专利名称：皮肤癌治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及对皮肤和/或粘膜癌的治疗和预防以及所用的新的增效组合物。
由于对职业性损伤和致癌剂的敏感性，皮肤是最常见的癌位点，包括基底细胞和鳞状细胞癌。虽然现在对一些由职业性危害造成的肿瘤的兴趣已经过去，仍有一种不受法定保护法规限制的而人的皮肤越来越暴露于其中的致癌剂，它就是阳光的紫外线(UV)。人们早已认识到皮肤癌常常发生在暴露的部分并且见于长期暴露于阳光的那些部分。治理皮肤癌中所用的治疗方式对患者选择或治疗应用具有局限性且没有一种治疗方式能被完全用于预防。本发明目的在于通过提供防止和治疗皮肤和/或粘膜癌的增效药用组合物来最大限度地减少一种或多种上述缺陷。本发明包含至少一种与甲基磺酰甲烷(methylsulphonylmethane)共同使用的别嘌呤醇和羟基嘌呤醇(oxypurinol)。
业已发现，本发明组合物当用于防治恶性转化和癌形成时除治疗癌和防止复发之外，以令人惊奇且出乎意料的方式保护皮肤和粘膜。还注意到，本发明组合物具有粘附皮肤和/或粘膜伤口和结合到粘膜表面的有利特性。由此对期望区域提供延长的接触时间和提高的治疗释放。此外，本组合物的活性成分显示或多或少的增效度，因而，这些成分的各自活性之和小于它们组合在一起的活性。
本发明的另一方面，是发现本组合物提供防晒的好处，因此表现出对由阳光紫外线引起的皮肤刺激和灼伤的保护作用。因此，能构想这种作用防止由上述光线引起转而导致癌基因表达和肿瘤形成的DNA损害。
在另一种应用中，业已发现，本发明发挥出抗角化病(一种提高皮癌形成的状态)的治疗活性。
为了进一步提高本组合物在皮肤和/或粘膜上的效果，优异的是还包括血管扩张剂如薄荷醇。
此外，本发明提供了一种药用组合物，它包含与生理上可接受的用于改善皮肤和/或粘膜状况的载体充分混合的本发明的组成物。
再一方面，本发明提供了含有与医药上可接受载体充分混合的本发明组合物的局部施用制剂。此载体不应对生物组织有害或与该剂型中的任何成分产生配合禁忌。由于一些患者的皮肤比其它人更敏感，通常对那些人可以采用替代的载体。
适合的载体为本行业所熟知，记载于所有的标准出版物中如BritishNationalFormulary和BritishPharmacopoeia。它们包括软膏和霜剂基质、洗剂、糊剂、胶冻、喷雾液、气雾液和浴油。软膏和霜剂可含有油脂性吸收胶体陶土、增稠剂如黄著胶或藻酸钠和其它药用可接受的辅助成分如在上述剂型中可用的湿润剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。通常，为大多数使用者最易接受的霜剂是优选的。特别常规的霜剂基质是一种可采用的聚乙二醇单鲸蜡醚(Cetomacrogol)，包含例如30%w/v聚乙二醇单鲸蜡醚乳化的软膏(30%w/v聚乙二醇单鲸蜡醚乳化的蜡，20%w/v液体石蜡，50%w/v白软石蜡)溶于加有例如0.1%w/v氯甲酚或0.08%w/v羟基苯甲酸丙酯，0.15%w/v羟基苯甲酸甲酯和1.5%w/v苯甲醇的新煮开过的并冷却的纯化水中。
本发明的局部施药制剂含有至少0.5%w/w的每种组分，优选1至30%w/w且最优选1至10%w/w，例如5%甲基磺酰甲烷和1%别嘌呤醇或羟基嘌呤醇。如果包括薄荷醇，通常使用量为1至30%w/w且最优选1至5%w/w。
本发明组合物也可以口服或非肠道给药，特别是静脉注射。
对于口服给药，本发明的活性成分和任何附属材料可以下述形式存在，作为水或糖浆的饮剂、胶囊、香粉、药团或片剂，作为水或油脂性的溶液或悬浮液或糖浆悬浮液，这些悬浮液可包括也可不包括悬浮剂，或作为水包油或油包水的乳剂。本发明组合物可溶在酒精饮品(烈性酒、葡萄酒或啤酒)中口服。这些饮品的非酒精形式也可作本发明饮用的载体。此外，口服使用，本发明可以加入果汁、碳酸化或未碳酸化的矿泉水和所有形式的软饮料中。该制剂中可以包括需要或必须的调味剂、增甜剂、防腐剂、增稠剂或乳化剂。片剂可含有选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性或分散剂混合的粉状或颗粒状的本发明组合的活性成分和任何辅助材料。
