专利名称：1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物和它们的盐，并进一步涉及到所述化合物的制备方法。
本
发明内容
之一是提供了新颖的具通式(Ⅰ)的1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物以及它们的盐，
其中Q表示氢或一个六元杂环基团，该基团含有一个或多个氮和/或氧原子，任意地带有一个C1-4烷基取代基;
或具式S(O)pR3的基团，其中P表示0，1，或2，并且R3表示直或支链的C1-8烷基，C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地带有一个或多个卤素或硝基取代基，或者任意地被一个或多个硝基或三氟甲基所取代的苯基;
或者一组具式NR4R5的基团，其中R4和R5各自表示氢，支或直链的C1-12烷基，C2-6链烯基;苯基-(C1-4烷基)或二-(C1-4烷基)-氨基-(C1-6烷基);
R1和R2各自表示氢或直或支链的C1-4烷基，或R1和R2一起构成具下列通式的基团，(CH2)n-Y-(CH2)m，其中Y表示CH2基团，一个硫原子或一个NR6式基团，其中R6表示氢或苯基-(C1-4烷基)，n和m各自代表0，1，2，3，4或5;
L表示一离去基团，较可取的为卤素，O-三甲基甲硅烷基，O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，附加条件为，如果Q表示氢且R1和R2一起代表一个丁烯基，则L不是氯或O-三甲基甲硅烷基，并且进一步的附加条件为，如果L表示氯且R1和R2一起构成丙烯基，则Q不是氢或S-苄基。
本发明包括3具通式(Ⅰ)化合物的所有的互变异构形式。
通式(Ⅰ)化合物具有有用的药物特性，即，它们抑制胃酸的分泌。为证实这一特性而采用Shay的方法〔Shay，H.，et al，Gastroenterology 5，45(1945)〕进行了疗效试验。将两种性别的鼠(Wistar种，重量180-240g)固定48小时，在试验当天将动物的幽门在乙醚麻醉下扎住。在术前3小时，经口服给动物服用测试化合物。在术后4小时将动物麻醉取出胃。胃内容物经离心处理，在特普费尔试剂的存在下用滴定方法测定游离酸的含量。相对于对照物的抑制率是按百分数计算的。
表Ⅰ实例化合物的代号 剂量(mg/kg p.o.) 抑制率(%)2 30 736 60 10012 200 8549 50 67三甲硫吗啉 400 64从上表数据中可见，即使在很小剂量下，测试化合物比参照化合物的抑制作用也强。
另外，本发明化合物可作为中间体用于制备通式(Ⅶ)化合物
该化合物(式Ⅶ)具有一定的增强收缩力，抗炎，抗感染的效应以及对溃疡和胃酸分泌的抑制效应。在通式(Ⅶ)中Q，R1和R2同上所述，且Z表示式NR7R8基团，其中R7和R8各自代表氢，直或支链C1-12烷基，其任意地带有如下取代基羟基，羧基及(C1-4烷氧基)-羰基;C2-6链烯基，C3-8环烷基，金刚烷基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地带有如下取代基选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基及硝基;(C1-4烷基)-氨基-(C1-8烷基)，二(C1-4烷基)-氨基(C1-8烷基)或C1-6烷基，后者可任意地带有一个饱和或不饱和的杂环基团，该杂环中含有一或多个氮和/或氧原子，且所述杂环基团可任意地与苯环稠合;或R7和R8一起构成式(CH2)j-W-(CH2)k基团，其中J和k各自代表1，2，或3，且W表示氧或一个CH2基团或一个具式NR10的基团，其中R10表示氢，烷氧基-羰基或C1-4烷基，后者可任意地带有从羟基，烷氧基羰基或苯基中选择出来的取代基;
或Z表示具式SR9基团，其中R9表示C1-4烷基任意地被(C1-4烷氧基)-羰基所取代，附加条件为，如果Q表示氢或基团S(O)PR3，则R1和R2不能是氢或C1-4烷基。
专利说明书中所用术语“烷基”系指直或支链的饱和脂肪烃基，该基团含有给定数目的碳原子(如，甲基，乙基，叔-丁基，正-丁基，-正-辛基等等)。术语“链烯基”系指直或支链的至少有一个双键的脂肪烃基(如，乙烯基，烯丙基2-丙烯基，甲基烯丙基，丁烯基，等等)。术语“苯基-(C1-4烷基)“系指C1-4烷基中至少有一个氢原子是被苯基(如苄基，1-苯乙基，-2-苯乙基等等所取代的。“烷氨基烷基”及“二烷氨基烷基”系指含有给定数目碳原子的烷氨基(如，甲氨基甲基，甲氨基乙基，乙氨基异丙基，二甲氨基乙基，二异丙氨基乙基等基团)，术语“烷氧基”系指C烷基构成的烷醚基团，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等基团。
术语“杂环基团”系指4-至8-元的芳香环或部分或者全部饱和的杂环基团，含有一或多个氮和/或氧原子，该基团可任意地带有取代基，(如，哌啶基，吗啡啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑啉基，吡啶基，吡喃基，1-苄基哌嗪-4-基等等)。
术语“卤素”包括卤原子，即氟，氯，溴和碘。
按本发明的另一方面为提供了制备新颖1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物通式(Ⅰ)及其盐的制备方法，该方法包括a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L为卤素，将通式(Ⅱ)化合物
