高分辨质谱实验值436.3068(C25H42NO5)(MH+)，△0.5mmu.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-(十八烷基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-十八烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到107.6mg金色固体(50%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42(s，1H)，6.84(s，1H)，4.21(t，J＝6.7Hz，2H)，3.91(dd，J＝8.2Hz，J＝11.8Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.38(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.1Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.63(dd，J＝8.7Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.52-1.23(m，30H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.62，151.36，137.98，128.27，127.06，66.70，50.27，49.57，34.44，31.73，31.18，29.50，29.39，29.28，29.17，29.01，28.36，27.77，25.54，22.50 22.20，13.95，10.85.高分辨质谱实验值503.4095(C30H53N3O3)，△0.8mmu.
实例19(3R，4R)-1-外降冰片烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
通过方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-(外降冰片烷基)碳酸酯，得到425.9mg白色固体(75%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.28(d，J＝9.4Hz，2H)，7.40(d，J＝9.4Hz，2H)，4.72-4.67(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.67-1.09(m，7H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.46，151.68，144.97，124.99，121.57，82.83，41.25，38.98，35.17，34.96，27.72 23.75.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-(外降冰片烷基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-外降冰片烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到98.1mg油状物(55%)，为非对映体混合物。
1H NMR(300 MHz，DCDl3)7.43(s，1H)，6.84(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.88(dd，J＝6.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.35(dd，J＝6.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.1Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.62(dd，J＝8.8Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.42-2.33(m，3H)，1.80-1.67(m，3H)，1.63-1.47(m，4H)，1.22-1.09(m，4H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.61，150.75，137.95，128.95，126.97，79.84，50.24，49.48，41.18，41.15，39.12，39.04，35.11，35.05，34.36，31.16，27.82，27.73 23.76，22.12，10.85.高分辨质谱实验值345.2043(C19H27N3O3)，△0.9mmu.
实例20(3R，4R)-1-内降冰片烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
用方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-(内降冰片烷基)碳酸酯，得到487.6mg白色固体(86%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(d，J＝9.2Hz，2H)，5.07-4.99(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.30-2.26(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.52-1.33(m，4H)，1.22-1.14(m，1H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.79，152.42，145.32，125.24，121.80，80.90，39.97，37.00，36.26，36.15，28.83，20.47.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-(内降冰片烷基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-内降冰片烷氧羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到81.8mg油状物(76%)，为非对映体混合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.46(s，1H)，6.86(s，1H)，5.07-5.01(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.61(s，3H)，3.45-3.37(m，1H)，2.85(dd，J＝5.4Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝9.3Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.56(bs，1H)，2.44-2.23(m，3H)，2.11-2.01(m，1H)，1.89-1.72(m，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.48-1.31(m，4H)，1.15-1.06(m，1H)，1.04(t，J＝7.8Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.59，151.26，137.99，128.30，127.04，78.03，50.28，49.49，40.09，37.03，36.73，36.66，36.25，34.44，34.40，31.20，29.05，27.79，22.16，20.96，10.90，10.86.高分辨质谱实验值345.2058(C16H27N3O3)，△0.6mmu.