对于非肠道给药，本发明组合物的活性成分和任何辅助材料可以水性或油脂性载体的灭菌溶液或悬浮液的形式存在，它还可以含有防腐剂和使溶液或悬浮液与接受血液等渗的物质。这些制剂可方便地存在于单剂量或多剂量密封的容器中。
对于口服或非肠道给药，本发明的成分优选以0.5至15%w/v，更优选以1至5%w/v的浓度存在于溶液或悬浮液或乳液中，优异的是单位多剂量形式。当以单位剂量形式存在时，每剂量含500mg甲基磺酰甲烷和50mg别嘌呤醇或羟基嘌呤醇。此剂量可一日一次或多次服用，优选间隔2至6小时，最优选每4小时一次。有利地，本发明组合物的活性成分加到缓释或持续释放载体中来使用，这种类型的各种适用的载体是本专业已知的。
本发明的组合物可由烟直接释放进肺中，在这方面，它们可以作为粉末或溶液加到烟叶或加到香烟、雪茄和烟斗的烟丝中。本发明的组合物还可以包括以溶液或粉末形式存在于香烟过滤嘴或香烟的小隔室中。这些小隔室还可以以颗粒状的形式含有本发明组合物。该组合物与烟接触蒸发，由此，释放其物质被烟带走。
虽然不限制本发明的范围，可以相信本发明所提供的有益效果背后的作用机理是通过抑制黄嘌呤氧化酶清除氧衍生的游离基并抗争其形成的倾向。
对于局部治疗，用在皮肤和/或粘膜上，每日2至6次。通常涂遍要处理的区域并轻擦。
本发明的其它好的特性和优点将显现于以下仅以说明方式给出的详细实施例。
实施例1制备治疗皮肤的霜剂A甲基磺酰甲烷5g别嘌呤醇1g聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.加至100gB甲基磺酰甲烷5g羟基嘌呤醇1g
聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.加至100gC甲基磺酰甲烷5g别嘌呤醇1g薄荷醇晶体1g聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.加至100g该制剂在25℃温度下制备。将5克甲基磺酰甲烷与1克别嘌呤醇或羟基嘌呤醇在玻璃或不锈钢容器中混合，然后加入94克聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’(或93克，如果使用薄荷醇)且混合10分钟。静置30分钟后，可加入1克细研的薄荷醇并混合10分钟。然后将此产物置于深色密闭玻璃容器中并在最佳温度26℃贮藏，且最优选无较高的温度，远离直射阳光。制备后，该制剂至少24小时后方可使用，且不应长时间暴露于空气中也不应直接暴晒于太阳下。
实施例2应用局部施用的霜剂组合物实施例1中描述的霜剂可每日施用几次。傍晚用药可以保留过夜，次日早上用温水打或不打肥皂洗去。依据每种病例，治疗可持续几天或几个月。为保护不受阳光刺激，每天用药可限于暴露期间且优选一日两次，其中一次施用于暴露前以提供保护，而另一次在就寝前使用并保留过夜来对任何已经发生的紫外线所造成的皮肤损害进行治疗。角化症治疗要求近8周。另一方面，皮癌的治疗和防止复发的保护要求治疗几个月。再则如果由于继续暴露于阳光紫外线而处于危险中的患者要求抗皮癌复发的保护时，极力建议无限期地在整个暴露期内将霜剂施在皮肤的所有暴露部分。
实施例3详细评价局部施用的霜剂组合物A.在任一性别的体重180至260gSpragne-Dawley鼠中，研究实施例1中所述制剂的活性成分对防止由每日施煤焦油于背部皮肤的剃毛区产生的鳞状细胞癌形成的保护作用。随机分成20只一组，研究期间不禁食。每日中午施煤焦油，共3周，然后饲养3个月，之后用过量乙醚杀死动物。开始用煤焦油的第一天起，早晚各治疗一次，并持续至鼠被杀死。就在杀死鼠前，活检煤焦油施用区以证实组织学结果，得下列观察结果试验组形成癌的个数%单独的煤焦油1260%聚乙二醇单鲸蜡醚'A'+煤焦油1365%0.5%别嘌呤醇+煤焦油1155%1%别嘌呤醇+煤焦油1050%5%别嘌呤醇+煤焦油840%10%别嘌呤醇+煤焦油840%20%别嘌呤醇+煤焦油840%30%别嘌呤醇+煤焦油840%