其中Q，R1及R2同上所述，或其钠盐与具通式(Ⅲ)A-Xi的矿酸酰氯化物进行反应，其中A表示矿酸残基，X表示卤素和i代表1，2，3，4或5;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-三烷基硅烷基，将通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R1和R2同上所述，与通式(Ⅳ)N、N-或N、O-六烷基二硅烷基衍生物反应，
其中Alk表示C1-4烷基和R表示下列的基团NH＝，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-或-O-C(R12)-＝N-，
且R12表示任意地被一或多个卤原子所取代的C1-4烷基，或在有机碱存在下与通式(Ⅴ)卤代三烷基甲硅烷进行反应，
其中X代表卤素且Alk同上所述;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，将通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R及R同上所述，与通式(Ⅵ)磺酰卤在有机碱或无机碱存在下进行反应，
其中R11表示C1-4烷基或芳基，该基团任意地被一个C1-4烷基取代且X表示卤素，并且，如果需要的话，将所制得的通式(Ⅰ)化合物用本来已知方法转化为盐，或从其盐中释放出通式(Ⅰ)碱。
根据本发明方法变型a)，按通式(Ⅰ)发明化合物，其中L表示作为离去基团的卤素，是通过通式(Ⅱ)化合物或其钠盐与矿酸酰氯反应而获得的。作为矿物酸的酰氯，较可取的有三氯氧化磷，五氯化磷或亚硫酰氯。反应无需催化剂即可进行，但是较可取的是采用叔胺做催化剂，较好地为吡啶或二甲基甲酰胺，按0.1-120%质量计，较可取的为按10-40%质量计，(相对通式(Ⅱ)化合物而言)。该反应通常是在惰性溶剂中进行的，较可取的是在苯中或在其同系物中，或在氯仿，二氯乙烷或者氯苯中，但也可以不加任何溶剂。在后一种惰情况下过量矿酸酰氯用作溶剂。反应温度在20℃和反应混合液沸点之间变动，较可取的是在60℃至120℃间，更可取的是在80℃至90℃间进行该反应。
根据本发明方法变型b)，按通式(Ⅰ)本发明化合物，其中离去基团为O-三烷基甲硅烷基，是通过通式(Ⅱ)化合物与N，N-或N，-O-六烷基二甲硅烷基衍生物(通式Ⅳ)，或者在有机碱存在下与通式(Ⅴ)三烷基甲硅烷卤代物反应而制备的。作为通式(Ⅳ)的甲硅烷化剂，较可取的为六甲基二硅氮烷，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺，N，N-双(三甲基甲硅烷基)脲，或N，O′-双(三甲基甲硅烷基)氨基甲酸酯。作为通式(Ⅴ)的卤代三烷基甲硅烷，较可取的是采用三甲基氯化硅烷。当采用卤代三烷基硅烷作甲硅烷化剂时，该反应是在有机叔胺碱存在下进行的。为此较可取的是采用吡啶，三乙胺或三丁胺。
该反应可在无溶剂条件下进行，即在过量甲硅烷化剂中进行，但惰性溶剂，较可取的为非质子传递溶剂也可用作反应媒体。在后一种情况下较可取的是采用二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯乙烷，氯仿，氯化苯，苯及其同系物。
反应温度可在大范围内变动。通常在20℃至180℃间，较可取的在20℃至100℃之间。
根据本发明方法变型c)，通式(Ⅰ)本发明化合物，其中L代表O-烷基磺酰基或O-芳磺酰基，是通过通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅵ)O-烷基磺酰卤或O-芳基磺酰卤反应制得。作为磺酰卤，较可取的为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
反应是在有机或无机碱存在下进行的。为此用的可选用叔胺(如吡啶或三乙胺)或氢氧化物碱如，氢氧化钠。
该反应无需溶剂就可以进行，即在该反应所用的过量的叔胺中进行，但是它也可在惰性溶剂中进行，较可取的为在二甲基甲酰胺或在卤代脂肪或芳香烃中进行。
该反应可任意地被催化，作为催化剂，一种相转移催化剂，如四烷基或四芳烷基铵盐，较可取的为溴化四丁铵，氯化三乙基苄铵或氯化三辛基甲铵(Aliquat 336)可被采用。
该反应可在-20℃至80℃温度间进行，较可取的在0℃至40℃间进行。
通式(Ⅰ)化合物为有机碱类化合物，因而它们可与酸形成盐。盐的生成可按本来已知的方法用有机或无机酸形成。可按常规方法从盐中释放出通式(Ⅰ)的游离碱。
所制得的通式(Ⅰ)化合物可用本来已知方法从反应混合物中分离出来，一般是采用过滤，蒸发或用与水不相溶的溶剂提取，在某些情况下，在进行该操作时向反应混合液中加入冰水。
通式(Ⅱ)化合物的起始物可从文献中查知[J.Org.Chem.25，361(1960);J.Chem.Soc.1961，3046;J.Org.Chem.24，779(1959);J.Heterocyclic Chem.24，1503(1987);Org.Prep.Proced.Int.21，163(1989);Monatsh.Chem.121，173(1990);J.Heterocyclic Chem.25，1497(1988);J.Heterocyclic Chem.26，971(1989)].