实例21(3R，4R)-1-(5-异丙氧羰基-1-戊基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
在0℃下向ε-己内酯(1.14g，10.0mmol)于H2O(5ml)中的溶液中加入12.5ml的1M氢氧化钠溶液(12.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热到室温保持18小时。向该混合物中加入2.5ml的1M盐酸(2.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩，并在1mmHg下用P2O5干燥4天。在60℃下加入35ml乙醇，混合物经硅藻土过滤，并将沉淀物用乙醇洗涤，真空浓缩滤液，向残留物中加入DMF(70ml)和2-溴丙烷(1.20g，9.76mmol)，并将混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物顺序用H2O、10∶1H2O∶饱和NaHCO3、H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到201mg油状物，在0℃下将该油状物溶解于THF(5ml)和吡啶(137mg，1.73mmol)后，一次加入氯甲酸4-硝基苯酯(237.5mg，1.18mmol)。将反应混合物温热至室温保持17小时，然后真空浓缩。将残留物在硅胶上层析(25%乙酸乙酯/己烷)，得到157.3mgO-(4-硝基苯基)-O′-(5-异丙氧羰基-1-戊基)碳酸酯，为油状物(4.6%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.30-8.26(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，5.08-4.95(m，1H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，2.32(t，J＝8Hz，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.54-1.45(m，2H)，1.23(d，J＝7Hz，6H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)173.08，155.72，152.61，145.42，125.26，121.80，69.06，67.31，34.04，27.85，24.81，24.13，21.45.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-(5-异丙氧羰基-1-戊基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(5-异丙氧羰基-1-戊基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到86.4mg金色油状物(65%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42(s，1H)，6.84(s，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.90(dd，J＝7.4Hz，J＝11.2Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.38(dd，J＝6.5Hz，11.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.1Hz，J＝15.9Hz，1H)，2.64(dd，J＝9.0Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.41-2.28(m，2H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.60(m，6H)，1.46-1.37(m，2H)，1.22(d，J＝6.3Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.59，172.79，151.29，137.96，128.26，126.98，67.24，66.28，50.22，49.54，34.40，34.20，31.17，28.04，27.71，25.06，24.32，22.15，21.62，10.80.高分辨质谱实验值407.2407(C21H33N3O5)，△1.3mmu.
实例22(3R，4R)-1-(1-甲氧羰基-1-戊基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮
A.
在0℃下向DL-2-羟基己酸(79.2mg，0.60mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中滴加重氮甲烷于乙醚中的溶液直到保持黄色不变(大约4ml)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，然后鼓泡通入氩气5分钟。真空浓缩该混合物，并将残留物溶解于THF(5ml)和吡啶(71mg，0.90mmol)中。将混合物冷却至室温后，一次性地加入氯甲酸4-硝基苯酯(122.4mg，0.61mmol)，并将反应物温热至室温，搅拌18小时。将所得混合物真空浓缩，并将残留物在硅胶上层析(10%乙酸乙酯/己烷)，得到140.0mgO-(4-硝基苯基)-O′-(1-甲氧羰基-1-戊基)碳酸酯，为油状物(75%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.31-8.28(m，2H)，7.45-7.42(m，2H，5.06(t，J＝6.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.52-1.32(m，4H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)170.00，155.56，152.27，145.62，125.34，121.77，76.45，52.37，30.41，26.68，21.84，13.38.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-(1-甲氧羰基-1-戊基)碳酸酯合成(3R，4R)-1-(1-甲氧羰基-1-戊基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到46.2mg金色油状物(40%)，为非对映体混合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.43(s，1H)，6.85(s，1H)，5.05(t，J＝6.4Hz，1H)，4.01-3.87(m，1H)，3.75(s，3H)，3.59(s，3H)，3.51-3.36(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.45-1.27(m，4H)，1.05-1.00(m，3H)，0.91(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.71，170.31，150.64，138.08，128.32，128.25，127.15，73.94，52.29，50.23，50.16，49.56，34.67，31.28，30.54，27.79，27.07，27.02，22.27，22.13，22.03，13.70，10.96，10.91.高分辨质谱实验值379.2096(C19H29N3O5)，△1.1mmu.
