专利名称：癌痛克磁药贴的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，尤其为用于癌症镇痛的中药与磁的贴剂。
癌症疼痛是一个具有普遍性的问题，而癌症疼痛的治疗也始终困扰着临床医生，在癌肿的发展过程中，中晚期癌症患者的躯体突出症状常常是疼痛，尤其是晚期病人，这一症状表现的更为突出，也常是癌症患者轻生的重要原因。据世界卫生组织统计，全世界现有癌症患者1400万人，其中85%伴有不同程度的疼痛。目前，国内外治疗癌症疼痛的药物主要有三大类(一)非鸦片类止痛药，主要是指解热镇痛类药，其代表性药物为阿斯匹林。由于这类药物可以阻断前列腺素的合成，减少机体对创伤等刺激因素所产生的局部出血，肿胀等组织反应，从而减少痛刺激的传入而使疼痛减轻。但是此类药物也都有相当的副作用，如胃肠道刺激及诱发胃肠道溃疡等。
(二)鸦片类止痛药，是指直接作用于脊髓丘脑和大脑皮层鸦片类受体的药物，具代表性的是可待因、吗啡、度冷丁。由于在不同程度上，它们均可与鸦片类受体结合，从而使传入的痛刺激不能在大脑皮层引起疼痛兴奋而产生强烈的镇痛作用。由于同时这类药物也具有镇静、镇咳及抗平滑肌痉挛等作用，这些作用可以造成某些临床上的不良反应，尤其重要的是此类药物还会造成药物耐药及或多或少地产生身体和精神上的依赖，所以鸦片类药物的使用在世界各国均受到严格控制。
(三)辅助止痛药物，比较常用的是安神药(如安定)，抗癫痫药(苯妥英纳)及神经营养药(维生素B1及B12、地巴唑等)。这类药物都在一定程度上可以提高或改善神经营养状况，从而减少痛刺激的传入。
根据癌症三级止痛阶梯治疗的原则，在止痛药物选择过程中，由弱到强，逐步升级，最后到强鸦片类药物，如吗啡、度冷丁等。由于晚期癌痛的顽固性和持久性，连续且不断递增鸦片类药物剂量的临床应用，难免会引起一系列生理依赖和耐药性等不良反应，少数病人还可出现精神依赖，且止痛药物不断升级，治疗效果越来越差，加之医生、病人对止痛药物成瘾性的心理拒绝及国家法律对此类药物的严格控制等诸多因素的困扰，癌痛的治疗始终是临床医生比较棘手的问题。
本发明的目的在于为临床提供一种使用方便、起效快捷、疗效可靠、无毒副作用且易于为癌症患者所接受的癌痛克磁药贴。
“癌痛克磁药贴”是在生物磁场学说、中医外治学说和经络学说等多学科理论指导下的产物，该产品以穴位磁贴与局部磁药贴相结合，在磁、药的交互作用下，通过磁性材料和纯中药组成的磁药贴贴敷癌痛局部，活血化瘀、行气止痛以治标，通过单纯穴位磁贴交替贴敷五脏俞穴，通达经脉、调畅气血以治本，并达到整体与局部治疗的同步协调，两者协同共达克抑癌痛之目的。
癌痛克磁药贴的处方与用量比为生马钱予∶川乌∶草乌∶细辛∶藤黄∶蟾酥∶乳香∶没药∶冰片∶白芷∶山萘＝1∶0.5～0.7∶0.5～0.7∶0.6～0.9∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2。
制备时将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与其余六味中药一起粉碎后加入研细的冰片混匀，然后用乙醇提取后制成药贴，并在药贴上放置一磁性材料，其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料，还可选择若干个穴位磁贴，穴位磁贴最好交替贴置于五脏俞穴。
具体制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱予、细辛、藤黄、蟾酥、白芷、山萘一起粉碎后加入研细的冰片混匀，然后加入乙醇，乙醇和药粉的比例为1ml∶1g，乙醇的浓度最好为65%～75%，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以65%～75%的乙醇溶液渗漉，先收集初漉液另器保存，继续渗漉，待成分完全渗出，得续漉液，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中混合，得混合溶液。加入乙醇渗漉的总量最好为药粉的4～6倍。将用太空棉制成的圆贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干混合溶液，取出，塑料袋密封即得药贴。