通式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)及(Ⅵ)化合物为商品。
通过下列非限定性实例进一步说明本发明。
实例15-氯-7-甲基-2-吗啡并-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶向含有100.0g(0.425mole)7-甲基-2-吗啡啉并-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮和161.7g(1.054mole≈98ml)二氯氧化磷的80ml氯仿溶液的悬浮液中，加入33.3g(0.42mole≈34ml)吡啶，使反应混合物在搅拌下沸腾1.5小时。然后将其冷却，在冰水冷却下向其中加入500ml冰水。反应液分层，水相用氯仿提取，合并有机相，并用冰冷水洗涤，经Na2SO4干燥，真空蒸发至干。所得结晶状产品用二甲基甲酰胺重结晶。
产量66.9g(62%)M.P175-176.5℃。
实例25-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有100.0g(0.45mole)2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的180ml甲苯溶液的悬浮液中，加入170.0g(1.109mole≈103ml)三氯氧化磷，然后再将37.2g(0.47mole≈38ml)吡啶加入其中。混合物于60-65℃下搅拌3小时，然后真空蒸除过剩的三氯氧化磷和甲苯。向油状残渣中加入碎冰，滤集析出的结晶(93.3g，86.1%)，用冰冷水洗涤，然后用乙醇重结晶。
产量78.5g(72.5%)M.P124-126℃实例35-氯-2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有166.7g(0.75mole)2-甲硫基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的345.0g(2.259mole≈206ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入17.8g(0.225mole≈18ml)吡啶，反应混合物于60-65℃下搅拌5小时，使其冷却，所得结晶状物质与350ml己烷混合，过滤析出的产品并用己烷洗涤，然后再与1kg碎冰混合，过滤，用冰冷水、冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗涤，直至出现中性为止。粗品(168.5g，93.3%，m.p119-121℃)用异丙醇重结晶。
产量149.9g(83.0%)
M.P126-128℃实例45-氯-2-吗啡啉并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有100.0g(0.383mole)2-吗啡啉并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的146.85g(0.958mole≈89ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，滴加30.1g(0.38mole≈30.7ml)吡啶，该粘稠的混合物于75℃油浴上搅拌1.5小时。真空蒸除过量的三氯氧化磷，油状产品用冰进行磨擦，析出的产品经过滤后用冰水洗涤。所得粗品(94.65g，88.45%)m.p213-215℃用二甲基甲酰胺重结晶。
产量56.4g(52.7%)M.P213-215℃实例55-氯-2-吗啡啉并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有78g(0.298mole)2-吗啡啉并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的153.3g(1.00mole≈93ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入7.98(0.10mole≈8。0ml)吡啶，将混合物搅拌2.5小时，瓶内温度保持在80℃。真空下蒸除过剩的三氯氧化磷，棕色的油状残渣与800g碎冰一起磨擦，并于5℃下放置过夜。析出的产品过滤后，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗涤直至中性。所得粗品(78.2g，93.8%，m.p212-217℃)用异丙醇重结晶。
产量60.95g(73.0%)M.P209-210℃当用氯仿提取水相的母液后，又可得2.1g产品，其可用2-丙醇重结晶。
第二批产量1.6g(1.9%)M.P210-212℃实例65-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉在30分钟内，向132.0g(0.86mole≈80ml)三氯氧化磷中加入55.5g(0.215mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的盐，加入速率以使反应混合物的温度不超过80℃为宜。然后将此悬浮物冷却至65℃，向其中，滴加6.8g(0.086mole≈7.0ml)吡啶，再使反应混合物于搅拌下反应10小时，其内部温度应保持在80℃。使该混合物放置过夜，过滤析出的产品，依次用乙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液和水洗涤之。
产量40.56g(74.0%)M.P123-125℃当用异丙醇对少量样品进行重结晶后，产品的熔点升至126-128℃。
实例7二氯磷酸5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉在搅拌下，向含有201.6g(0.85mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的510ml(841.5g≈5.49mole)三氯氧化磷溶液中加入19.75g(0.25mole≈20ml)吡啶，反应混合物于105-110℃下搅拌2小时。所得溶液冷却后加入晶种，析出的结晶过滤后用乙腈洗涤。
产量211.5g(63.6%)M.P131-137℃(分解)实例82-乙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有15.02g(0.06mole)2-乙硫基-6，7，8，9-四氢〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的55.3g(0.36mole≈33.5ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.95g(0.012mole≈0.97ml)吡啶，反应混合物于90-95℃搅拌1.5小时。冷却所得的黄色溶液，在搅拌下将其加到100ml正己烷中。过滤所得结晶，依次用正己烷，冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗涤直至中性。
产量12.72g(78.8%)M.P118-120℃当用乙酸乙酯对少量样品进行重结晶时，产物的熔点升至121.5-123℃。
实例92-(1-甲基乙硫基)-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有15.86g(0.06mol)2-(1-甲基乙硫基)-6，7，8，9-四氢〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的46.2g(0.30mole≈28.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.95g(0.012mole≈0.97ml)吡啶，反应混合物于90-95℃下搅拌1.5小时。然后向其中加入冰，混合物用氯仿进行提取，有机相依次用水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水进行提取后，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸发至干。得16.4g红色油状物，该产品经硅胶柱层析纯化后再用乙酸乙酯重结晶。