实例23(3R，4R)-1-〔5-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-1-戊基〕酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
用方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-〔5-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-1-戊基〕碳酸酯，得到121.6mg黄色油状物(64%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.82(s，1H)，6.81(s，1H)，5.16(s，2H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，1.83-1.69(m，4H)，1.55-1.43(m，2H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)173.48，155.71，153.59，152.62，151.71，145.42，125.38，125.28，121.81，115.64，113.53，111.52，69.06，61.33，55.78，55.47，33.73，27.86，24.85，24.13.高分辨质谱实验值447.1526(C22H25NO9)，△0.3mmu.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-〔5-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-1-戊基〕碳酸酯合成(3R，4R)-1-〔5-(2，5-二甲氧基苄氧基)羰基-1-戊基〕酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到28.5mg油状物(28%)。
1H NMR(300 MHz，CDl3)7.43(s，1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，6.823(s，1H)，6.818(s，1H)，5.13(s，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.90(dd，J＝7.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，3.38(dd，J＝6.5Hz，J＝11.2Hz，1H)，2.81(dd，J＝6.4Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.63(dd，J＝9.0Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.45-2.24(m，4H)，1.77-1.65(m，6H)，1.48-1.37(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.05，173.61，153.68，151.83，151.77，138.35，128.58，127.42，125.54，115.70，113.72，111.64，66.41，61.37，55.93，55.63，50.34，49.61，34.49，33.89，31.12，28.01，27.74，25.07，24.27，22.18，10.74.高分辨质谱实验值516.2704(C27H38N3O7)，△0.6mmu.
实例24(3R，4R)-1-〔2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基)-1-己基〕酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
通过方法E合成O-(4-硝基苯基)-O′-〔2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基)-1-己基〕碳酸酯，得到365.5mg油状物(83%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.31-8.26(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，4.83-4.79(m，1H)，4.43(dd，J＝3Hz，J＝12Hz，1H)，4.20(dd，J＝7Hz，J＝12Hz，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.57-3.45(m，1H)，1.88-1.30(m，12H)，0.95(t，J＝8Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)155.82，152.83，145.64，125.46，121.91，97.84，73.39，70.35，62.62，31.75，30.64，27.36，25.19，22.46，19.34，13.69.
B.
通过方法D，用O-(4-硝基苯基)-O′-〔2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基)-1-己基〕碳酸酯合成(3R，4R)-1-〔2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基)-1-己基〕酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到144.2mg油状物(83%)，为非对映体混合物。在室温下，向(3R，4R)-1-〔2-(3，4，5，6)-四氢-2H-吡喃-2-氧基-1-己基〕酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(120.0mg，0.28mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入甲醇(1.98g，61.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(74.8mg，0.39mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。浓缩该混合物，将残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液中分配。将水层用CH2Cl2提取三次，将合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将残留物在硅胶上层析(4%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到70.7mg(3R，4R)-1-(2-羟基-1-己基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为油状物(73%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42(s，1H)，6.79(s，1H)，4.29-4.20(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.58(s，3H)，3.39(dd，J＝6.6Hz，J＝11.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.3Hz，J＝15.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝8.9Hz，J＝15.3Hz，1H)，2.41-2.25(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.51-1.30(m，7Hz)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89(t＝7.1Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)175.17，151.83，138.27，128.46，127.19，70.78，70.73，68.94，50.26，49.46，34.41，32.49，31.08，27.55，27.21，22.26，22.03，13.61，10.63.高分辨质谱实验值351.2168(C18H29N3O4)，△1.0mmu.
实例25(3R，4R)-1-(2-新戊酰基-1-己氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮在0℃下向(3R，4R)-1-(2-羟基-1-己基)酯基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(21.7mg，0.062mmol)和三乙胺(9.4mg，0.093mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三甲基乙酰氯(10.8mg，0.089mmol)，并将混合物温热至室温，搅拌18小时。用饱和NaHCO3水溶液停止反应，用CH2Cl2提取三次，将合并的有机提取液干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上层析(2%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到8.4mg(3R，4R)-1-(2-新戊酰基-1-己氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮的非对映体混合物，为油状物(31%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.43(s，1H)，6.83(s，1H)，5.17-5.08(m，1H)，4.46-4.29(m，1H)，4.17-4.03(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.56(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.38-2.23(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.38-1.26(m，4H)，1.18(s，9H)，0.99(m，3H)，0.89(m，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)178.42，178.36，174.95，174.89，151.44，151.31，138.40，128.60，128.55，127.49，74.45，70.85，70.73，67.21，67.13，64.45，50.41，50.30，49.60，38.66，34.55，31.16，30.03，27.84，26.90，22.31，22.24，22.14，13.63，10.76.高分辨质谱实验值435.2724(C23H37N3O5)，△0.9mmu.
