专利名称：利用透过皮肤来吸收尼古丁的投药组包及方法
技术领域：
本发明系有关一适用尼古丁投药的新颖透皮吸收式投药组包，在此投药中，由尼古丁透皮投药所引起之位在吸收部位的皮肤处之不良反应，如，吸收部位之发红等，是可避免或实质减少。在该投药组包内并并入有一亦经由透皮吸收，而可减少或避免对尼古丁透皮吸收的不良反应。亦较佳的是，在该投药组包中包含一可增加投药装置之适肤性，以及亦可合宜地在制备该投药组包时减少尼古丁的流失量的成分。复更佳的是，令另一可减少在贮存中的尼古丁氧化的成分布散在该投药组包中。此外，本发明系有关一降低以抽吸烟草来继续烟瘾者的欲求之方法。
据查，在烟草中造成继续有抽吸烟草的渴望或烟瘾的是尼古丁。惟，由抽吸烟草所造成对人体系统的最大损害，并非来自于由抽烟所带进人体的尼古丁，而是在吸烟时，进入到人体，主要是进入到肺的各种不同其它化学物。此等化学物包括各种不同的焦油和烃类。据知，此等化学物可对整个人体的各种不同组织造成相当的伤害，此当然包括了对肺组织的伤害。最近的研究所提供的证据显示，此等化学物在进入抽吸烟草的人之肺内，会引起某些吸烟人的肺细胞内基因的改变，时或会造成在肺内的癌瘤或异常生长。
据查，若尼古丁能以异于吸烟的另一方式进入人体，尼古丁可协助瘾君子戒除烟瘾。尼古丁已为人以诸如口服等各种不同方式带入体内。同时，亦有人提出以透皮投入尼古丁的方式来投药。惟，某些所提，藉著透皮方式来投入尼古丁曾引起某些副作用，诸如在吸收部位引起皮肤发红的现象等。
若能提供一可实质减少或避免此类副作用的尼古丁投药用新颖透皮投药组包，将是一极其有利的事。若是有一能提供一改良方式，来协助人们弃绝抽吸烟草恶习，则此类尼古丁抽药用的改良透皮投药组包将是为人所企求、所称道。
本发明提供一具有能实质降低或免除了，在尼古丁透皮吸收时，在尼古丁吸收部位引起之皮肤发红副作用之优点的透皮式尼古丁吸收的投药组包。本发明的尼古丁透皮投药组包包括了以下构件和构成分1)一对投药组包所含成分具实质非透性的一底层;
2)一能提供减少烟瘾之一日剂量尼古丁的一有效量的尼古丁;
3)能实质减少或避免在，来自投药组包之尼古丁吸收部位所引起的皮肤发红的一有效量之具生物相容性柳酸酯;
4)粘着于该底层之一具生物相容性的粘着剂层;
5)可视情况需要而备设之分隔该粘着剂层和该底层的聚合物基质层，其中该底层系粘着于该聚合物基质层的一面，而该粘着剂层系粘着于该基质层的背对面;
该尼古丁和该柳酸酯系在粘着剂层或该聚合物基质层或两者内分布着。
待投入人体之尼古丁的量系可变动的，惟一般被认为有效量系在约10mg至约40mg之范围，通常以约24mg为合意适当的。最好是，尼古丁系在整个24小时期间，以连续性方式从投药组包释出并被透皮吸收，俾得提供一有效降低瘾君子吸烟欲望之一定系统位准的尼古丁。
存在于投药组包之以柳酸甲酯为较合适之柳酸酯的量系依特殊投药组包，和尼古丁被设定投药的时间长短以及其它因素而变。通常，柳酸甲酯的连续给入量被发现有效系在约5mg至约20mg的范围之间，而目前系以每日约10mg至约15mg的范围为佳。
又据发现，若有一生物学上可接受，且可与投药组包的尼古丁和柳酸酯相容，同时又可有效抑制尼古丁氧化的一剂量的抗氧化剂，和尼古丁及柳酸酯共存并分布于投药组包内时，则更有利。