产量10.05g(59.2%)M.P90.5-91.5℃实例105-氯-2-甲磺酰基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.68g(0.01mole)2-甲基磺酰基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入10滴吡啶，混合物于油浴上100℃下搅拌12小时。用25ml二乙醚处理上述混合液使产品沉淀出来，将由二乙醚和三氯氧化磷构成的上清液倾出，向残渣中加入25g碎冰，析出的结晶过滤后依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液、冰水及异丙醇洗涤之，粗品经柱层析(kieselgel 60H)纯化。
产量1.18g(41.1%)M.P199-201℃实例115-溴-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉将12.76g(0.054mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮和31.0g(0.108mole)新蒸三氯氧化磷混合，反应混合物于约60℃的油浴上进行熔融，当其变为相溶时，加入0.39g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，混合物于90-95℃下搅拌3小时。然后使之冷却至60℃，加入100ml氯仿，并用250g碎冰处理混合物。分层后，水层用氯仿提取，合并有机相，冰水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空下蒸发至干，得9.8g棕色油状物，其经柱层析(kieselgel 60H)纯化后用乙腈重结晶。
产量3.15g(19.6%)M.P131.5-133.5℃实例125-氯-2-吗啡啉并-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有27.53g(0.10mole)2-吗啡啉并-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的76.7g(0.50mole≈46.5ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入1.57g(0.02mole≈1.6ml)吡啶，将反应混合物搅拌2小时，内部温度保持在90-95℃。冷却所得的黄色溶液，在搅拌下将其倾至100ml正己烷中。析出的沉淀过滤后依次用己烷，冰水，冷的稀NaHCO3冰水及2-丙醇洗涤。
产量21.2g(72.2%)M.P169-171℃当用异丙醇对少量样品进行重结晶后，产品的熔点上升至170-171℃。
实例135-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-10H-环己〔d〕1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶、向含有15.02g(0.06mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-10H，11H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的49.5g(0.323mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.49g(0.0062mole≈0.50ml)吡啶。反应混合物搅拌2小时，内部温度保持在90-92℃。冷却所得黄色溶液用50ml二乙醚稀释，析出的沉淀过滤后依次用乙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水和2-丙醇洗涤。
产量14.78g(91.6%)M.P119.5-120.5℃当用氯仿对2-丙酸水溶液母液进行提取后，得0.68g(4.2%)第二批产品，用乙酸乙酯进行重结晶。
M.P119-120.5℃。
实例145-氯-2-吗啡啉-6，7，8，9-四氢-10H-环己〔d〕-1，2，4-三唑〔〔1，5-a〕嘧啶向含有1.45g(0.005mole)2-吗啡啉并-6，7，8，9-四氢-10H，11H-环己〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的4.95g(0.032mole≈3ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入5滴吡啶，将反应混合物搅拌1小时，内部温度保持在70-72℃。所得溶液冷却后用15ml二乙醚稀释，从黄色油状物中倾出溶剂。残留的油状产物与10.0g碎冰一起磨擦，过滤，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水和冷的异丙醇洗涤。
产量1.00g(64.9%)M.P154-157℃当用乙酸乙酯对少量样品进行重结晶时，产物熔点升至154-156℃。
实例155-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有0.71g(2.7mmoles)2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕-嘧啶-5-(12H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入5滴吡啶，混合物于油浴上85℃下搅拌2小时。冷却后向上述黄色溶液中加入由50g碎冰和20ml二氯甲烷组成的混合物。分层后，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机层，依次用冰水，冷的稀NaHCO3和冰水洗涤之，Na2SO4干燥，真空下蒸发至干。
产量0.68g(89%)M.P89-92℃当用环己烷对少量样品进行重结晶时，熔点升至90.5-92℃。
实例165-氯-2-吗啡啉-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.00g(3.3mmoles)2-吗啡啉并-6，7，8，9，10，11-六氢-环辛〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕-嘧啶-5-(12H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)的三氯氧化磷溶液的悬浮液中加入5滴吡啶，反应混合物于油浴上85℃下搅拌1小时，按照实例15对混合物进一步处理。
产量0。98g(92.5%)M.P142-145℃当用乙酸乙酯对少量样品进行重结晶时，其熔点升至143-145℃。
实例175-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有3.52g(0.011mole)2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(16H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.39g(0.005mole≈0.4ml)吡啶，反应混合物于油浴85℃下搅拌6小时。将其冷却，向该有机溶液中加入由100g碎冰和30ml氯仿组成的混合物。分层后，用氯仿洗涤水相，合并有机相，并依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗涤之，无水Na2SO4干燥，真空下蒸发至干。
产量3.40g(91%)M.P126.5-128.5℃当用乙酸乙酸对少量样品进行重结晶时，熔点升至128-129℃。