0.5%羟基嘌呤醇+煤焦油1155%1%羟基嘌呤醇+煤焦油1050%5%羟基嘌呤醇+煤焦油840%10%羟基嘌呤醇+煤焦油840%20%羟基嘌呤醇+煤焦油840%30%羟基嘌呤醇+煤焦油840%0.5%MSM+煤焦油1260%1%MSM+煤焦油1155%5%MSM+煤焦油945%10%MSM+煤焦油945%20%MSM+煤焦油945%30%MSM+煤焦油945%0.5%别嘌呤醇+0.5%MSM+煤焦油630%1%别嘌呤醇+1%MSM+煤焦油525%5%别嘌呤醇+5%MSM+煤焦油00%10%别嘌呤醇+10%MSM+煤焦油00%20%别嘌呤醇+20%MSM+煤焦油00%30%别嘌呤醇+30%MSM+煤焦油00%0.5%羟基嘌呤醇+0.5%MSM+煤焦油735%1%羟基嘌呤醇+1%MSM+煤焦油630%5%羟基嘌呤醇+5%MSM+煤焦油525%10%羟基嘌呤醇+10%MSM+煤焦油00%
20%羟基嘌呤醇+20%MSM+煤焦油00%30%羟基嘌呤醇+30%MSM+煤焦油00%MSM甲基磺酰甲烷在所有情况下，活性成分按实施例1组合物所述存在于聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.中。
虽然注意到别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷各自都对防止皮癌形成产生保护作用，但别嘌呤醇或羟基嘌呤醇与甲基磺酰甲烷一起使用提供一定的协同作用。没有与治疗相关的副作用，在对照和治疗组间也没有活动或食物和水消耗(卡摄取)差异。试验表示实施例1中所用的剂量为最佳剂量。
B.在每组20只任一性别的体重240至290克的Sprague-Dawley鼠中，每天施用煤焦油于背部皮肤的剃毛区诱导鳞状细胞癌，施用3周，并饲养3个月。然后测定上述A部分所述制剂的活性成分对鳞状细胞癌的治疗效果。每天两次将霜剂组合物施在焦油处理区，施用6个月。在乙醚麻醉的条件下切下该区。之后用过量乙醚杀死动物，并进行全面尸检。
在显微镜下，鳞状细胞癌定义为从表皮延伸入真皮的粘合块或粒细胞。引起刺痛的细胞是明显的且细胞巢(cellnests)或上皮珠(cepitheeialpeavla)有角化作用。为本试验的目的，将延伸进入皮下组织定义为癌扩散。得下列观察结果
处理形成癌扩散的个数%未处理1575%单独的聚乙二醇单鲸蜡醚'A'基质1575%0.5%别嘌呤醇1470%1%别嘌呤醇1365%5%别嘌呤醇1050%10%别嘌呤醇1050%20%别嘌呤醇1050%30%别嘌呤醇1050%0.5%羟基嘌呤醇1575%1%羟基嘌呤醇1470%5%羟基嘌呤醇1365%10%羟基嘌呤醇1260%20%羟基嘌呤醇1260%30%羟基嘌呤醇1260%0.5%MSM1470%1%MSM1260%5%MSM1050%10%MSM1050%
20%MSM1050%30%MSM1050%0.5%别嘌呤醇+0.5%MSM525%1%别嘌呤醇+1%MSM420%5%别嘌呤醇+5%MSM15%10%别嘌呤醇+10%MSM15%20%别嘌呤醇+20%MSM15%30%别嘌呤醇+30%MSM15%0.5%羟基嘌呤醇+0.5%MSM630%1%羟基嘌呤醇+1%MSM525%5%羟基嘌呤醇+5%MSM420%10%羟基嘌呤醇+10%MSM15%20%羟基嘌呤醇+20%MSM15%30%羟基嘌呤醇+30%MSM15%MSM甲基磺酰甲烷在所有情况下，活性成分存在于如实施例1所述组合物的聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’B.P.中。