实例26(3R，4R)-1-(1-乙酰氧基-1-乙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮和(3R，4R)-1-乙酰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮在0℃下向二异丙基胺(76mg，0.75mmol)于THF(2.0ml)中的溶液中加入300δ12.5M正丁基锂(0.75mmol)的己烷溶液。将该溶液在0℃下搅拌12分钟，然后通过套管加入(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(148.0mg，0.71mmol)于THF(2.0ml)中的溶液，接着用THF(1.0ml)漂洗，将该混合物温热至室温。1.5小时后，通过套管加入O-(4-硝基苯基)-O′-(1-乙酰氧基-1-乙基)碳酸酯(Alexander，J.，Cargill，R.，Michelson，S.R.，Schwam，H.，Journal of Medicinal/Chemistry，31，(1988).P318-322)(202.3mg，0.75mmol)于THF(1.5ml)中的溶液，接着用THF(0.5ml)漂洗，该反应混合物在室温下搅拌18小时。用20∶1H2O∶饱和NaHCO3水溶液停止该反应，用CHCl3提取三次，合并的有机提取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残留物在硅胶上层析(3%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到23.6mg(3R，4R)-1-(1-乙酰氧基-1-乙氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮和(3R，4R)-1-乙酰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮的3∶1混合物，为黄色油状物(10%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.49(s，1H)，6.94(s，0.25H)，6.93(s，0.25H)，6.89(s，1H)，4.04-3.90(m，1H)，3.63(s，3H)，3.46-3.37(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.74-2.64(m，1H)，2.57(s，0.75H)，2.45-2.29(m，2H)，2.13(s，3H)，1.82-1.72(m，2H)，1.59(d，J＝7Hz，3H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.65，174.59，171.12，168.89，149.23，138.18，128.28，127.31，127.19，126.97，90.27，50.90，50.36，50.29，49.57，48.58，34.64，34.27，31.33，27.86，27.80，24.95，22.27，22.22，20.81，19.63，19.50，11.11，10.95.高分辨质谱实验值337.1639(C16H23N3O5)，△0.1mmu.
实例27(3R，4R)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)丁氧基〕羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮
A.
使用方法C合成O-(4-硝基苯基)-O′-〔4-(4-甲氧基苯基)丁基〕碳酸酯，得到162.7mg白色固体(94%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.22(dd，J＝2.2Hz，J＝7.0Hz，2H)，7.37-7.32(m，4H)，6.90(dd，J＝2.0Hz，J＝6.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)160.1，155.8，152.7，145.5，130.8，126.2，125.3，121.9，114.7，70.9，67.6，31.0，19.0，13.5.高分辨质谱实验值345.1210(C18H19NO6)，△0.2mmu.
B.
(方法F)在室温下向(3R，4R)-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮(77mg，0.37mmol)于THF(7.0ml)中的溶液中加入氢化钾(18mg，0.45mmol)和甲醇(1.2mg，0.04mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷至0℃并滴加O-(4-硝基苯基)-O′-〔4-(4-甲氧基苯基)丁基〕碳酸酯(141mg，0.41mmol)于THF(3.0ml)中的溶液。该反应混合物在0℃保持1小时，然后在室温下搅拌18.5小时。用10%NaHCO3停止该反应。该混合物用EtOAc提取二次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，残留物在硅胶上层析(5%用NH3饱和的MeOH/CHCl3)，得到105.5mg(3R，4R)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)丁氧基〕羰基〕-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，为近似无色的油状物(69%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.42(s，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.85-6.80(m，3H)，4.25-4.19(m，2H)，3.89(dd，J＝7.4Hz，J＝11.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.57(s，3H)，3.37(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.3Hz，J＝15.5Hz，1H)，2.67-2.57(m，3H)，2.36-2.24(m，2H)，1.77-1.64(m，4HO，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.9，158，151.7，138.3，134.0，129.3，128.5，127.3，113.8，66.4，55.0，50.2，49.5，34.4，34.1，31.0，27.7，27.6，27.3，22.1，10.7.高分辨质谱实验值413.2299(C23H31N3O4)，△1.6mmu.