实例185-氯-2-吗啡啉-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.08g(0.003mole)2-吗啡啉并-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-环十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(16H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入5滴吡啶，反应混合物于85℃的油浴上搅拌4小时。冷却后，向该黄色溶液中加入由40g碎冰和20ml二氯甲烷组成的混合物。分层后，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机层，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水洗涤，Na2SO4干燥，真空下蒸发至干。
产量1.05g(92.6%)M.P157-163℃当用乙酸乙酯对少量样品进行重结晶时，熔点升至161.5-163℃。
实例195-氯-2-甲硫基-7，8-二氢-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有6.87g(0.027mole)2-甲硫基-7，8-二氢-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的44.55g(0.29mole≈27.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.235g(0.003mole≈0.24ml)吡啶，混合物于90℃下搅拌12小时，然后再向所得黄色溶液中加入4.95g(0.323mole≈3.0ml)三氯氧化磷和几滴吡啶，混合物于90℃下继续搅拌5小时，为使反应完全，再向其中加入16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷和0.49g(0.062mole≈0.50ml)吡啶，并于90℃继续搅拌15小时。得到的棕色溶液经冷却有少量结晶析出，搅拌下加入80。0ml二乙醚，从分出的棕色油状物中倾出溶剂，然后重复加入二乙醚和倾析步骤。油状物与150g碎冰磨擦后转变成棕色结晶。该结晶经过滤后，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗涤。
产量6.84g(92.9%)M.P140-142℃当用柱层析(kieselgel 60H)和乙酸乙酯重结晶对少量样品进行纯化后，熔点升至142-143℃。
实例202-二甲氨基-5-氯-7，8-二氢-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有22.62g(0.09mole)2-二甲氨基-7，8-二氢-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的82.8g(0.54mole≈50.2ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入1.42g(0.018mole≈1.45ml)吡啶，反应混合物搅拌4小时，内部温度保持在90℃。混合物冷却后，析出的结晶经过滤后依次用三氯氧化磷，二异丙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水进行洗涤。
产量17.3g(71.2%)M.P142-146℃当用柱层析(kieselgel 60H)及乙酸乙酯重结晶对少量产品进行纯化后，熔点升至143-145℃。
实例218-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶将13.98g(0.04mole)8-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮钠盐分成小份加到42.93g(0.28mole≈26.0ml)三氯氧化磷中，在45℃下将0.63g(0.008mole≈0.64ml)吡啶滴加到上述悬浮液中，反应混合物于80℃的油浴上搅拌1小时，然后使之冷却，析出的结晶过滤后依次用三氯氧化磷，乙醚，乙腈洗涤，得到第一批目的化合物的盐酸盐产品。母液用乙醚稀释，从分出的油状物中倾出上清液，将残渣溶于经150g碎冰处理过的氯仿中，溶液相分层。水相用氯仿洗涤，合并有机相，用冰水和冷的稀NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。将第一批盐酸盐产品溶于上述得到的氯仿液中，向其中加入5.8g(0.057mole≈8.0ml)三乙胺，然后使之放置几分钟，形成的三乙胺盐酸盐经水洗后被除去，有机相经无水Na2SO4干燥，并真空下蒸发。残留的9.1g棕色油状物用20ml乙酸乙酯进行研制，得结晶性产品。过滤析出的结晶，用冷的乙酸乙酯洗涤。
产量7.6g(55.0%)M.P90-99℃当少量样品用柱层析(kieselgel 60H)及随后的在二乙醚中悬浮步骤进行纯化后，熔点升至98-101℃。
实例22a)7-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶盐酸盐向含有10.64g(0.032mole)7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的41.25g(0.269mole≈25.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，滴加入0.59g(0.0074mole≈0.6ml)吡啶，反应混合物于95℃的油浴上搅拌5小时。将所得的棕色悬浮物冷却，过滤，依次用三氯氧化磷，乙醚和丙酮洗涤。
产量8.60g(69.2%)
M.P205-220℃(分解)b)7-苄基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶将8.6g根据步骤变型a)制得的盐酸盐溶于30.0ml含有2.32g(0.023mole≈3.2ml)三乙胺的氯仿中。用水提取所得的三乙胺盐酸盐，氯仿溶液用无水Na2SO4干燥，使棕色溶液通过0.5cm厚的kieselgel 60H层并真空蒸发至干。向残留的油状产品中加几滴乙醚，过滤析出的结晶，用乙醚洗涤，并用乙腈重结晶。
总产量6.14G(54.6%)M.P163-165℃实例232-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-9H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有5.61g(0.0207mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.395g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，反应混合物于80℃的油浴上搅拌半小时。冷却所得的黄色溶液，将其倾入150g碎冰中。当冰熔化后，过滤析出的结晶，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗涤。
产量3.85g(64.2%)M.P57-59℃当用正己烷对少量产品进行重结晶后，熔点上升至59-60.5℃。
实例242-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有8.14g(0.03mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.395g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，反应混合物于80℃的油浴上搅拌0.5小时。冷却所得的黄色溶液，将其倾入150g碎冰中水，然后向其中加入100ml氯仿。当冰熔化后，溶液相分层，水相用氯仿提取，合并有机相，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发至干，得87.7g油状产品，其经硅胶柱层析(洗脱液10∶1的正己烷和苯的混合物)并用正己烷重结晶。
产量5.73g(65.9%)M.P59-61℃实例25