复又，据发现，若有一能增加或提升投药组包的适肤性的一药剂存在，则更有利。在此所谓的适肤性系指，投药组包被粘着于瘾君子的皮肤上，而在瘾君子的正常生活过程中，以投药组包治疗的整个期间之生物可相容性和舒适性的程度。据查，肉豆蔻酸异丙酯和提供如肉豆蔻酸异丙酯在投药组包中所提供之性质的某些其它药剂会增加或提高投药组包的适肤性。据查，如肉豆蔻酸异丙酯等类的药剂在在制备本发明透皮投药组包的过程中，亦提供了减少尼古丁经由挥发所造成的损失之额外性质。
另由本发明所提供的，系一协助因抽烟或见烟而想或渴望吸烟的人，减低吸烟的欲望或渴望，因而可协助其戒除所谓烟瘾的方法。
底层系可由任何对，分散在邻接的粘着剂层或视需要而备设的聚合物基质层内之尼古丁和其它成分不具透性的任何合适物料。底层系作为投药组包的保护套面并提供一支持功能。底层可如此形成而使其大致上与含尼古丁层的尺寸相同，或它的尺寸可较大而使它延伸出含尼古丁层的边或被覆含尼古丁层的边或数边，然后以一方式向处延伸，而使底层的延伸的面可作为一粘着剂的底面，而使投药组包可与被治疗的人紧密接触。
当制备能在尼古丁透皮吸收处减少或避免不合意的发红时，含尼古丁的组合物可直接涂覆到不具尼古丁透性的底层，诸如由3M公司以Scotch Pak 1109标示销售的复合物等。可使用一涂覆设备将底层涂到一合意的厚度。可使用的涂覆器是，内装有干燥构件LTF的LTSF(Warner-Mathis Laboratory Coater Type)。尼古丁-粘着剂层的厚度是可藉着设计成的涂覆器-干燥器之使用，准备地控制到诸如400微米的合意厚度。
只要所提供用于透皮吸收的尼古丁是有效量，加到用于涂覆之粘着剂溶液的尼古丁量是可变的。通常据发现，以粘着剂、尼古丁和肉豆蔻酸异丙酯的涂覆混合物的总重为基础，约5%的量就可提供一有效量的尼古丁透皮吸收。依所需的吸收速率、所使用来制备投药组包的特殊粘着剂或聚合物以及其它因素之不同，尼古丁的量是可改变的。有效量是可为，以用来制备投药组包的涂覆混合物为基础，从约1至约20%范围，而以该重量为基础，从约3至约10%的范围为较佳。
只要所用的有效量能在，来自透皮投药组包之尼古丁的透皮吸收处，大大地减少或免除发红时，柳酸甲酯或其它有效的柳酸酯的量也是可变的。据发现，一旦选定，柳酸酯的一有效量是可并到粘着剂溶液内以制备成粘着剂层，或并入到使用的聚合物层以制备成聚合物基质贮存库。据发现，最好用是使用柳酸甲酯，惟其它有效和生物相容性酯，诸如柳酸乙酯、乙二醇柳酸酯、柳酸苯酯以及类似酯类。
据发现，合意的是使用能增进投药组包之适肤性的生物相容性药剂。较佳的是，该药剂亦可在制备透皮投药组包时，减少尼古丁因挥发而损失的量。目前最好是使用肉豆蔻酸异丙酯。其它能提供肉蔻酸异丙酯之性质的药剂亦可用于此目的。其它有效药剂亦可使用作适肤性增进剂，譬如，它可以择取于其它有效和具生物相容性，如其它的酯类之脂族酸化合物，醇类和类似物等。在例示中，月桂醇、酒石酸二乙酯、柠檬酸二乙酯和己二酸异丙酯被发现是有效的。
另外被发现合意的是，使用抗氧化剂来制止投药组包中尼古丁的任何实质量的氧化。据发现能成功且有效的是，使用如BHT(丁基化羟基甲苯)和AAP(抗坏血酸棕榈酯)的具生物相容性抗氧化剂。只要能有效减少或避免尼古丁的氧化，其用量可随需要而改变。据发现较合适的是，在-10cm2投药组包内，使用约1%或-在约1mg至约8mg范围内，最好是在约2mg至约4mg范围内的有效量。
