专利名称：一种胃药及其制备方法
技术领域：
本发明属于中成药、特别是治疗胃病的中成药及其制备方法。
痞满证是患者自觉脘腹痞闷、胀满、疼痛不适，伴有食少纳呆、暖气、大便秘结或溏而不爽等为主要临床表现的胃肠道疾患，属于多发、常见的病证。这一病症常见于现代医学的慢性胃炎、慢性胆囊炎、胃神经官能症等多种疾病，病程长，易反复发作，病情、证侯复杂，比较难治。
在本发明作出之前，明代的《奇效医述》中记载了治疗痞满证中个别病症的“牵牛大黄丸”，主治内热腹痛，热气上冲而呕。其处方为黑牵牛四两，米炒半生，取头末，一两二钱。马蹄大黄酒炒，一两五钱。槟榔、枳实、厚朴、三棱、莪术各六钱。
清代《医方集解》(引张子和方)中有“木香槟榔丸”，主治胸腹积滞，痞满结痛，二便不通，或泄泻下痢，里急后重，食疟食积。莪术醋煮，三棱醋煮，黄连吴萸汤炒，黄柏酒炒，枳壳、陈皮去白，青皮醋炒，槟榔、木香各五钱，大黄酒浸一两，香附、黑牵牛二两，芒硝水丸，量人虚实服。
现代中医中，多采用上述古验方的部分或全部，以水煎服；或制成散剂，其服用量大、口感差、易粘附口腔、不便吞服。现有医疗技术中，未有专门针对痞满证进行治疗的中成药的报道。也未有此类中成药问世。
本发明的目的是为专门针对痞满证的治疗提供一种纯中药颗粒供病人口服，其服用量小(每次服用含生药仅三克，日服量仅六克)，服用方便，无副作用，疗效显著。
本发明的目的是通过下述方案实现的本发明胃药是颗粒制剂的中成药，其处方组成为大黄粉3.0g、枳实0.93g、槟榔0.69g、三棱0.46g、莪术0.46g、葶苈子0.46g。(此量为一日服剂量，分二次服用)此药的颗粒由按上述重量比称取的大黄粉和其余五味药用水煎浓缩而成的清膏混合制成。
其具体操作是1.备料选用无霉烂、无虫蛀、未变质的干燥大黄、枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子，将大黄机械研磨成粉，用六号筛过，留下过筛细粉(不少于过筛前的95％)备用；2.配料按下述重量比称取上述六味中药备料待用，大黄粉∶枳实∶槟榔∶三棱∶莪术∶葶苈子＝3.00∶0.93∶0.69∶0.46∶0.46∶0.46；3.煎药将上述除大黄粉而外的五味中药，即枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子，将其混合在一起，加入相当于该五味中药总重量十四倍量的水，常规水煎中药30分钟，滤布过滤，保留滤液，滤渣再按此法水煎，如此水煎三次；弃滤渣，合并三次滤液(药汤)待用；4.制膏将上述滤液在离心机上以每分钟3000转(rpm)的速度离心15分钟，弃去沉淀。然后将上清液进行常规减压浓缩，直到被浓缩液体的毫升数相当于所用大黄粉克数的0.7倍时停止减压浓缩，使它们的关系符合下列等式浓缩液毫升数大黄克数＝0.7∶1。此浓缩液即为清膏。在60℃温度中测定，此清膏的相对密度应为1.02-1.04。
5.成粒上述大黄粉和清膏按大黄粉(g)∶清膏(ml)＝0.7∶1的比例将其均匀混合，常规挤压成粒，60℃干燥，将干燥后的药粒过20-40目筛，过筛后的药粒包装检验即为成品。
图1本发明胃药制备工艺流程图。
在本发明中大黄苦、寒。有较强的泻下通腑泄热作用，为治疗热结便秘或溏而不爽的要药。《药品化义》谓其“专攻心(胃)腹胀满，胸胃蓄热，积聚痰实，便结瘀血”，甚是。又能苦降上炎之火，单用为粉治疗邪热迫血妄行的上消化道出血，有较好疗效。
大黄主含蒽醌衍生物，一部分为游离状态，如大黄酸、大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚，大部分为结合状态，如大黄酸-8-葡萄糖甙、大黄素甲醚葡萄糖甙、芦荟大黄素葡萄糖甙、大黄酚葡萄糖甙及番泻甙A、B、C、E、F等。又含有大黄鞣质、脂肪酸、草酸钙、葡萄糖、果糖和大量淀粉。
大黄泻下的有效成分是蒽甙，主要是番泻甙，使用部位主要在大肠，能增加肠蠕动，抑制肠内水分吸收，促进排便；大黄有抗感染作用，对多种革兰氏阳性和阴性细菌均有抑制作用，其中最敏感的为葡萄球菌和链球菌，其次为白喉杆菌、伤寒和副伤寒杆菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌等；对流感病毒也有抑制作用；由于鞣质所致，故泻后又有便秘现象；有健胃和利胆作用；此外，还有止血、保肝、降压、降血清胆固醇等作用。
枳实苦、辛，微寒。能破气除痞，化痰消积，用于治疗食积、痰滞。胃肠热结气滞，而见胸脘痞满胀痛等证，均有较好疗效。现代用于胃扩张、胃下垂等，亦有一定疗效。《别录》谓其能“除胸胁痰癖，逐停火，破结实，消胀满，心下急痞痛，逆气，胁风痛，安胃气，止溏泄”等，颇为确切。
枳实(酸橙)果皮含挥发油(90％为右旋柠檬烯，少量枸橼醛、右旋芳樟醇等)、黄酮甙(主要为橙皮甙、新橙皮甙、柚皮甙、野漆树甙及冬甙等)、N-甲基酪胺、对羟福林等。
枳实能缓解乙酰胆碱或氯化钡所致的小肠痉挛。对有胃瘘、肠瘘的犬灌服枳实煎液，可使胃肠收缩节律增加；煎剂对已孕、未孕家兔离体、在位子宫均呈兴奋作用。煎剂酊剂静脉注射对动物离体心脏有强心作用。枳实注射液静脉注身能增加冠脉、脑、肾血流量，降低脑、肾血管阻力。枳实能使胆囊收缩，奥狄氏括约肌张力增加，有较强的抗过敏活性，还有抑制血栓形成的作用。
槟榔苦、辛，温。能行气，消积、利水、驱虫。本方之用，主要取其行气、消积之功，以治食积气滞，腹胀便秘等症。当然，因虫积而见脘腹痞满胀痛者，亦甚有效。
槟榔含槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔碱，及缩合鞣质、脂肪油、槟榔红色素、淀粉，树脂等。