2-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有0.54g(0.002mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的1.65g(0.0323mole≈1.00ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入2滴吡啶，反应混合物于25℃下搅拌5小时，然后将此棕色溶液倾至15g碎冰中，向其中加入10ml氯仿。当冰熔化后，溶液相分层，水相用氯仿提取，合并有机相，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空下蒸发至干。
于是得到0.44g(75.9%)粗品，将其溶在10∶1的正己烷和苯的混合物中，经一短硅胶柱层析纯化，并再次蒸发和重结晶。
产量0.30g(51.4%)M.P59-60.5%实例262-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴1，1，3，3-四甲基脲代替吡啶作催化剂，反应混合物于70℃而不是25℃下反应以及搅拌时间用15分钟代替5小时外，其余步骤同实例25。于是得0.40g(69%)粗品，将其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，经一短硅胶柱层析纯化，并再次蒸发和重结晶。
产量0.32g(55.2%)M.P58-60℃实例272-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴N，N-二甲基甲酰胺代替吡啶作催化剂，反应于70℃下代替25℃下进行以及搅拌时间15分钟代替5小时外，其余步骤同实例25。于是得0.37g(63.8%)粗品，将其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，经一短的硅胶柱纯化，再次蒸发和重结晶。
产量0.28g(48.2%)M.P56-60℃实例282-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴N，N-二甲基苯胺代替吡啶作催化剂，反应于70℃下代替25℃下进行以及搅拌时间15分钟代替5小时外，其余步骤同实例25。于是得0.42g(72.5%)粗品，将其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，经一短的硅胶柱纯化，再次蒸发和重结晶。
产量0.36g(62.0%)M.P58-59.5℃实例292-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了不用催化剂，反应于70℃下代替25℃下反应以及搅拌时间用半小时代替5小时外，其余步骤同实例25。于是得0.39g(67.2%)粗品，将其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，经一短的硅胶柱纯化，再次蒸发和重结晶。
产量0.15g(25.9%)M.P58-60℃实例302-(二烯丙氨基)-5-三甲基甲硅烷氧基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向1.36g(0.005mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮中加入7.74g(0.048mole)六甲基二硅氮烷，反应混合物于150℃的油浴上加热22小时。然后将溶液真空下蒸发至干，得1.75g(≈100%)棕色油状产品，其可直接用于具通式(Ⅶ)的相应化合物的制备。氘代氯仿溶液的H-NMR光谱显示OSi(CH3)3的甲基单峰出现在0.42ppm处。
实例315-氯-2-甲基亚磺酰基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔1，5-b〕喹唑啉向含有4.77g(0.019mole)2-甲基亚磺酰基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的33.0g(0.216mole≈20ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入20滴吡啶，反应混合物于100℃的油浴上搅拌12小时。用50ml二乙醚使产品从上述溶液中沉淀出来。倾出醚-三氯氧化磷上清液，向残渣中加入50g碎冰，过滤析出的结晶，依次用冰水，稀NaHCO3溶液，冰水及异丙醇洗涤，粗品经柱层析(kieselgel 60H)纯化。
产量3.67g(71.4%)M.P136-138℃(在用乙酸乙酯重结晶后)实例325-氯-2-吗啡啉并-8，9-二氢-6H-噻喃并-〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.47g(0.005mole)2-吗啡啉并-5，6，8，9-四氢-噻喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶-5-酮的7.43g(0.048mole≈4.5ml)三氯氧化磷溶液的悬物液中，加入8滴吡啶，反应混合物于85℃油浴上搅拌1.5小时，其余步骤参照实例18。
产量1.1g(70.5%)M.P171-174℃(经乙腈重结晶后)实例335-氯-2-(正辛氨基)-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有7.59g(0.025mole)2-(正辛氨基)-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的4.13g(0.027mole≈2.5ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入3滴吡啶，混合物于80℃下搅拌2.5小时。然后按实例10中处理步骤操作。
产量4.08g(50.7%)M.P142-145℃实例342-(正己硫基)-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.14g(0.007mole)2-(正己硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的4.6g(0.03mole≈2.8ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.095g(0.0012mole≈0.1ml)吡啶，反应混合物于70℃下搅拌8小时，然后按实例9中的处理步骤操作。
产量1.50g(66.1%)油状产品，经冰箱放置可得结晶，m.p.≈18℃)实例352-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.47g(0.0094mole)2-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.74g(0.0094mole≈0.76ml)吡啶，混合物于85℃的油浴上温热1小时。向溶液中加入100g碎冰，依次用水，稀NaHCO3溶液，水以及少量异丙醇洗涤析出的结晶。
产量1.72g(65%)M.P76.5-77.5℃(经正己烷和异丙醇的混合溶剂重结晶后)。
实例362-苄硫基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.19g(0.007mole)2-苄硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的8.25g(0.0538mole≈5.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入5滴吡啶，混合物于85℃的油浴上温热11小时。然后向其中加入50g碎冰，析出的油状物用二氯甲烷提取，该二氯甲烷溶液再依次用水，稀NaHCO溶液和水提取，干燥并蒸发至干。所得粗品经柱层析(kieselgel 60H)纯化。