据发现，若使用的是一具有以前述涂覆混合物的重量为基础，5%尼古丁含量之受控聚丙烯酸粘着剂基质投药组包时，尼古丁的透皮吸收速率是每小时每平方公分的皮肤面积约13微克。据发现，肉豆蔻酸异丙酯或柳酸甲酯或其它选择的柳酸酯的添加，对于在5%位准的尼古丁的透皮吸收速率而言，是只稍微或根本没有影响。
适合作为底层的材料范例为，高和低度度聚乙烯、聚丙烯、聚胺基甲酸酯、聚氯乙烯、以及如聚(酞酸伸乙酯)的聚酯之薄膜、金属箔、此类合适聚合物膜的金属箔层合物以及其它类似物。较佳的是，使用作底层的物料系具有如铝箔的金属箔之那一类的聚合物薄膜的层合物。在此类层合物中，层合物的聚合物膜通常系与粘着剂层相接触的。底层可为任何能提供合意之保护和支撑功能的合意厚度。合适的厚度可从约10至约200微米。合意的厚度是，从约20至约150微米，而最好是从约30至约100微米的厚度。
在制备粘着剂层时，所使用的粘着剂聚合物必须是，具生物学上可被接受性，且可与所使用的尼古丁和柳酸酯和其它成分相容的。某些聚丙烯酸粘着剂聚合物(呈烷酯、酰胺、自由酸等形式)是合适的，且目前被发现系较佳的。用于制备粘着剂层用之适合的聚丙烯酸粘着剂系由下式所代表
其中，X代表足以在粘着剂聚合物内提供合意性质的重复单位的数目，而R是H或包括乙基、丁基和2-乙基己基的低级烷基。
其它合适的低致过敏性、压敏性的接触粘着剂组成亦可使用。较好的粘着剂层是压敏性。
若需要时，可依医药相容性以及其它因素，将粘着剂层延伸成一环状，而与譬如底层的一延伸部分相接连，俾使粘着剂层毗连于尼古丁的盘状层的边壁。此种毗连粘着剂环的宽度必须是能合适地将投药组包固定到被治疗的人上。通常，此种粘着剂环的合适宽度可为约0.1至约1.0cm，而以约0.2至约0.8cm为较佳。
最后，粘着剂层以可离型保护膜层加以覆盖。该可离型保护膜层系由实质对尼古丁、柳酸酯、适肤性增进剂以及投药组包内的任何其它成分不具可透性的材质所作成。用作底层的聚合物材料和金属箔层合物，亦可用来制备保护层，只要该层系作成可扯开或撕离即可。作成可扯开或撕离，系利用习知的矽酮化或铁弗龙涂覆的施加而获致。合适的可离型材料系由3M公司所贩售的Scotchpak 1022材料或由Dow Corning所贩售的Bio-Release材料。
制备视需要而备设的聚合物基质层时，如前述的聚丙烯酸类粘着剂聚合物亦可使用，譬如以Duro-Tak标示销售，以及其它能提供给尼古丁以及柳酸酯一稳定环境，且容许它们释出的其它具生物相容性的粘着剂聚合物，均可合用。一般而言，该等聚合物和粘着剂聚合物可被用来形成聚合物基质层。而该聚合物基质层能形成可让尼古丁和柳酸酯安定并以合意的控制速率通过的薄壁或涂层。合宜的聚合物和粘着剂聚合物是可生物性的药物性在相容，同时不具致过敏性，且不溶于与组包接触的体液或组织中，但可与该体液或组织相容。因基质的溶解或蚀耗将影响成分的释出速率以及影响投药组包保持在便于取离位置的能力，故使用可溶性聚合物是应避免的。
所使用成分的量系依尼古丁和其它成分，特别是柳酸酯的投药速率;各投药组包所需的治疗时间;以及可并入聚合物基质层以维持合适结构、扩散和最终聚合物基质层的其它性质用量来决定。据发现，譬如，尼古丁可令人满意地被加到，用来制备诸如聚丙烯酸粘着剂聚合物的聚合物层之聚合物。据发现，最好是将所使用的尼古丁和柳酸酯加进并分散于一数量之被选择选粘着剂聚合物溶液。接着，聚合物和成分的混合物是彻底掺合以形成均质溶液或尼古丁在聚合物中之彻匀散液。在掺合步骤后，需要时，可将该组成施予真空处理，以除去任何被攫住的空气。