使用时可在药帖上放置一磁性材料，贴敷于癌痛局部，其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料。由于磁场对于药物离子的作用，使药物离子的活性大大增加，加之皮肤组织细胞受磁力线的作用，提高了缓激肽、组织胺及5-羟色胺等致痛物质分解酶的活性，加快了疼痛物质的分解，改善了机体微循环，因此药效更易发挥，疗效更为稳定。另外还可将单纯钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成的穴位磁贴，交替贴敷于五脏俞穴，通过穴位这一生物放大器的作用，达到沟通气血、畅流经脉、活血化瘀、调节脏腑的整体治疗效应。
癌痛克磁药贴的药理药效学研究给药方案(1)实验组小鼠腹部皮肤贴敷癌痛克磁药贴;
(2)阳性对照组度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g;
(3)空白对照组等容量生理盐水腹部皮肤涂搽。
1.小鼠扭体法镇痛试验取体重20±2克的小白鼠60只，随机分为三组，每组20只，雌雄兼用。给药20min后，各组小鼠分别腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.1ml/10g，观察并记录20min内各组小鼠出现的扭体次数，计算其扭体反应抑制率。其扭体反应抑制率按下式统计
扭体反应抑制率＝ (空白对照组扭体次数-用药组扭体次数)/(空白对照组扭体次数) ×100%实验结果详见表1。
表1癌痛克磁药贴对小鼠扭体反应的影响组别实验动物数扭体反应次数扭体反应抑制率(n)(X±SD)(%)空白对照组2050.9±16.8-阳性对照组2012.4±7.675.6**实验组2016.8±8.867.0**#＊＊与空白对照组比较，P＜0.01;
＃与阳性对照组比较，P＜0.05;
实验结果表明，癌痛克磁药贴外用能显著地抑制小鼠的扭体反应，其扭体反应抑制率为67.0%，明显优于空白对照组，P＜0.01;与阳性对照组(度冷丁)之间无明显差异，P＞0.05。
2.小鼠热板法镇痛试验调节恒温器水温，使其板温度保持在55±0.5℃，室温控制在15-18℃，将体重20±2g的雌性小鼠放进金属筒内，测定给药前各小鼠的基础痛阈，挑选痛阈均值在5S～30S的小鼠60只，随机分为三组，每组20只。于给药后15、30、45min测痛阈三次，取其均值，其实验结果见表2。
表2小鼠热板法镇痛试验给药后痛阈(S,X±SD)组别N基础痛阈(S,X±SD) 15min 30min 45min空白对照组2018.6±5.4918.4±4.9118.9±6.1217.9±6.34阳性对照组2018.3±4.8842.2±18.0445.2±16.0841.9±12.1******实验组2018.8±6.0142.7±12.6643.8±11.1941.4±11.2**#**#**#＊＊与空白对照组比较，P＜0.01＃与阳性对照组比较，P＞0.05癌痛克磁药贴实验组和阳性对照组(度冷丁)均能明显提高小鼠热板法的痛阈，与空白对照组比较，P＜0.01，度冷丁的作用似优于癌痛克磁药贴，两组比较，P＞0.05，无显著性差异。
3.大鼠电刺激法镇痛试验取体重150±10g的大鼠，雌雄兼用。先逐只测定给药前各大鼠的基础痛阈，在大鼠尾部涂一薄层导电胶，以药理生理多用仪进行连续刺激，频率8Hz，波宽2ms，电压从零开始，计录大鼠电刺激后发出第一声嘶叫时的电压值，测定3次，取其均值为给药前痛阈值，选择基础痛阈值在10S以内的大鼠40只，随机分为两组，每组20只，分别测给药后15、30、45min时的痛阈，与给药前进行比较，实验结果见表3。
表3大鼠电刺激法镇痛试验给药后痛阈(S,X±SD)组别N基础痛阈(S,X±SD) 15min 30min 45min阳性对照组204.0±1.322.9±10.8716.2±8.917.4±3.92******实验组203.8±1.420.16±8.8517.6±9.5413.1±6.13**#**#**##＊＊与基础痛阈比较，P＜0.01;
＃与阳性对照组比较，P＞0.05;
＃＃与阳性对照组比较，P＜0.05。
实验结果表明癌痛克磁药贴和度冷丁均能明显提高大鼠电刺激法的痛阈，P＜0.01。
以上实验证实癌痛克磁药贴能显著提高小鼠热板法痛阈，减少小鼠对醋酸刺激的扭体反应次数以及明显提高大鼠电刺激法痛阈，从三种不同的致痛模型证实了癌痛克磁药贴对电刺激、热刺激和化学性致痛均有较强的镇痛作用，这与临床观察结果是相吻合的，为该药行气止痛功效之理论提供了科学依据。
癌痛克磁药贴的毒理试验1.皮肤急性毒性试验取体重为300±20g的英国种豚鼠8只，雌雄均用，随机分为两组，于给药前用脱毛剂脱去腹部毛达体表面积的10%±，实验组在脱毛局部贴上癌痛克磁药贴，对照组贴上等体积的“癌痛克磁药贴”的载体一太空棉，连续观察一周。结果各组动物无一死亡，且均未发生任何整体异常情况，给药局部亦未见异常反应。可以认为癌痛克磁药贴外用对机体无明显不良影响。