试验表明，别嘌呤醇、羟基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷对抗一定程度癌的扩散趋势并且这种作用由别嘌呤醇或羟基嘌呤醇与甲基磺酰甲烷的共同使用而以协同方式提高。治疗的结果对动物未产生任何明显不利作用也未干扰它们的卡摄取。
以预期性随机化双盲对照试验进行下列的临床试验。对照给用聚乙二醇单鲸蜡醚‘A’。通过抽取密封的信封进行随机化。
C.在暴露于太阳每天不超过3小时的自愿者(如此暴露后有清楚的皮肤损害史的)中，测定实施例1.A的组合物作为防晒剂对各种程度的阳光诱导皮肤灼伤(瘙痒、红斑、起疱和生鳞片)的保护效果。在暴露于太阳期间，一天治疗两次(一次在晚上保留过度，另一次在实际暴露前)。皮肤治疗的那些病人(n＝20，15名女性和5名男性，年龄18至43岁，平均29岁)中无阳光灼伤形成，而所有对照(n＝22，14名女性和8名男性，年龄18至39岁，平均26岁)都有灼伤。
D.测定实施例1.C的组合物对角化症的效果，角化症的特征为引起刺痛的细胞角化并通常先于脸和四肢的鳞状细胞癌形成。在所有病例中，每天施用二次，共四周导致所有病人的损伤脱除并伴随正常表现的皮肤出现。因此证实与角化状态相反，它刺激正常皮肤的生长和更新(n＝25，15名男性和10名女性，年龄56至67岁，平均59)。对照组没人显示这种有益的效果，四周治疗结束时，他们的所有损伤都还存在(n＝24，16名男性和8名女性，年龄55至68岁，平均58)。
治疗四周结束打开治疗编码之后，所有病人接着进行3年的开放试验，此间3名对照(12.5%)在其角化位点形成鳞状细胞癌。积极治疗的病人没有人形成这种癌，因此反映出该组合物对抗癌产生的保护作用。
E.在彻底切除了直径1-2cm鳞状细胞癌的病人中，研究实施例1.A所述的组合物对癌复发率的影响。从术后第五天开始，每天治疗二次，共4周，然后每天二次再进行6个月(处理治疗打开时间)。然后病人接着进行3年的开放试验。在所有治疗病例中无人复发(n＝18，10名女性和8名男性，年龄43至71岁，平均59)。然而，4名对照(20%)出现复发(n＝20，12名男性和8名女性，年龄40至68岁，平均55)并且得到组织学上的证实。因此，表明所用治疗起到了增强其它治疗方式并减少皮肤癌复发率的辅助作用。
F.在作为对直径约为1cm基底细胞癌彻底治疗而接受放射治疗的病人中，测定实施例1.C所述组合物对该癌症复发率的影响。放射疗程之后立即开始处理，包含一日两次施最初6周药，然后再施6个月。接着公开治疗编码并将病人再进行3年的开放试验。所有积极治疗的病人中未观察到复发(n＝20，10名男性和10名女性，年龄51至72岁，平均60)，而有3名对照(15%)(n＝20，12名女性和8名男性，年龄54至69，平均59)出现复发并得到组织学证实。由所得结果清楚地反映出所用治疗的辅助作用和它对抗复发的保护性作用。
实施例4毒性研究将别嘌呤醇或羟基嘌呤醇粉溶于几滴0.1MNaOH水溶液，然后加到甲基磺酰甲烷(MSM)的双蒸水溶液中来制备下列制剂1.0.1%别嘌呤醇+1%MSM2.0.1%羟基嘌呤醇+1%MSM3.1%别嘌呤醇+5%MSM4.1%羟基嘌呤醇+5%MSM5.5%别嘌呤醇+10%MSM6.5%羟基嘌呤醇+10%MSM
将10只一组的任一性别体重200至300克的Sprague-Dawley鼠禁食24小时，然后将1ml上述制剂之一在轻度乙醚麻醉下腹腔内注射进入左骼骨窝、肌肉注射、或口胃滴注。观察24小时，然后让鼠进食和进水并再观察6天。接着用过量乙醚杀死动物并进行全面尸检。除了后一种鼠在用药前后饥饿时间减至12小时和每种制剂只给0.25ml之外对SyrianGoldenHamsters(体重150至200克)和裸鼠(体重40至50克)重复同样的研究。
所有的组都没有死亡，也没有任何鼠表现出不适或明显痛苦、兴奋、昏沉、脱瘾、压抑、呕吐或腹泻。尸检表明没有由药物引起的变化。因此，表明，在宽的剂量范围内，所用的制剂不显示任何副作用或显著的急性毒性，使得它们在所选用的治疗范围内是安全的。