接着，利用溶液铸造技术，将混合物施加到一合适的基层上，譬如像底层合物或离型衬里或如前述有关制备粘着剂层的其它合适基层。聚合物基质片的合意厚度是约10至400微米，而以约20至约300微米为更佳。从铸造取出所获得的聚合物基质片。另一上药的聚合物层可被进一步涂覆到由直接铸造或层合所形成的第一上药聚合物层上。
或有或没有该视需要而备设的聚合物基质层的投药组包然后被涂覆以一透明低粘性离型衬里(譬如Scotch-Pak 1022/3M)。其后，使用一特制切割器将所完成的投药层切成具有各种不同形状和尺寸的投药组包，譬如是10cm2或20cm2矩形。
投药组包可被测试其对防止由尼古丁透皮吸收所引起之皮肤过敏的有效性。急性皮肤过敏的测试可进行。此结果可以初步皮肤过敏指数(PDII)的一分数来表示。此测试可藉幼雌纽西兰白兔的使用来进行。将投药组包施加到白兔的皮肤上，而在测试期间观察吸收部位是否有任何皮肤发红的情形出现。在测试中，使用一如5%之控制量的尼古丁的受控投药组包，并未在一天的测试上显示任何急性皮肤过敏。分数系统是如下
初级皮肤过敏指数(PDII) 结果0 非刺激性<2 微刺激性2-5 中度刺激性>5 严重的刺激性在皮肤敏感性研究中，所使用的肯定控制液系含二硝基氯苯于95%的乙醇中。
本发明投药组包内之尼古丁和柳酸酯的透皮吸收，系利用取自人类尸体的皮肤样本，并根据Y.W.Chien，K.Valia和U.B.Doshi等人在Drug Develop.& Ind.Pharm.，11(7)1195-1212(1985)所描述的方法，加以评估。
下述的实例系用来描述本发明，而非意欲作限制本发明用。
范例1用于制备本发明投药组包的组合物，系依所述的步骤制成。将量为82.93克的物料Duro-Tak溶液(使用Duro-Tak 80-1054)加到一4盎司的Quorpak瓶内。再将4.04克的尼古丁、4.49克的肉豆蔻酸异丙酯、8.09克的柳酸甲酯和0.4克的丁基化羟基甲苯加到瓶内的溶液中。令混合物混合10小时以获得均质的配方。
将该组合物涂覆到一底层上。此底层系由3M公司所贩售的Scotch Pak 1109所制成。
涂覆机的烘箱温度系设定在60℃而定时器是设定为10分钟。将涂覆框号1装设在机器上。其次将Scotch Pak 1109作底物料装在机器的涂覆框上，而刮刀的位置系调整成提供在底层上一为400微米的厚度。将约20克的均质性配方倒到底层上，再将刮刀拉向操作者，俾将薄膜层的配方涂覆到Scotch Pak底层上。将刮刀取离并起动控制钮而令涂覆框前进到涂覆机的干燥室内。握持着承载有涂层的底层之框自动地被从干燥室移出，然后从涂覆框取走所涂覆成的膜层。
其次将涂覆框号2装进涂覆机。在涂覆框号2上装以离型衬里物料。将约20克的均质尼古丁配方倒于离型衬里上，再将刮刀拉向操作者，俾将薄膜层的配方涂覆到离型衬里上。再将刮刀取离并起动控制钮而令承载有一在其上涂覆有一层配方的涂覆框前进到干燥室内。承载有被涂覆之离型层的2号框自动地被从干燥室移出，然后从框取走具有被涂覆离型衬里的涂覆框号2。
将承载具有尼古丁涂层的底层之涂覆框号1再将设在机器上，并令尼古丁涂层面朝上。同时，将涂覆框号2之具有涂覆配方的离型衬里小心地置于位在底层上的涂覆层上，并令该面朝下的涂覆层在该第一涂覆层上。而后两层则变成层合而提供一粘着有一具有9%的尼古丁、10%的肉豆蔻酸异丙酯、18%的柳酸甲酯和1%克的丁基化羟基甲苯之尼古丁粘着层的底层。最终的层合层尔后，在底层之相对面上亦具有一粘着到含尼古丁的粘着剂的离型层。