槟榔碱对猪绦虫、牛绦虫、蛲虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、姜片虫等有驱杀作用，对血吸虫的感染有一定的预防效果；有抑胆碱作用，兴奋胆碱受体，促进唾液，汗腺分泌，增加肠蠕动，减慢心率，降低血压，滴眼可使瞳孔缩小。
莪术苦、辛、温。能破血行气，消积止痛。常与三棱相须为用，治疗气滞血瘀的症瘕积聚，心腹瘀痛，及食积脘腹胀痛。现代用于子宫颈癌等多种癌种，均有不同程度的效果。《本草图经》说“今医家治积聚诸气为最要之药。与荆三棱同用之良。”莪术含挥发油，油中主要为莪术酮、莪术稀、姜黄素等。近年又从油中分离出抗癌有效成份莪术醇、莪术双酮。有抗癌作用，除直接作用外，还可使宿主持异性免疫功能增强而获得明显的免疫保护效应；姜黄素能抑制血小板聚积，有抗血栓形成作用、对消化道能兴奋胃肠平滑肌；莪术醇及其半萜化合物有显著的抗早孕作用；挥发油能抑制金黄色葡萄球菌，乙型溶血性链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌等。
三棱苦、辛、平。能破血行气，消积止痛。常与莪术相径为用，治疗气滞血瘀的症瘕积聚及食积脘腹胀痛等证。王好古说“三棱、莪术治积块疮硬者，乃坚者削之也。”三棱含挥发油等，通过减少血小板数，抑制血小板功能，抑制内外凝血功能，促进纤溶活性等，对体内血栓形成有抑制作用。煎剂对离体兔肠能加强收缩，紧张性升高。
葶苈子苦、辛、大寒。功能泻肺利水消肿。专泻肺中水饮及痰水，并冶胸腹痰饮属于湿热蕴阻者。此外，现代单用研未服，治疗肺心病病心力衰竭，见肿满喘急者，有一定疗效。《神农本草经》谓其“主瘕积聚结气，饮食寒热，破坚逐邪，通利水道”，确有其效。
葶苈子有南葶苈(独行菜的成熟种子)与北葶苈(播娘蒿的成熟种子)之分。北葶苈子含有强心作用的物质、芥子甙、脂肪油、蛋白质、糖类等；南葶苈子含挥发油(油中含异硫氰酸苄脂、异硫氰酸稀丙酯等)、脂肪油、强心甙(其一名七里香甙甲)等。两种葶苈子醇提取物，均有强心作用，能使心肌收缩力增强心率减慢。对衰弱的心脏可增加输出量，降低静脉压。尚有利尿作用。
本发明由上述大黄、枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子六味药组成。方中大黄苦寒，用量达全方之半，功能泄热和胃，逐瘀通腑，攻积导滞，使积滞邪热，气血瘀阻及因之而致的脘腹痞满胀痛，嗳腐吞酸，大便秘结诸症得以缓解或消除，是为君药。枳实苦辛微寒，功能行气除痞，消食化积，合君药而成承气之半，以增强消痞除满之力；槟榔辛苦温，协君药而气血兼顾，痰食并治，共成缓泻通腑，消除积滞之功；共为臣药。三棱、莪术，相须为用，功能行气消积，化瘀散结，善治血瘀气结，饮食积聚所致的痞满胀痛等症，有“坚者削之”之意；葶苈子能泻肺气之闭而行痰饮，通水道，助君、臣药分消积滞邪热，以除胀满；共为佐药。诸药合用，共成泄热和胃，行气通腑，化瘀散积，消痞畅中之功。经长期临床观察，用之因胃肠积热，气血瘀阻所致的痞满证，确属有效之方。
在本发明中，大黄为君药，且生用，其泻下为主要作用。大黄中含有较多成份，其中能溶于水的有芦荟大黄素，其它如大黄素、大黄酸，几乎不溶于水。番泻叶甙A、B也不溶于水，但作为蒽醌甙形式存在则在水中溶解度较大。为保证原散剂的导泻作用，本发明仍设计以大黄研粉再与其它药物的提取物混合制粒较为适当。
本发明，槟榔内含多种生物碱，槟榔碱可与水混溶，槟榔次碱易溶于水。枳实中的橙皮甙，柚皮甙能微溶于水辛弗林易溶于水，莪术中的姜黄素可溶于水，葶苈子中所含芥子甙可溶于水。三棱按传统煎汤习惯也可用水煎煮提取，故以上药物均设计用水煮沸提取，在保持原有生药散剂每次服用剂量的基础上，缩小服用体积，减少单剂量包装容积，便于服用和携带。
为了减少服用量又保存君药大黄的作用，设计以大黄粉与其它五种药物的煎出液浓缩的稠膏制粒的办法，可不用其它赋形剂，而制成含生药粉的无糖型颗粒，制成品服量小，利于直接用水冲服。制粒后干燥的温度应适宜，因其中含有生大黄粉，一般宜在60℃左右，干燥温度过高，不利于结合蒽醌的保存。
因生药散剂服用量较小，一次量仅为3g，其中大黄粉为1.5g。为了尽量保存水煎出成份，故设计本发明不采用水煮醇沉法，只将煎出液滤清浓缩为稠膏，其相对密度为1.02-1.04即可。
因含糖冲剂，含糖量较多，对某些疾病不很适宜，病人有时也不乐于服用，故本发明制成无糖型颗粒剂，使服量减少，每次仅1.6g，还可直接倒入口内用水冲服，深受病人欢迎，且疗效不减。
实施例一本发明胃药的制备1.备料从库房选用无霉烂、无虫蛀、未变质的干燥大黄、枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子各若干。将大黄机械研磨成粉，用六号筛过，过筛细粉不少于过筛前的95％，留下过筛细粉备用。
2.配料称取上述备料，大黄粉3.0Kg、枳实0.93Kg、槟榔0.69Kg、三棱、莪术、葶苈子各0.46Kg，待用。
3.煎药将上述称取的枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子等五味药混合在一个药缸中，共为3.0kg，加入42kg水，常规水煎30分钟，滤布过滤，保留滤液，滤渣再按此法水煎，如此水煎三次；弃滤渣，合并三次滤液(药汤)待用；
4.制膏将上述滤液在离心机上以每分钟3000转(rpm)的速度离心15分钟，弃去沉淀。然后将上清液进行常规减压浓缩至其体积为2.1L时为止。此浓缩液即为清膏，其相对密度应为1.02-1.04。
5.成粒将第2步称取的大黄粉3.0kg与第4步所得的清膏2100毫升混合均匀，常规挤压成粒。将药粒于60℃干燥，将干燥后的药粒过30目筛，过筛后的药粒即为成品。约得到颗粒4800克。