在10人一组的年龄18至30岁之间的健康男性自愿者中，用下列胶囊(由粉末混合物装入制得)之一治疗，一日四次，给药10天。
1.别嘌呤醇10mg+MSM50mg2.羟基嘌呤醇10mg+MSM50mg3.别嘌呤醇50mg+MSM100mg4.羟基嘌呤醇50mg+MSM100mg5.别嘌呤醇100mg+MSM500mg6.羟基嘌呤醇100mg+MSM500mg每日进行二次体检且每天用尿样测定法进行标准血液学和生化检测(包括肝和泌尿功能检测、血糖、血清淀粉酶和血气)。每隔一天进行一次评估心肌酶的心电图。
任何病例都未有毒性或不利结果，由此反映出所用制剂是安全的。此外，也注意到所给剂量都被很好地耐受。因此确立本发明所采用的治疗剂量在临床上是安全的。
应当理解，虽然在本发明的增效组合物中以5∶1的比例(重量比)来使用甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇是有利的，但其它比例也是可以采用的。通常的比例从20∶1到1∶1，优选10∶1至3∶1，最优选5∶1(重量比)。
权利要求
1.一种增效组合物，该组合物包含甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇。
2.权利要求1的组合物，其中包括一种血管舒张剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述的血管舒张剂为薄荷醇。
4.根据权利要求1至3的任一组合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇的比例(重量比)为1∶1至20∶1。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羟基嘌呤醇/或别嘌呤醇的比例(重量比)约为5∶1。
6.一种包含甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇，用于制备防治和预防皮肤和/或粘膜癌制剂的组合物。
7.一种包含与生理上可接受载体紧密混合的权利要求1至5的任一组合物的用于防治或预防皮肤和/或粘膜癌的制剂。
8.根据权利要求7的局部施用制剂，它含有至少0.5%w/w的甲基磺酰甲烷和至少0.1%的羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。
9.根据权利要求8的制剂，它含有1至10%w/w的甲基磺酰甲烷和0.2至2%羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。
10.根据权利要求7的口服制剂，它是单位剂量形式，每单位剂量含50mg至500mg甲基磺酰甲烷和5至50mg羟基嘌呤醇和/或别嘌呤醇。
11.根据权利要求7的吸入制剂，它包括烟产品，在烟产品的烟中，即使用时，形成并安排甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇的释放。
12.一种治疗或预防皮肤或粘膜癌的方法，它包括施用有效剂量的权利要求7的制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中是将权利要求8的局部施用制剂施在皮肤或粘膜上。
14.根据权利要求13的方法，其中将所述的局部施用制剂至少每日2次施在皮肤或粘膜上。
全文摘要
本发明涉及包含甲基磺酰甲烷和至少一种羟基嘌呤醇和别嘌呤醇的增效组合物及其在制剂中的应用和治疗和预防皮肤和粘膜癌的方法。
文档编号A61K9/72GK1108532SQ9410481
公开日1995年9月20日 申请日期1994年3月16日 优先权日1992年9月4日
发明者奥斯·沙基尔·穆斯塔法·萨利姆 申请人:奥斯·沙基尔·穆斯塔法·萨利姆