利用一压切机将含有底层的层合片、尼古丁粘着剂层和离型层作成一面积为5cm2或10cm2透皮投药组包。
范例2在本文前面所参照，由Chien等人所描述之一在活体外的皮肤渗透方法系被用来评估尼古丁通过人类尸体皮肤的渗透性。皮肤渗透通量的测计系在37℃下进行。在接受介质(49%的水性聚乙二醇溶液)中的尼古丁浓度系在各种不同时段测定。通过尸体皮肤的尼古丁的皮肤通量或传送系在不同时段测定并计算。
尼古丁的皮肤渗透速率是相当高，譬如是，在具5%尼古丁浓度之聚丙烯酸酯粘着剂基质时约13mcg/cm2/hr。据测定，某些成分的加入，譬如加入肉豆蔻酸异丙酯或柳酸甲酯等，如下表1所显示，对尼古丁的皮肤渗透速率只有一点点或根本没有影响。
表1 IPM对尼古丁皮肤通量的影响配方成分 通量 通量NCT IPM 聚丙烯酸酯 (mcg/cm2/hr) 比5 0 95 14.17(1.82) 1.05 10 85 16.15(0.57) 1.15 20 75 15.57(1.18) 1.1在5%尼古丁装量下，加入高达20%的肉豆蔻酸异丙酯实质上并不影响尼古丁的皮肤渗透。含30%肉豆蔻酸异丙酯的整包配方之尼古丁皮肤渗透的微增，系肉豆蔻酸异丙酯如范例1所示，在投药组包片干燥期间，阻止尼古丁蒸发之保护性质所造成的结果。该微增的另外原因是，肉豆蔻酸异丙酯对聚丙烯酸酯粘着剂基质造成稀释的结果，此稀释使尼古丁在较不粘稠的粘着剂基质中有高的扩散性。
以下的实验显示尼古丁浓度可从2.5变化至10%不等。它亦显示了，在一定量，20%(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯存在下，尼古丁皮肤渗透性随着在投药组包的粘着剂层中尼古丁浓度的减少而降低。此数据系显示在下表2。
表2 尼古丁装量对尼古丁皮肤通量的影响配方成分 通量 通量NCT IPM 聚丙烯酸酯 (mcg/cm2/hr) 比10 0 90 36.39(2.98) 1.010 20 70 60.50(4.25) 1.77.5 20 72.5 37.23(2.56) 1.05 20 75 22.50(2.74) 0.62.5 20 77.5 11.21(0.83) 0.3当使用各种不同的柳酸酯，诸如，柳酸甲酯(MS)、柳酸乙酯(ES)或乙二醇柳酸酯(GS)来制备投药组包时，据显示，该等柳酸酯对尼古丁的皮肤渗透率只有一点点或根本没有增强作用。以下的表3显示了，用来制备含一定量的尼古丁和肉豆蔻酸异丙酯装量分别是9或10%以及不同量之柳酸酯的投药组包的粘着剂配方之尼古丁渗透。
令尼古丁渗透率为在贴剂中柳酸酯装量的函数是被显示于下表3。
表3 柳酸酯装量对NCT皮肤通量的影响微摩尔/5cm2尼古丁皮肤通量(mcg/cm2/hr)MS ES GS8.1 0 0 28.02(6.29)15.9 0 0 28.94(4.53)22.2 0 0 38.39(9.32)34.3 0 0 46.06(5.71)0 5.5 0 30.13(5.85)0 14.3 0 32.39(6.66)0 25.2 0 35.56(6.17)0 40.5 0 37.09(13.00)0 0 22.3 25.93(1.68)0 0 34.3 31.23(2.10)0 0 53.1 32.26(5.96)范例3依范例1的步骤分别制备含具有或不具有尼古丁之柳酸甲酯的投药组包，安慰性投药组包或活性投药组包，再以6只幼雌纽西兰白兔作实验以研究柳酸酯对抗一般由尼古丁透皮吸收所引发的皮肤过敏(发红)的防护作用。