2.皮肤刺激试验取体重为300±20g的英国种豚鼠，雌雄均用，于给药前用脱毛剂脱去背部左右两侧毛达体表面积的10%±，脱毛后选皮肤无损伤的豚鼠20只，随机分为四组，正常皮肤刺激试验的实验组在脱毛区左侧贴上“癌痛克磁药贴”，对照组在脱毛区左侧贴上等体积的“癌痛克磁药贴”的载体一太空棉。破损皮肤刺激试验的实验和对照两组在给药前分别用7号针头在脱毛区左侧皮肤上划“＃”形擦伤，直径2cm±，以有轻度渗血为度，然后实验组在脱毛区左侧贴上“癌痛克磁药贴”，对照组在脱毛区左侧贴上等体积的“癌痛克磁药贴”的载体-太空棉，连续贴敷一周后，分别观察并记录1、24、48、72小时给药部位出现的红斑、水肿和渗出等现象，按皮肤刺激评价标准评价其刺激强度，其实验结果见表4。
表4癌痛克磁药贴对豚鼠皮肤刺激的平均反应值动物数平均反应值分组(只)1h24h48h72h正常皮肤实验组50.800.200.000.00破损皮肤实验组51.600.800.400.00正常皮肤对照组50.400.000.000.00破损皮肤对照组50.800.200.000.00实验结果表明，癌痛克磁药贴对豚鼠的完好皮肤无刺激作用，其平均反应值＜0.9，对豚鼠的破损皮肤有轻微刺激作用，其平均反应值＜1.9，观察48h后逐渐消失。
3.皮肤过敏试验取体重为300±20g的英国种豚鼠24只，随机分为三组，每组8只，雌雄均用。
给药方案(1)实验组脱毛区外贴“癌痛克磁药贴”;
(2)阳性对照组脱毛区外涂2-4硝基氯苯(1%);
(3)空白对照组脱毛区外贴等体积的“癌痛克磁药贴”的载体-太空棉。
实验前24小时在豚鼠背部左右两侧分别剪出2×3cm的脱毛区(脱毛区均无损伤)，以皮肤给药致敏接触，按上述给药方案分别在左侧脱毛区给药，持续6个小时后揭去或洗去受试物，每天给药一次，连续7天，第21天激发给药，用同样方法将受试物分别贴或涂于动物背部右侧脱毛区，6小时后揭去或洗去受试物，即刻观察，然后于6、24、48、72小时再观察皮肤过敏反应情况，按过敏反应标准评分，其实验结果见表5。
表5癌痛克磁药贴对豚鼠的皮肤过敏反应动物数平均反应值分组(只)6h24h48h72h空白对照组80.20.00.00.0阳性对照组81.61.41.21.2实验组80.60.20.00.0实验结果表明阳性对照药2.4-硝基氯苯组动物自激发给药6小时皮肤受试区有明显红斑出现，无水肿致敏率为100%，癌痛克磁药贴实验组动物自激发给药6小时后皮肤受试区有6只动物略见红斑，24小时有2只动物仍有轻微红斑，48小时后消退，其动物整体活动亦未见异常，由此可见癌痛克磁药贴无过敏作用。
以上毒理实验表明癌痛克磁药贴直接外敷无毒性，无过敏作用，对正常皮肤无刺激作用，对破损皮肤有轻微刺激作用，说明该制剂临床应用安全可靠。
癌痛克磁药贴的临床研究经河南省中医学院第一附属医院、重庆市第六人民医院两家医院分别进行临床观察，采用3∶1的完全随机对照方法，共观察癌痛患者501例，其中，实验组(癌痛克磁药贴+穴位磁贴)330例，对照A组(单纯穴位磁贴)61例，对照B组(强痛定)110例。观察结果癌痛克磁药的总有效率达93.33%，其中，显效率为50.91%，有效率为42.42%，无效率为6.67%。与强痛定对照组比较，镇痛疗效无明显差异，P＞0.05。癌痛克磁药贴的平均生效时间(X±SD)为8.89±4.65min，比强痛定对照组缩短1.65min，P＞0.05。癌痛克磁药贴临床对骨转移和肝癌的镇痛效果最为显著，其VRS(d±SD)分别为18.07±5.66、16.24±8.05，对乳腺癌、胃癌、肺癌和食管癌的镇痛效果(VRS)依次为14.62±6.98、14.33±6.27、12.88±5.42、12.56±6.81。此外，癌痛克磁药贴治疗后还可提高晚期癌痛患者的生存质量，其治疗后生活质量明显提高，Konnfosky分(d±SD)为31.01±10.41，优于强痛定对照组(23.64±12.39)，P＜0.05。
癌痛克磁药贴使用方便、起效快捷、疗效巩固、无毒副作用、无成瘾性、制作简单，是癌症患者理想的镇痛用品。