发明人已参照实施例一试制多批样品，其中五批试制品实验数据列于表1表1批号 提取投料量 干浸膏重量 干浸膏得率 大黄粉量 应得颗粒量 实得颗粒量 收得率 应分包量 实分包量(kg) (kg) (％) (kg) (kg) (kg) (％) (包) (包)40511 3.90 0.37 9.49 3.9 4.27 3.9 91.3 2437 242040515 1.95 0.18 9.23 1.95 2.13 1.9 89.2 1187 117540810 3.90 0.38 9.74 3.9 4.28 4.0 93.4 2500 249040905 3.12 0.30 9.62 3.12 3.42 3.1 90.6 1937 192150402 2.73 0.26 9.52 2.73 2.99 2.8 93.6 1750 1736实施例二大黄不同粉碎粒度制粒比较根据制备颗粒剂的一般要求，选择三种细度的大黄粉进行制粒。比较结果如下，以通过六号筛者较好。结果列于表2表2大黄粉细度制成颗粒情况五号筛 有较多细小纤维，外观差六号筛 很少细小纤维，外观较好七号筛 很少细小纤维，外观好，但筛析困难实施例三药材提取实验按处方比例，取三棱，莪术，枳实，槟榔，葶苈子等药材共50g，用正交试验法考察加水量、浸泡时间、煎煮时间及煎煮次数对提取效果的影响。以干膏收得率和乙醇提取物导率两项为指标，并确定乙醇提取物得率最高干浸膏的得率较高时为最佳工艺条件。其测定方法如下1.干浸膏收得率水浸出干浸膏是衡量提取效果的指标之一。其收得率的高低直接影响药物疗效。故选择为煎煮提取指标是合理、有效的控制手段。测定方法，先准确测定煎液总体积，再从中量取50ml煎液，倾入已干燥恒重的蒸发器中，水浴浓缩至干，移入105℃烘箱干燥3小时，取出，置干燥器中冷却30分钟，称重，计算。
公式 2.乙醇提取物(乙醇溶出物)得率由于浸膏收率有一定误差和杂质干扰，不能完全反映有效部位提取情况，故同时又以乙醇提取物得率为筛选指标。测定方法，先准确测定煎液总体积，再从中另取50ml煎液，加入无水乙醇，使含醇浓度为80％，放置。过滤，用无水乙醇洗沉淀三次。挥去乙醇，按1.法测定干浸膏重量，计算。
公式
3.正交试验选择正交试验Lg(34)表，试验设计，安排及结果见表3、表4、表5和表6表3实验安排及结果
表4因素水平表因素水平加水量(A) 浸泡时间(B) 煎煮时间(C) 煎煮次数(D)1 14倍 0.5小时0.5小时 1次2 10倍 1小时 0.75小时2次3 6倍1.5小时1小时 3次表5方差分析(水提取干浸膏)方差来源 离差平方和自由度方差 F值显著性ASSA＝28.741 2 14.3705 112.7**BSSB＝0.2552 0.1275CSSC＝0.4252 0.21251.7DSSD＝17.175 2 8.587567.4*F0.05(2.2)＝19.0 F0.01(2.2)＝99.0*--显著性**--极显著性表6方差分析(乙醇提取物)方差来源 离差平方和 自由度 方差F值 显著性ASSA＝7.126 23.563475.1**BSSB＝0.015 20.0075CSSC＝1.028 20.51468.5 *DSSD＝3.410 21.705227.3**
4.结果分析4.1水提取干浸膏得率指标SSB最小，以SSB为误差方差SSe，经方差分析得加水量对干浸膏有极显著性影响，提取次数有显著性影响，煎煮时间无显著性影响；由极差分析可得，干浸膏的影响顺序为A＞D＞C＞B；由直观分析得最佳工艺条件为A1B3C2D34.2乙醇提取物得率指标SSB最小，以SSB为误差方差SSe，经方差分析得加水量，提取次数有极显著性影响，提取时间有显著性影响；由极差分析可得影响乙醇提取物得率的顺序为A＞D＞C＞B，最佳工艺条件为A1B1C1D3。
重复试验按A1B1C1D3条件进行试验，得乙醇提取物得率为4.98％，干浸膏得率为9.49％，乙醇提取物得率较正交实验中最高的A1B1C1D1好，且干浸膏得率不是最高，说明工艺合理。
5.实验结论经实验研究，得到三棱、莪术、枳实、槟榔、葶苈子最佳提取工艺，即取药材，加14倍量水，浸泡半小时，提取3次，每次半小时。实施例四颗粒选型实验1.浸膏与药粉用量比例确定实验浸膏的浓稠情况与制粒的难易和成型性状有较大关系，浸膏与药粉的比例对制粒亦有直接影响，为此，进行了以下实验。结果见表7表7药液浓缩体积对制成软材的影响药物浓缩剂量与大黄粉之比(ml∶g)制成软材情况0.4∶1制成软材较干，不易均匀混合，加大量水后方能制粒0.7∶1制成软材适宜制粒，易均匀混合0.9∶1制成软材通常较稀，不易制粒由以上实验可知浸膏与药粉之比以0.7∶1较好。经测定此时其相对密度在1.02～1.04之间，见表8表8浓缩液密度(60℃热测)投料量(kg) 浓缩液体积(ml) 密度2 1400 1.022 1400 1.022 1400 1.032 1400 1.022 1400 1.04实施例五筛网大小确定实验采用18目、12目、22目三种筛网进行制粒比较，结果列于表9表9制粒筛网大小 制成颗粒情况12目 粒度均匀，细粒较少，但长条者较多，外观较差18目 粒度均匀，细粒偏多，长条形者较多，外观较好22目 粒度均匀，细粒较多，长条形者少，外观好，易吞服通过以上实验及考虑到成品外观和吞服难易的重要性，决定以22目筛制粒。实施例六质量考察按《中国药典》1990版及《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定的内容进行。结果见表10