产量1.80g(77.6%)M.P145-147℃(经乙酸乙酯重结晶后)实例375-氯-2-(4-硝基苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.14g(0.006mole)2-(4-硝基苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的8.25g(0.0538mole≈5.0ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入5滴吡啶，混合物于80℃的油浴上搅拌20小时。用50g碎冰处理所得的黄色溶液，过滤析出的结晶，依次用水，稀NaHCO3溶液，水及二乙醚洗涤。
产量2.11g(93.8%)
M.P174-179℃当少量样品经kieselgel 60H层析柱纯化后，熔点升至183-185℃。
实例385-氯-2(4-氯苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用2.08g(0.006mole)2-(4-氯苄硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作为起始物外，其余步骤参照实例37。
产量1.94g(88.6%)M.P160-161℃(经乙酸乙酯重结晶后)实例395-氯-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用2.06g(0.005mole)2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作为起始原料外，其余步骤参照实例37。
产量2.08g(96.7%)M.P150-158℃
当用kieselgel 60H柱及乙腈重结晶对少量样品进行纯化后，熔点升至179.5-180.5℃。
实例405-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有19.02g(0.1mole)6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的49.5g(0.32mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入0.98g(0.012mole≈1ml)吡啶，反应混合物于85℃下搅拌4小时。待其冷却后，过滤析出的结晶，依次用三氯氧化磷，乙醚，冰水，稀NaHCO3溶液，冰水及少量乙腈洗涤。
产量12.0g(57.3%)M.P.126-127℃(经乙酸乙酯重结晶后)实例412-乙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用6.57g(0.03mole)2-乙氨基-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮作起始原料外，其余按实例36中步骤操作，其它的反应物按比例减量。
产量4.47g(62.7%)M.P212-214℃(分解)(经乙酸乙酯及环己烷的混合溶剂重结晶后)实例422-苄氨基-5-氯-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用7.38g(0.025mole)2-苄氨基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作起始原料外，其余按实例40中的步骤操作，其它的反应物按比例减量。
产量5.54g(70.7%)M.P177-179℃(经kieselgel 60H)柱层析纯化并经乙腈重结晶后)实例435-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有1.29g(0.005mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮钠盐的10ml二氯甲烷溶液的悬浮液中，加入0.21g(≈0.0005mole)氯化三辛基甲基铵(Aiquat 336)及0.95g(0.005mole)对甲苯磺酰氯，反应混合物于25℃下搅拌8小时。然后用10ml冰水提取两次，干燥并蒸发。加入少量乙醚后，残留油状物结晶。过滤析出的结晶，用乙醚洗涤，层析纯化(kieselgel 60H)。
产量1.18g(60.5%)M.P144-146℃(分解)实例445-甲磺酰氧基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用0.57g(0.005mole)甲磺酰氯代替对甲苯磺酰氯外，其余操作参照实例43。
产量0.36g(22.9%)M.P95-100℃(分解)实例455-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有20.57g(0.075mole)2-(4-甲基哌嗪1-基)-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的49.5g(0.022mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入1.185g(0.015mole≈1.2ml)吡啶，混合物于80℃下搅拌2小时。待其冷却后，加入50ml乙醚，过滤析出的结晶。将结晶溶在约200ml水中，用固体NaHCO3调至碱性，然后用氯仿(两次每次200ml)从水溶液中提取游离出来的碱。合并氯仿层，无水Na2SO4干燥，真空下真发至干，于是得到21.2g(96.5%)结晶状产品，用乙腈重结晶。
M.P259-261℃实例465-氯-2-哌啶并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有19.45g(0.075mole)2-哌啶并-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的49.5g(0.322mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入1.185g(0.015mole≈1.2ml)吡啶，混合物于80℃下搅拌3小时，待其冷却后，加入50ml乙醚，过滤析出的结晶。将产品溶于约200ml水中，用固体NaHCO3调至碱性，滤集析出的沉淀，依次用水和少量异丙醇洗涤。
产量15.86g(76.1%)M.P124-126℃实例472-(3-二甲氨基丙氨基)-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶盐酸盐将一个由13.8g(0.05mole)2-(3-二甲氨基丙氨基)6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5〔9H〕-酮，32.8g(0.215mole≈20ml)三氯氧化磷及0.79g(0.01mole≈0.8ml)吡啶组成的混合物于80℃下搅拌3小时。冷却后，加30ml乙醚，混合之后，倾出乙醚，再加入30ml乙醚，并重复以上步骤。向残留的油状物中加入约50g冰，当冰熔化后，得一溶液，用无水NaHCO3调至中性。过滤析出的结晶，用少量水洗涤。
产量13.5g(81.7%)M.P270-274℃实例482-(3-二甲基氨基丙氨基-5-氯-6，7-二氢-8H-环戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶将13.2g(0.04mole)实例47中所得到的盐酸盐溶于50ml水中。用5%NaOH溶液调至碱性，并用氯仿进行提取，氯仿层用水提取后，干燥，蒸发。
产量11.05g(93.7%)M.P165-167℃(经异丙醇重结晶后)实例49
5-氯-7-甲基-2-甲硫基-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶向含有49.83g(0.249mole)7-甲基-2-甲硫基-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的153.3g(1mole≈93ml)三氯氧化磷溶液的悬浮液中，加入6.57g(0.083mol≈6.7ml)吡啶，将反应混合物搅拌6小时，其间的内部温度保持在80-82℃。将混合物放置过夜，过滤析出的结晶，依次用三氯氧化磷，丙酮，冷水及丙酮洗涤。
产量24.54g(45%)M.P136-138.5℃向深红色的三氯氧化磷母液中加入750g碎冰，用150ml氯仿提取产品。氯仿层用水洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发至干。将残渣(23.0g)悬浮于异丙醇中，过滤，并用异丙醇洗涤。