下表4系显示以初级皮肤过敏指数(PDII)表示之具柳酸甲酯的本发明投药组包的低量皮肤过敏。
表4 初级皮肤过敏研究的PDII分数贴药剂配方 PDII分数*活性药 0.34安慰药 0.34*分数系统 PDII 结果0 非刺激性<2 微刺激性2-5 中度刺激性>5 严重的刺激性此测试结果显示，在不同浓度的尼古丁下，含柳酸甲酯的投药组包只有一点点或根本没有皮肤过敏性。与使用标准测试物，在95%乙醇溶液内的二硝基氯苯，所得的肯定控制组相对比，含柳酸甲酯的投药组包显示实质上与安慰剂投药组包所展现相同的皮肤刺激位准。此评分系统系如下过敏性评分 等级0-8 弱9-24 轻度29-64 中度65-80 强81-100 特强它们显示，柳酸甲酯的存在于含尼古丁的投药组包，将可去除由尼古丁的透皮吸收所引起的皮肤过敏或受刺激。
范例4制备含不同浓度之肉豆蔻酸异丙酯的投药组包。肉豆蔻酸异丙酯和其它类似药剂的存在，可增加投药组包在进行尼古丁透皮吸收之被治疗者的皮肤上的适肤性或粘着性。另外，在如范例1所述之含尼古丁投药组包的制备时，肉豆蔻酸异丙酯可减少尼古丁的损失。
依范例1所示的一般步骤所制备之大小为5cm2的投药组包，被用以溶剂萃取，以除去尼古丁。不含肉豆蔻酸异丙酯的投药组包和同时含10%尼古丁和20%肉豆蔻酸异丙酯的投药组包被萃取之，以测定尼古丁存在的量以及肉豆蔻酸异丙酯的保护作用。以下的表6显示了，肉豆蔻酸异丙酯在制备含尼古丁的投药组包的制备过程中，实质地改善了尼古丁损失的防止。
表6 具有和不具有IPM之贴药的尼古丁回收配方成分 回收的尼古丁之量NCT IPM 聚丙烯酸酯 (mg/5cm2贴药)10 0 90 3.79(0.01)10 20 70 4.14(0.01)范例5制备含零和不同量之抗氧化剂，抗坏血酸棕榈酯或丁基化羟基甲苯的投药组包。进行长期安定性测试。此测试显示，与不含丁基化羟基甲苯之对应投药组包相较，有丁基化羟基甲苯的存在，可令尼古丁在高贮存温度下仍保持安定。下表7显示，在不存在有抗氧化剂，丁基化羟基甲苯时，尼古丁的损失。
表7 不具有BHT之尼古丁贴药的尼古丁回收温度(℃) 时间(星期) 尼古丁的回收室温 0 100%5 3 99.4%45 3 90.9%此数据显示，在45℃下贮存3星期后，造成9%尼古丁的损失。
制备一包括有，以用来作成含尼古丁的粘着剂层之尼古丁组成重量为基础之1%的丁基化羟基甲苯的对应投药组包。以下的数据显示，丁基化羟基甲苯的存在可作为防止尼古丁不受氧化降解用。
表8 具有1%BHT之尼古丁贴药的尼古丁回收温度(℃) 时间(星期) 尼古丁的回收室温 0 100%45 8 99.1%45 26 104.9%范例6使用作为抗发红剂的柳酸乙酯或乙二醇柳酸酯而重复制备前述的投药组包。又，前述的投药组包亦可使用其它抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酯以及一可提供肉豆蔻酸异丙酯的益处，而替代抗坏血酸棕榈酯的其它适肤性增进剂来制备。
有效且具生物相容性的尼古丁盐、溶剂合物和可被透皮吸收的类似尼古丁化合物也可使用来制备在前面范例所描述的投药组包。又，其它有效且具生物相容器性的柳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯的替代物，其它生物上可被接受的抗氧化剂或其它成分亦可被使用，只要所获得的投药组包是有效且具有合意性质即可。