表10 三批样品质量考察表水份含量 粒度 含量测定批号性状 鉴别 卫生学检查(％)(目)％ (g/g)40511 黄棕色颗粒，味微苦1.在大黄对照药材相 5.6120-40 3.068杂菌＜10个/g大黄素对照品色谱相应位置上显相同 霉菌＜10个/g颜色的斑点40515 黄棕色颗粒，味微苦2.在槟榔对照药材色 5.6820-40 2.897 大肠杆菌未谱相应位置上显相 检出同橘红色斑点40810 黄棕色颗粒，味微苦3.在辛弗林对照品色 4.8220-40 2.957谱相应位置上显相 活螨未检出同的紫红色斑点实施例七药效学分析1.对胃肠道运动的影响1.1对小鼠胃排空的影响小鼠50只，体重19-20g，雌雄各半，实验前禁食15小时，自由饮水。随机分为5组，每组10只，按表1所示剂量皮下注射给药，注射容量均为0.2ml/10g。给药50分钟后，每鼠灌胃0.1％甲基橙溶液0.2ml，20分钟后脱臼处死动物剖腹摘取胃置于小烧杯里，加入10ml蒸馏水，用小剪刀沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分洗于水中，用NaHCO3溶液调节pH值至6.0-6.5，2000rpm离心10分钟，取上清液用751型分光光度计比色(λ420nm)，测量溶液的光密度。并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸馏水测量的光密度作为基数甲基橙光密度。并按下列公式计算甲基橙胃残留率。 结果见表11，本发明胃药无明显影响胃排空运动的作用。表11(X±SD)组别 动物数(只) 剂量(g生药/Kg) 甲基橙胃残留率(％)蒸馏水组10 -- 43.6±8.9本发明胃药组10 0.25 40.1±4.6本发明胃药组10 0.50 40.3±3.0本发明胃药组10 1.00 46.1±7.6新斯的明组 10 1×10-430.9±11.3*＊与蒸馏水组比较P＜0.051.2对正常小鼠肠道推进作用的影响小鼠50只，17-19g，雌雄各半，实验前禁食15小时，自由饮水。动物随机分为5组，按表2所示剂量灌胃给药，给药容量均为0.1ml/10g，15分钟后再灌服墨汁液0.2ml/只。20分钟后处死，测量墨汁在小肠的运动距离，并计算墨汁推进率％。 结果见表12，本发明胃药对正常小鼠肠道推进运动无明显影响。表12(X±SD)组别 动物数(只) 剂量(g生药/kg) 墨汁推进率(％)蒸馏水组 10 -- 62.2±6.8本发明胃药组 10 0.2562.3±3.5本发明胃药组 10 0.5061.3±3.0本发明胃药组 10 1.0063.3±9.5新斯的明组 10 2.0×10-389.6±10.2******与蒸馏水组比较P＜0.0011.3 对新斯的明所致小鼠小肠运动亢进的影响表13(X±SD)组别动物数(只) 剂量(g生药/kg) 墨汁推进率(％)蒸馏水+ 组 10 -- 62.2±6.8墨汁液新斯的明 2.0×10-3+ 组 10 66.5±15.0△△△本发明胃药墨汁液 0.25新斯的明 2.0×10-3+ 组 10 61.8±3.3△△△本发明胃药墨汁液 0.50新斯的明 2.0×10-3+组 10 89.6±10.2***墨汁液***与蒸馏水组比较P＜0.001△△△与新斯的明组比较P＜0.001小鼠40只，17-19g，雌雄各半，实验前禁食15小时，自由饮水。随机分为4组，按表13所示剂量灌胃给药。对照组灌服蒸馏水，其余各组均先灌服甲基硫酸新斯的明2×10-3g/kg，各组灌胃容量均为0.2ml/10g，15分钟后，再分别灌服含本发明胃药的墨汁或墨汁液0.1ml/10g，再过20分钟，处死动物取小肠，测量墨汁推进距离，计算墨汁推进率％。
结果见表13，本发明胃药有抑制新斯的明所致小鼠小肠运动亢进作用。
1.4对阿托品所致小鼠小肠运动抑制的影响小鼠40只，17-19g，雌雄各半，实验前禁食15小时，自由饮水。动物随机分为4组，按表4所示剂量灌胃给药。对照组灌服蒸馏水，其余各组均先灌服阿托品2×10-3g/kg，各组给药容量均为0.2ml/10g，15分钟后，再分别灌服含本发明胃药的墨汁液或墨汁液0.1ml/10g，再过20分钟后，处死动物取小肠，测量墨汁推进距离，计算墨汁推进率％。
结果见表14，本发明胃药不能对抗阿托品对小鼠小肠运动的抑制作用，大剂量组对其抑制功能还具有协同作用。
表14(X±SD)组别 动物数(只) 剂量(g生药/kg) 墨汁推进率(％)蒸馏水+组 10 -- 62.2±6.8墨汁液阿托品2.0×10-3+组 10 39.5±7.1***本发明胃药墨汁液 0.25阿托品2.0×10-3+组 10 29.2±8.2***△△本发明胃药墨汁液 0.50阿托品2.0×10-3组 10 44.0±9.2***墨汁液***与蒸馏水组比较P＜0.001△△与阿托品组比较P＜0.01
1.5对大鼠大肠运动的直接影响大鼠40只，210-240g，雌雄各半，实验前一日取大鼠腹腔注射1％戊巴比妥钠4ml/kg麻醉，剪去腹中部的毛，在腹中部沿腹中线做3-4cm长切口，按无菌操作，打开腹腔，把内径为1mm的塑料管由回盲部插入结肠1cm，结扎固定，导管通过肌肉皮肤从背部引出，以备给药，腹部切口缝合后将大鼠放回笼中单笼喂养。术后大鼠禁食不禁水。次日取术后大鼠随机分为4组，按表5所示由塑料导管向结肠灌注含药物的墨汁液或墨汁液0.4ml/100g。10分钟后，将大鼠处死，立即打开腹腔，用小剪刀将大肠由肛门至盲肠端剪下，放在玻板上，测量其大肠总长度和墨汁推进距离，计算墨汁推进率。
结果见表15，各剂量的本发明胃药组均有促进大鼠大肠推进运动作用。