产量23.0g(42.2%)M.P136-137℃合并所得产品，用8×100ml 2∶8的正己烷和氯仿的混合物作洗脱液对其进行柱层析(kieselgel 60H)得45.4g(83.3%)灰黄色结晶。
M.P135-135.5℃(异丙醇)总产量87.2%
实例505-氯-7-甲基-2-甲硫基-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶在搅拌下，将22.7g(0.104mole)7-甲基-2-甲硫基-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的钠盐悬浮于49.5g(0.323mole≈30ml)三氯氧化磷溶液中，与此同时反应混合物的温度升升90℃。将此悬浮液冷却至60℃，加入2.55g(0.032mole≈2.6ml)吡啶，混合物于80℃下搅拌3小时。待其冷却至40℃时，用150ml氯仿稀释之，然后将其倾入150g碎冰中。溶液相分层后，水相用氯仿提取，合并有机层，用冷的稀NaHCO3溶液和水洗涤至中性为止，经无水Na2SO4干燥后，真空下蒸发至干。将残余产物(19g)悬浮于乙醚中，再次过滤，并用乙醚洗涤。
产量17.65g(79.0%)M.P133-134.5℃
权利要求
1.通式(I)1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物以及它们的盐，
其中Q表示氢或一个六元杂环基团，该基团含有一个或多个氮和/或氧原子，任意地带有一个C1-4烷基取代基；或具式S(O)PR3的基团，其中P表示0，1，或2，并且R3表示直或支链的C1-8烷基，C2-6链烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地带有一个或多个卤素或硝基取代基，或者任意地被一个或多个硝基或三氟甲基所取代的苯基；或者一组具式NR4R5的基团，其中R4和R6各自表示氢，直或支链的C1-12烷基，C2-6链烯基；苯基-(C1-4烷基)或二-(C1-4烷基)-氨基-(C1-6烷基)；R1和R2各自表示氢或直或支链的C1-4烷基，或R1和R2一起构成具通式(CH2)n-Y-(CH2)m的基团，其中Y表示CH2基团，一个硫原子或一个NR6基团，其中R6表示氢或苯基-(C1-4烷基)，n和m各自代表0，1，2，3，4或5；L表示-离去基团，较可取的为卤素，O-三甲基甲硅烷基，O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，附加条件为，如果Q表示氢且R1和R2一起代表一个丁烯基，则L不是氯或O-三甲基甲硅烷基，并且进一步地附加条件为，如果L表示氯且R1和R2一起构成丙烯基，则Q不是氢或S-苄基。
2.制备通式(Ⅰ)1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物，其中Q，L，R及R同上所述，及其盐的方法，该方法包括a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L为卤素，将通式(Ⅱ)化合物
其中Q，R1及R2，同上所述，或其钠盐与具通式(Ⅲ)的矿酸酰卤化物进行反应，其中A表示矿酸残基，X表示卤素且i代表1，2，3，4或5;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-三烷基硅烷基，将通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R1和R2同上所述，与具通式(Ⅳ)的N、N-或N、O-六烷基二硅烷基衍生物反应，
其中Alk表示C1-4烷基和R表示下列的基团NH＝，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-或-O-C(R12)＝N-，且R12表示任意地被一或多个卤原子所取代的C-烷基，或在有机碱存在下与通式(Ⅴ)卤代三烷基甲硅烷进行反应，其中X表示卤素且Alk同上所述;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-烷基磺酰基或O-芳基磺酰基，将通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R及R同上所述，与通式(Ⅵ)磺酰卤在有机或无机碱存在下进行反应其中R11表示C1-4烷基或芳基，该基团任意带有一个C1-4烷基取代基，且X表示卤素，并且，如果需要的话，将所制得的通式(Ⅰ)化合物用本来已知方法转化为盐，或从其盐中释放出通式(Ⅰ)碱。
3.根据权利要求2中变型a)，包括采用三氯氧磷，五氯化磷或亚硫酰氯作为矿酸酰卤的方法。
4.根据权利要求2中变型a)或权利要求3，包括在催化剂存在下进行反应的方法，较可取的催化剂为叔胺或二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2中变型a)或权利要求3或4，包括在惰性溶剂中进行反应的方法，较可取的溶剂为苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯乙烷或氯苯。
6.根据权利要求2中变型a)或权利要求3或4，包括在过量的具式(Ⅲ)的矿酸酰卤中进行反应的方法。
7.根据权利要求2中变形a)或权利要求3至6，包括在20℃至反应混合物沸点间温度度下进行反应的方法。
8.根据权利要求2中变型b)，包括采用六甲基二硅氮烷，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O′-双(三甲基甲硅烷基)氨基甲酸酯或N，N′-双(三甲基甲硅烷基)脲作为通式(Ⅳ)六烷基二甲硅烷衍生物，且采用三甲基氯硅烷作为通式(Ⅴ)卤代三烷基甲硅烷的方法。
9.根据权利要求2中变型b)，或权利要求8，包括在作为有机碱的吡啶，三乙胺或三丁胺存在下，与卤代三烷基甲硅烷进行反应的方法。
10.根据权利要求2中变型b)或权利要求8或9，包括在过量的甲硅烷化剂中进行反应的方法。
11.根据权利要求2中变型b)或权利要求8至10，包括在某种惰性溶剂且最好为非质子传递溶剂中进行反应的方法，所用溶剂好二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯乙烷，氯仿，氯苯，苯或其同系物。
12.根据权利要求2中变型b)或权利要求8至11，包括在20℃至180℃温度下，较可取的在20℃至100℃下进行反应的方法。
13.根据权利要求2中变型c)，包括采用叔胺，较可取的为吡啶或三乙胺;或碱金属氢氧化物，较可取的为氢氧化钠，作为碱的方法。
14.根据权利要求2中变型c);或权利要求13，包括在相转移催化剂存在下进行反应的方法，较可取的催化剂为四烷基或四芳烷基铵盐。
15.根据权利要求2中变型c或权利要求13或14，包括在惰性溶剂中，较可取的在二甲基甲酰胺中，或在卤代脂肪或芳烃中，或在过量碱中进行反应的方法。
16.药物组合物，包括至少一种作为活性成份的通式(Ⅰ)化合物，或其药学上耐受盐与合适的惰性固态或液态药物载体的混合物。
17.根据权利要求16制备药物组合物的方法，该方法包括将通式(Ⅰ)化合物或其药学上耐受的酸加成盐与合适的惰性固态或液态药用载体的混合物。
18.采用通式(Ⅰ)化合物或其药学上耐受的酸加成盐来制备特别具有胃酸分泌抑制效果的药物组合物。
19.胃酸分泌的抑制处理方法，该方法包括给病人服用有效剂量的通式(Ⅰ)化合物或其药学上耐受的盐。
全文摘要
本发明涉及新颖的具通式(I)的1，2，4-三唑(1，5-a)嘧啶衍生物和它们的盐，式中各基团定义见说明书。本发明也包括所述化合物的制备方法。本发明的化合物抑制胃酸的分泌，此外它们可作为中间体，用来制备具有价值的增强收缩力，抗咽峡炎，消炎，抑制溃疡以及抑制胃酸分泌效应的化合物。
文档编号A61K31/505GK1064276SQ9210111
公开日1992年9月9日 申请日期1992年2月21日 优先权日1991年2月22日
发明者加伯·伯雷茨, 约瑟夫·勒特, 克拉若·勒特·尼·艾瑟斯, 拉兹罗·泊奥, 恩卓·里瓦, 彼德·特林卡 申请人:埃吉斯药物工厂