范例7以下系制备含有底层-聚合物基质-粘着剂-离型衬里的投药组包之步骤1)将Scotch Pak 1109装到机器的涂覆框上，而调整刮刀的位置使其提供一为400微米的厚度(在Scotch Pak上)。
2)将约20gm的均质聚合物基质倒到Scotch Pak 1109上并将刮刀拉移(朝向操作者)而将如范例1所描述的含尼古丁、柳酸甲酯和肉豆蔻酸异丙酯的配方涂覆在Scotch Pak之上而成一薄膜层。
3)将刮刀取走并按控制钮而使涂覆框前进到干燥室内。
4)当框自动从干燥室内被推出，从机器内取离具有被涂覆之Scotch Pak的涂覆框，将其置于一边。
5)将涂覆框号2装设到机器上。
6)仅将约10gm的粘着剂倒到离型衬里上，并将刮刀拉移(朝向操作员)而在离型衬里上涂上200微米薄层的配方。
7)将刮刀取走并按控制钮而使涂覆框2前进到干燥室内。
8)当框自动从干燥室内被推出，取离涂覆框号2，并将其置于一边。
9)再将设涂覆框号1并使配方涂层朝向上。
10)将离型衬里从涂覆框号2取走并小心地在配方涂层面朝下的状态下，将它置放在底层上的配方涂层上，而将两配方涂层层合在一起。
11)从机器取走涂覆框1并卸下多层合片。
12)使用一切压器将多层合片切成合意大小的投药组包。
权利要求
1.用来进行尼古丁的透皮投药之尼古丁透皮投药组包的制备方法包含有1)制备混合物，该混合物包括一种具生物相容性的粘着聚合物或形成基质聚合物，一种能降低烟瘾的有效量的尼古丁、一种能实质减少或避免在尼古丁吸收部位引起皮肤发红的有效量的具生物相容性的柳酸酯；和2)将步骤1提供的粘着聚合物混合物或基质聚合物混合物涂布到对步骤1提供的混合物的成分呈不透性底层上以形成其中分布有尼古丁和柳酸酯的涂层。
2.按照权利要求1的方法，其中使用的柳酸酯是柳酸甲酯。
3.按照权利要求1的方法，其中使用的粘着聚合物是聚丙烯酸粘着剂。
4.按照权利要求1的方法，其中有效量的适肤性增进剂是包含在该混合物中。
5.按照权利要求4的方法，其中该适肤性增进剂是肉豆蔻酸异丙酯。
6.按照权利要求1的方法，其中尼古丁和柳酸酯是存在于所形成的粘着剂层中，而该粘着剂层是粘着于该底层。
7.按照权利要求1的方法，其中使用的该柳酸酯是柳酸甲酯。
8.按照权利要求7的方法，其中所形成的该粘着剂层是由聚丙烯酸粘着剂制成的。
9.按照权利要求8的方法，其中该投药组包投予一剂量范围在约10mg至约40mg之间的尼古丁供作透皮吸收。
10.按照权利要求9的方法，其中该投药组包投予一剂量范围在约5mg至约20mg之间的柳酸甲酯供作透皮吸收。
全文摘要
本发明提供一透过皮肤来投入尼古丁，以降低对抽吸烟草的欲望或渴求之投药组包。该投药组包降低或实质上免除了，一般在尼古丁透皮吸收时，在尼古丁吸收部位所常伴生之皮肤发红的现象。同时提供的有，一包含有能增加透皮投药组包适肤性的药剂之投药组包。此外，并提供有一借着所提供之透皮投药组包使用，来降低烟瘾者对抽吸烟草的欲望或渴求之方法。
文档编号A61K47/14GK1067811SQ9210528
公开日1993年1月13日 申请日期1992年6月26日 优先权日1991年6月26日
发明者姜钦治, 吴日丽 申请人:Tbs实验室有限公司