表15 (X±SD)组别 动物数 剂量 结肠长度 墨汁推进距离 推进百分率(只) (g生药/kg) (cm) (cm)(％)蒸馏水组 10 -- 14.85±1.65 5.15±1.5834.8±11.2本发明胃药组 10 0.25 14.50±1.77 11.15±4.08***76.2±21.2***本发明胃药组 10 0.50 14.20±2.20 10.85±2.63***76.7±17.3***硫酸镁组 10 8×10-114.00±1.22 12.20±2.38***86.9±14.1******与蒸馏水组比较P＜0.0011.6对小鼠排粪时间和数量的影响小鼠50只，19-20g，雌雄各半，实验前禁食24小时，自由饮水。动物随机分为5组，按表6所示灌胃给含药墨汁液或墨汁液，0.25ml/10g。实验过程自由饮水。各鼠分置于铺有滤纸的盒中进行观察，记录小鼠首排黑粪的时间，粪便性状和数目等，连续观察八小时。
结果见表16，大剂量的本发明胃药组有缩短小鼠排黑便时间和增加便量等作用。表16 (X±SD)组别动物数 剂量 开始排墨粪便 八小时内排 大便性状(只) (g生药/kg) 时间(min) 便数(粒)蒸馏水组 10--373±502.7±1.5正常本发明胃药组 10 0.25 287±64**3.1±1.0正常本发明胃药组 10 0.50 362±305.7±1.3***正常本发明胃药组 10 1.00 271±59**6.7±1.1***软稀硬硫酸镁组 10 5.0183±43***14.3±1.8***不成形稀便**与蒸馏水组比较P＜0.01，***与蒸馏水组比较P＜0.0012.对胃酸、胃蛋白酶分泌的影响大鼠28只，220-240g，雌雄各半。禁食24小时，自由饮水。随机分为4组，用乙醚轻度麻醉动物，剪去腹部的毛，于剑突下沿腹中线开长约2-3cm切口，小心提出胃，在幽门与十二指肠交接处用缝线结扎，小心避开血管，立即向十二指肠内注入药物或蒸馏水，剂量见表7所示，容量均为1ml/100g。缝合切口，后送回笼中，术后禁食禁水，5小时处死动物，取出胃，收集胃液于刻度离心管，以3000rpm离心15分钟，吸取上清液，分别测量胃液量，总酸度，总酸排出量，胃蛋白酶活性，胃蛋白酶排出量，胃酸测定采用酸碱中和滴定法，胃蛋白酶活性测定采用Mett方法。
表17本发明胃药对大鼠胃液、胃酸分泌的影响(X±SD)组别 动物数 剂量胃液量 总酸度总酸排出量(n) (g生药/kg) (ml/只) (mEq/l)(μEq/h)蒸馏水组 7 --8.89±2.14129.4±13.6 227.4±49.3本发明胃药组 8 0.2 5 4.63±1.66***124.8±11.9 115.1±42.0***本发明胃药组 6 0.50 3.42±0.8***127.7±8.787.6±22.8***甲氰咪胍组 7 2×10-13.00±1.15***71.4±13.5***40.8±10.1******与蒸馏水组比较P＜0.001
结果见表17、表18，本发明胃药组有减少胃液分泌量，降低总酸排出量，胃蛋白酶排出量的作用；本发明胃药有增加胃蛋白酶活性的作用。
表18本发明胃药对大鼠胃蛋白酶活性及其排出量的影响(X±SD)组别 动物数 剂量 胃蛋白酶活性 胃蛋白酶排出量(n) (g生药/kg) (活性单位/ml) (活性单位/h)蒸馏水组 7 -- 207.9±38.9 358.3±55.8本发明胃药组 8 0.25 330.1±45.20***303.7±108.3本发明胃药组 6 0.58 357.7±53.0***241.3±53.3**甲氰咪胍组 7 2×10-1201.6±23.3118.3±37.3*****与蒸馏水组比较P＜0.01 ***与蒸馏水组比较P＜0.0013.对大鼠胆汁分泌的影响雄性大鼠32只，110-130g。实验前禁食16小时，自由饮水。实验时动物随机分为4组，采用0.6％戊巴妥纳30mg/kg腹腔麻醉后，背位固定。沿腹正中线切开约2cm，打开腹腔。手术剥离胆总管，插头皮针进行胆汁引流并收集胆汁。待稳定20分钟后，记录胆汁分泌基础值(ml/30min)，然后按表9所示剂量由十二指肠给药，给药容量均为(1ml/100g)。给药后每隔30分钟收集胆汁一次，记录给药后30分钟，60分钟，90分钟的胆汁流量，将各组胆汁流量与基础值进行前后对照t检验。
结果见表19，大剂量的本发明胃药有增加大鼠胆汁流量的作用。
表19 (X±SD)动物数 剂量 胆汁流量(ml/30min)组别(n) (g生药/kg) 给药前给药后(min)30 60 90蒸馏水组 8-- 0.22±0.05 0.20±0.04 0.20±0.02 0.22±0.05本发明胃药组 82.00.20±0.03 0.25±0.03**0.23±0.03 0.21±0.02本发明胃药组 80.50.20±0.03 0.21±0.03 0.19±0.04 0.20±0.02利胆片组 81.5片剂/kg 0.19±0.05 0.26±0.07*0.29±0.06**0.22±0.04*P＜0.05**P＜0.01
3.在上述药效实验中，本发明胃药组的给药剂量分别为临床一次拟用量的5、10、20倍(0.25g生药/kg，0.5g生药/kg，1.0g生药/kg)实验表明，本发明对正常小鼠的胃排空运动和小肠推进运动无明显作用。可显著地促使大鼠大肠蠕动加快，缩短小鼠排便时间，增加粪便量，达到通腑散积之功能。
本发明对于因新斯的明所致的小鼠小肠运动亢进有抑制作用，小剂量对阿托品所致小鼠小肠运动的抑制无明显作用，大剂量有协同阿托品对小鼠小肠运动的抑制作用。表现出对药物作用下小鼠小肠运动呈抑制影响。