实例28(3R，4R)-1-〔3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基〕羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮A.
使用方法C合成O-(4-硝基苯基)-O′-〔3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基〕碳酸酯，得到162.3mg近似白色的固体(90%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.25(e，J＝9.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.11-2.06(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)155.6，152.5，149，147.5，145.3，135.1，125.1，121.6，120.1，111.6，111.2，68.4，55.5，55.4，30.9，29.7.高分辨质谱实验值379.1496(C18H23N2O7)(M-NH4)+，△0.9mmu.
B.
用O-(4-硝基苯基)-O′-〔3-(3，4-二甲氧基苯基〕丙基〕碳酸酯通过方法F合成(3R，4R)-1-〔3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基〕羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮，得到53.1mg黄色油状物(41%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.43(s，1H)，6.83-6.72(m，4H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(s，3H)，3.33(dd，J＝6.6Hz，J＝11.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.1Hz，J＝15.4Hz，1H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64-2.56(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.05-2.0(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)174.9，151.6，149，147.4，138.2，133.6，128.5，127.2，120.3，111.71，111.68，111.28，65.8，55.7，55.6，50.2，49.5，34.3，31.3，31.0，29.8，27.6，22，10.6.高分辨质谱实验值430.2326(C23H32N3O5)，△1.6mmu.
实例29眼科制剂本发明的典型眼科制剂的组合物如下所示成分 含量(%重量/体积)活性成分 0.15烷基二甲基苄基氯化铵 0-0.10聚乙烯醇(20-90级) 0-40氯化钠 1-10
柠檬酸钠二水合物 0.01-10柠檬酸单水合物 0.01-2净化水 适量以达到100%
权利要求
1.式(Ⅰ)的外消旋和光学活性化合物及其可药用的酸加成盐
其中R是取代的或未取代的烃基。
2.根据权利要求1的化合物，选自下列化合物(3R，4R)-1-(4-叔丁基苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮;(3R，4R)-1-(2-丙基-1-苄氧基)羰基-3-乙基-4-〔(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基〕-2-吡咯烷酮;及其可药用的酸加成盐。
3.制备权利要求1中所定义的外消旋或光学活性化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)的外消旋或光学活性化合物或其酸加成盐与能用-CO2R基团置换式(Ⅱ)化合物中吡咯烷酮氮所连接的氢的N-酰化剂反应，
4.根据权利要求3的方法，其中所述N-酰化剂是卤代或氰基甲酸酯、酸酐或酯。
5.根据权利要求4的方法，其中所述N-酰化剂是式(Ⅲ)的卤代或氰基甲酸酯或式(Ⅳ)的酸酐其中R如上所定义，X是卤素或氰基，R1是与R相同或不同的可任意取代的烃基。
6.根据权利要求5的方法，其中所述N-酰化剂是式(Ⅴ)的酯
其中R如上所定义。
7.药物组合物，它含有治疗有效量的至少一种权利要求1所定义的化合物作为活性成分，并混合有常用的药物赋形剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，它呈眼科溶液的形式。
全文摘要
本发明涉及在吡咯烷酮氮上带有羧基酯类亲核部分的新的羰基3R，4R-乙基-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮衍生物。更具体地说，本发明涉及新的式(I)的N-取代的羰基3R，4R-乙基-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-吡咯烷酮衍生物及其可药用的酸加成盐，其中R是可任意取代的烃基。该新的式(I)化合物可有效降低眼压，它是有价值的抗青光眼剂。它们还可用于治疗所谓的干眼。
文档编号A61P27/06GK1051730SQ90109110
公开日1991年5月29日 申请日期1990年11月13日 优先权日1989年11月13日
发明者帕梅拉·阿尔包 申请人:阿勒根公司