实施例1处方与用量生马钱子100g川乌60g草乌60g细辛80g藤黄100g蟾酥100g乳香100g没药100g冰片100g白芷100g山萘100g其配比为1∶0.6∶0.6∶0.8∶1∶1∶1∶1∶1∶1∶1。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与其余六味中药一起粉碎后加入研细的冰片混匀，然后加入70%的乙醇1000ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以70%乙醇溶液渗漉，先收集初漉液850ml另器保存;继续渗漉，待成分完全渗出，得续漉液(约4000ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中混合，得混合溶液，将用太空棉制成的圆贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。
使用时将钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成的磁片放置在药贴上贴敷于癌痛局部，对于疼痛较为剧烈者，可在神阙穴同时贴敷。穴位磁贴不含任何药物成分，单纯用钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成，可根据患者的不同情况选择五脏俞穴(肺俞、肝俞、心俞、肾俞、脾俞)交替贴敷，每次选择2～3对俞穴，贴敷2～3天后，可依次更换其它俞穴，5天为一个疗程。
实施例2处方与用量生马钱子200g川乌140g草乌140g细辛180g藤黄240g蟾酥240g乳香240g没药240g冰片240g白芷240g山萘240g其配比为1∶0.7∶0.7∶0.9∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与其余六味中药一起粉碎后加入研细的冰片混匀，然后加入75%的乙醇2340ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以75%乙醇溶液渗漉，先收集初漉液2000ml另器保存;继续渗漉，俟成分完全渗出，得续漉液(约10000ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中混合，得混合溶液，将用太空棉制成的圆贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。
其使用方法同实施例1。
实施例3处方与用量生马钱子200g川乌100g草乌100g细辛120g藤黄160g蟾酥160g乳香160g没药160g冰片160g白芷160g山萘160g其配比为1∶0.5∶0.5∶0.6∶0.8∶0.8∶0.8∶0.8∶0.8∶0.8∶0.8。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与其余六味中药一起粉碎后加入研细的冰片混匀，然后加入65%的乙醇1640ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以65%乙醇溶液渗漉，先收集初漉液1400ml另器保存;继续渗漉，俟成分完全渗出，得续漉液(约8000ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中混合，得混合溶液，将用太空棉制成的圆贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。
其使用方法同实施例1。
权利要求
1.癌痛克磁药贴，用于癌症镇痛，其特征在于药贴的处方与用量比为生马钱子∶川乌∶草乌∶细辛∶藤黄∶蟾酥∶乳香∶没药∶冰片∶白芷∶山萘∶=1∶0.5～0.7∶0.5～0.7∶0.6～0.9∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2。
2.根据权利要求1所述的癌痛克磁药贴，其特征在于可在药贴上放置一磁性材料。
3.根据权利要求2所述的癌痛克磁药贴，其特征在于其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料。
全文摘要
本发明属医药技术领域。癌痛克磁药贴的处方为生马钱子、川乌、草乌、细辛、藤黄、蟾酥、乳香、没药、冰片、白芷、山萘，磁性材料为钕铁硼。该产品由磁药贴和穴位磁贴组成。通过磁性材料和纯中药组成的磁药贴贴敷癌痛局部，活血化瘀、行气止痛以治标，通过单纯穴位磁贴交替贴敷五脏俞穴，通达经脉、调畅气血以治本，两者协同共达克抑癌痛之目的。该产品使用方便、起效快捷、疗效巩固、无毒副作用，是癌症患者理想的镇痛用品。
文档编号A61K35/56GK1108131SQ9510013
公开日1995年9月13日 申请日期1995年1月17日 优先权日1995年1月17日
发明者李勤 申请人:李勤