胃液分析表明，本发明有减少胃酸分泌量，降低总酸排出量及胃蛋白酶排出量的作用，故可减少其对病理状态下胃粘膜的损伤。在实验中，我们还发现本发明胃药组大鼠胃内粘液分泌明显增加，说明速健胃舒颗粒有一定的保护或减轻胃粘膜的损伤，促进胃粘膜病变愈合的作用。
胆汁分泌的实验表明大剂量本发明胃药可增加大鼠的胆汁流量。
由此可见，本发明对正常小鼠的胃排空运动和小肠推进运动无明显作用。但可显著地促使大鼠大肠蠕动加快，缩短小鼠排便时间，增加粪便排出量。
本发明对于因新斯的明所致的小鼠小肠运动亢进有抑制作用，小剂量对阿托品所致小鼠小肠运动的抑制无明显作用，大剂量有协同阿托品对小鼠小肠运动的抑制作用。
本发明有减少胃酸分泌量，降低总酸排出量及胃蛋白酶排出量的作用，并且还具促进胆汁分泌的作用。实施例八急性毒性试验给小鼠灌服20％的本发明胃药混悬液(50ml/kg)，测得其最大耐受量为18.8g原生药/kg，相当于临床拟用剂量一次口服量的376倍。小鼠灌胃给予本发明胃药的急性毒性反应。
1.药物本发明胃药由大黄等六味中药组成，系棕褐色无糖颗粒，每克含原生药1.88g，由成都市中医药研究所制备，批号40511。试验时取本发明胃药加适量蒸馏水研磨混匀，制得每100毫升含本发明胃药20g的最大浓度的混悬液。
2.动物一级昆明种小鼠由华西医科大学实验动物中心提供，生产全格证号川实动管质第82号，饲料鼠颗粒饲料，华西医科大学实验动物中心提供。
3.实验方法取体重19-20g小鼠20只，雌雄各半，于上午10时一次灌服20％本发明胃药混悬液0.5ml/10g(相当于18.8g原生药/kg)。给药后饲养观察一周，观察期内发现仅给药当日动物排泄软便，未见其余异常反应，在观察期内动物的外观饮食行为活动正常，无死亡发生。其灌服药物剂量相当于临床拟用剂量一次口服量的376倍(小鼠1次灌服量18.8g原生药/kg÷临床60kg人每次服用量3.0g原生药/60kg)。
4.实验结果本发明对小鼠消化系统有一定药理作用，但该药的急性毒性极小，一次给药量达到临床人用量的376倍，也无死亡发生，故该药最大耐受量为18.8g原生药/kg。实施例九长期毒性试验本发明给大鼠灌胃6.0g原生药/kg体重·d；3.0g原生药/kg体重·d；连续30天给药，结果大、小剂量组动物的行为表现，体重变化，血常规，血液生化学以及重要脏器的肉眼观察，病理组织学等项检查指标结果与对照组比较均无明显差异。本发明通过大鼠长期毒性试验，表明其毒性低，临床试验拟使用剂量安全。
1.药物本发明胃药棕褐色无糖颗粒，每克含原生药1.88g，由成都市中医药研究所制备，批号40511。试验时取本发明胃药加适量蒸馏水研磨混匀，制得每100毫升含本发明胃药20g(0.375g原生药/ml)和每100毫升含本发明胃药10g(0.188g原生药/ml)两种浓度的混悬液。
2.动物一级SD大鼠，雌雄各半，体重115-140g，由华西医科大学实验动物中心提供，生产合格证川实动管质第85号。
3.实验方法大鼠80只，雌雄各半，饲养观察一周，按体重随机分为三组(因小鼠急性毒性试验仅求出最大耐受量值，故只设高低两个剂量组)。按表20所列剂量等容灌胃给药，对照组给予蒸馏水(16ml/kg)。每天给药一次，连续30天(根据体重变化，每周调整给药量一次)。停药后24小时，各组处死20只动物，余下动物继续饲养观察两周后处死。整个试验过程中，各组大鼠均自由饮水，进食，室温20-26℃，相对湿度70-80％，自然光照明，换气风扇通风。
试验观察指标及检测时间见表21。试验末次给药后24小时，每组取20只(雌雄各半)动物，自眼眶静脉丛取血作以下检测用日本东亚公司CC-180型电子血球计测定红细胞(RBC)计数，白细胞(WBC)计数，血红蛋白(Hb)量；生物显微镜下计数血小板(Pt)与白细胞分类计数；用赖氏法测定血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)；用金氏法测定血清碱性磷酸酶(ALP)；用双缩脲法测定血清总蛋白(TP)；用溴甲酚绿法测定血清白蛋白(ALB)，用二乙酸—肟法测定血清尿素氮(BUN)，用碱性苦味酸法测定血清肌酐(Crea)，结果见表22-26。
大鼠取血后，脱颈椎处死，解剖。肉眼观察主要脏器有无病变，然后取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺在电子天平上称重，计算脏器系数；结果见表7。再取以上脏器和胸腺、胃、十二指肠等器官石蜡包埋、切片、HE染色，作病理组织学检查。
大剂量组和对照组各留10只动物停药观察二周，给药期满所测的各组20只大鼠血液学、血液生化学及病理学等各项指标值与对照组比较均未出现显著性差异，故在停药观察结束时，仅作体重生长观察测定。
4.实验结果在本实验期间，大剂量组动物在给药过程中大便稀软成形，体毛微耸，形体略消瘦，但体重增长与对照组比较无显著性差异。连续给药三十天，给药大、小剂量组与对照组比较，血液学、血液生化学有关指标均未见显著性差异，解剖肉眼观察主要脏器，未见异常。病理组织学检查，给药组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胃、十二指肠等器官无明显的病理形态学损伤与对照组比较无明显改变。
表20大鼠分组与给药剂量组别动物数 剂量 给药途径 为临床60kg人(只)(g生药/kg·d) 日用量的倍数蒸馏水组 30-- PO--本发明胃药组 203.0 PO60本发明胃药组 306.0 PO120注本发明胃药的急性毒性试验表明该制剂毒性很低测不出LD50也未见明显毒性反应，故在大鼠长毒试验中仅设高，低两个剂量组。
表21观察指标及检测时间检测时间观察指标 实验开始 每天 每周 给药30天 停药后14天行为表现√√体重√ √√血液学 √血液生化学 √肉眼尸检 √病理组织学 √表22 本发明胃药连续给药30天对大鼠体重的影响(g，X±SD)组别 剂量给药后(天)(g.原生药/kg.d) 给药前 7 15 22 30 停药14(天)对照组 --127.9±6.8 160.3±15.8 161.4±15.0 174.4±15.1 201.9±26.8 243.7±44.2本发明胃药组 3.0 128.0±7.2 159.6±13.8 158.2±15.0 171.3±17.5 206.8±21.7本发明胃药组 6.0 128.0±7.5 152.9±12.8 157.1±11.8 168.9±12.2 191.0±15.6 216.3±25.1注对照组、大剂量组给药前，给药后动物数各为30只，小剂量组为20只。
对照组、大剂量组停药后二周动物数各为10只。
t检验，与对照组比较均为P＞0.05表23本发明胃药连续给药30天对大鼠血液学指标的影响(X±SD)组别剂量动物数 RBC WBC Hb Pl(g原生药/kg.d) (只)(1012/L)(109/l)(g/L) (109/L)对照组 --20 7.38±0.57 15.43±3.17 144.90±7.00 839.2D±101.10本发明胃药组3.0 20 7.68±0.72 13.82±4.63 144.90±8.30 844.20±127.80本发明胃药组6.0 20 7.20±0.52 15.86±4.19 141.60±9.20 822.30±87.20t检验，与对照组比较均为P＞0.05表24 本发明胃药连续给药30天对大鼠白细胞分类计数的影响(X±SD)组别 剂量 动物数 N(％)L(％) E(％)M(％)(g原生药/kg.d) (n)对照组 -- 20 20.5±3.2 77.9±4.6 0.8±1.0 0.9±0.9本发明胃药组 3.0 20 19.9±4.5 78.1±4.7 0.9±0.7 1.1±1.0本发明胃药组 6.0 20 21.3±4.1 76.8±4.2 0.9±0.8 1.0±1.1N中性粒细胞 L淋巴细胞 E嗜酸细胞 M单核细胞t检验，与对照组比较均为P＞0.05表25本发明胃药连续给药30天对大鼠肝、肾功能的影响(X±SD)组别 剂量动物数TPALBBIN Crea ALPALT(g原生药/kg.d) (只) (g/L) (g/L)(Mmol/L) (μmol/L) (μ) (μ)对照组--20 66.3±2.6 42.8±3.1 5.6±0.8 101.5±57.2 12.3±2.7 19.9±2.6本发明胃药组 3.0 20 66.2±1.9 43.5±3.2 5.3±1.4 117.4±52.4 14.1±5.4 20.8±4.9本发明胃药组 6.0 20 67.7±2.6 41.6±3.0 5.3±0.7 96.2±43.0 13.7±6.3 21.1±3.5t检验，与对照组比较均为P＞0.05表26本发明胃药连续给药30天对大鼠主要脏器系数的影响(g/100g体重，X±SD)组别 剂量 动物数心 肝脾 肺肾 肾上腺(g原生药/kg.d) (只)对照组-- 200.32±0.03 2.76±0.33 0.28±0.06 0.58±0.16 0.67±0.07 0.0208±0.0061本发明胃药组 3.0 200.31±0.02 2.72±0.30 0.27±0.07 0.58±0.07 0.66±0.04 0.0200±0.0060本发明胃药组 6.0 200.31±0.03 2.78±0.42 0.26±0.04 0.59±0.17 0.68±0.06 0.0203±0.0029t检验，与对照组比较均为P＞0.05
5.实验结论本发明给大鼠灌胃6.8g原生药/kg体重.d；3.0g原生药/kg体重.d，相当于临床60kg人日用量的120倍和60倍，连续30天，大剂量组动物体重增长较缓慢，但与对照组比较无显著性差异。大、小剂量组动物的行为表现，血液常规检查和血液生化检查与对照组比较均无显著性差异。动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胃、十二指肠等主要脏器亦无明显的病理形态学损伤，与对照组比较无明显病理组织学改变。停药后观察14天的大剂量动物的体重生长观察测定结果，与对照组动物比较P＞0.05。
该制剂通过大量长期毒性试验，表明其毒性低，临床试验拟使用剂量安全。实施例十稳定性比较按《新药审批办法》“有关中药部份的修订和补充规定”对药品稳定性试验的要求，对本发明40810、40816、40818三批样品放置室温就性状(吸潮软化)、鉴别、水份、粒度检查、含量测定、卫生学检查等内容进行了0月、1月、2月、3月的考察，结果见表27、表28和表29。由表27-29可知，本发明产品性状无大变化，无吸潮和软化现象；大黄、槟榔、枳实三个药物的薄层鉴别与对照药材或对照品色谱相应位置上显相同颜色斑点，水份含量在4.48-4.91之间，粒度均符合规定，含总蒽醌以大黄素计在2.90％-3.08％(mg/g)之间。以上情况均说明本发明产品具有良好的稳定性。1.样品一制剂初步确定性试验报告样品名称本发明胃药
2.样品二制剂初步稳定性试验报告样品名称本发明胃药
3.样品三制剂初步稳定性试验报告样品名称本发明胃药 批号40818
实施例十一临床应用发明者于1994年6月对该药进行临床预试，共35例。结果本发明胃药对痞满证的显效率为68.57％，总有效率为94.29％。在临床预试过程中未发现该药有明显不良反应，现将临床预试结果总结如下。
1.一般资料35例病例，其中男性21例，女性14例；年龄最小31岁，最大65岁，平均年龄45岁；其中慢性胃炎23例，慢性胆囊炎12例；痞满证轻度8例，中度20例，重度7例。
2.病例选择选择西医诊断为慢性胃炎或慢性胆囊炎并具有痞满证主要症状辨证属肝胃郁热或饮食积滞的成年患者作为观察对象。
3.诊断标准3.1中医诊断3.1.1自觉胃部饱胀、胀满或胀痛不适3.1.2反复发作在2个月以上3.2中医辨证3.2.1肝胃郁热主症脘胁满闷、胀满或灼热疼痛次症口干，口苦；食少纳呆；嗳气呃逆；烦躁易怒；吐酸嘈杂；大便干结体征舌质红、苔薄黄、脉弦或弦数3.2.2饮食积滞主症胸脘满闷、痞塞不舒或胀痛或腹满拒按次症大便秘结、食少纳呆、嗳腐吞酸、恶心、呕吐、烦燥体症苔黄、脉滑数(以上两证，凡具备主症、次症各一项或以上，同时舌、脉象符合者即可诊断)3.3西医诊断3.3.1慢性胃炎略3.3.2慢性胆囊炎略
4.治疗结果4.1总疗效35例患者，经治疗后，获治愈14例，显效10例，有效9例，无效2例，总有效率94.29％。
4.2症状疗效胃部饱胀、胀满或胀痛、食欲减少、大便秘结、嗳气等症状较治疗前均有极显著改善(见30表)表30症状疗效胃部饱胀、胀满 食欲减少 大便秘结 暧气或胀痛(例数) (例数) (例数) (例数)症状等级(分)治前治后 治前治后 治前 治后 治前 治后0 0 24 6 26 15 296241 8 6 7 3 5 2 862 20 4 18 5 10 3 13 53 7 1 4 1 5 1 80R1 0.69800.6482 0.6673 0.6543R2 0.30200.3519 0.4227 0.3457U 9.12 4.29 3.54 4.47P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.0014.3不良反应在临床预试过程中，2例服药后有轻微腹痛感，解便后腹痛自行缓解，不影响继续服药。
5.典型病例5.1例一，尤××，女，59岁，退休干部，反复上腹胀痛，打呃年余，复发加重伴口苦纳呆，便秘3天，查体T.P.R，BP。正常，脉弦，苔黄，痛苦病容，皮肤巩膜无黄染，心肺未见异常，腹丰满，软，上腹压痛，无反跳痛，肝、脾、胆囊均未扪及，无包块，叩鼓，移浊(一)，余无特殊。“B超检查”胆囊大小正常，壁厚毛糙，未见结石影，意见慢性胆囊炎。血白总分，白血总分，总数8.5×109/L，中性80％，淋巴20％，诊断痞满证，肝胃郁热型，服本发明胃药1.6g，日2次，次日大便2次，腹胀痛，打呃明显好转，连服三日，症状基本消失，胃部无压痛，食欲增加，大便正常，复查血白总分，总数6.5×109/L，中性70％，淋巴30％。疗效评定为临床治愈。
5.2例二，吴××，男，35岁，干部，上腹隐痛，胀满，食后加剧，打呃嗳气后可暂时减轻，大便不爽已两年余。经胃镜检查诊断为“慢性浅表性胃炎”。两天前因饮食不慎，上腹胀满，疼痛加剧伴恶心，不思饮食，嗳气频频，溲黄少，大便两天未解，即来求医。查体T.P.R，BP·正常，脉弦滑，苔黄稍腻，急性痛病容，皮肤微汗，无黄染，心肺未见异常，腹平坦，软，肝脾未扪及，上腹深压痛，无反跳痛，肠鸣稍增加，余无特殊，诊断痞满证，饮食积滞型，即服本发明胃药1.6g，日服两次，当日解大便一次，量多，腹胀痛明显减轻，连服三日，腹胀，嗳气消失，食欲恢复正常，胃部压痛消失。疗效评定为临床治愈。
综上所述，本发明具有以下特点1.主治中医学上的痞满症，即现代医学上的慢性胃炎、慢性胆囊炎、胃神经官能症等；泄热和胃、化瘀通腑、顺胃行气、以消为补、疗效显著；2.药峻量微，以少胜多，行之有效(目前尚未查到比本发明使用生药量少的中成药)；3.药粒内不含任何化学添加剂、赋形剂等，为纯中药制剂，对人体无不良的副作用；4.服用方便，易吞服、吸收好、药效快；5.制备工艺简单，能迅速形成规模生产，满足市场需求。
权利要求
1.一种胃药，其特征是它的处方组成为大黄粉3.0g、枳实0.93g、槟榔0.69g、三棱0.46g、莪术0.46g、葶苈子0.46g(一日两次服用量)，其颗粒由按上述重量比称取的大黄粉和由其余五味药水煎浓缩而成的清膏混合而成。
2.本发明胃药的制备方法，属于中成药的制备方法，其特征是该制备方法包括1).备料选用无霉烂、无虫蛀、未变质的干燥大黄、枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子，将大黄机械研磨成粉，用六号筛过，取过筛细粉备用；2).配料按下述重量比称取上述六味中药备料待用，大黄粉枳实槟榔三棱莪术葶苈子＝3.00∶0.93∶0.69∶0.46∶0.46∶0.46；3).煎药将上述六味药中除大黄粉而外的枳实、槟榔、三棱、莪术、葶苈子混合在一起，加入相当于该五味中药总重量六倍量的水，常规水煎中药45分钟，滤布过滤，保留滤液，滤渣再按此法水煎，共煎三次，弃滤渣，合并三次滤液待用；4).制膏将上述滤液3000rpm离心15分钟，弃沉淀，上清液常规减压浓缩至被浓缩液体的毫升数相当于所用大黄粉的0.7倍时停止浓缩，即为清膏；5).成粒上述大黄粉和清膏按大黄粉(g)清膏(ml)＝0.7∶1的比例将其均匀混合，常规挤压成粒，60℃干燥，过20-40目筛，过筛后的药粒包装检验即为成品。
全文摘要
一种胃药及其制备方法，其处方为大黄粉3.0g、枳实0.93g、槟榔0.69g、三棱0.46g、莪术0.46g、葶苈子0.46g。制备时按上述重量比将大黄粉研磨过筛成粉，将其余五味药用水煎浓缩成清膏，按大黄粉(g)∶清膏(ml)＝0.7∶1的重量比将其均匀混合，常规挤压成粒，60℃干燥，过20-40目筛。本发明产品为纯中药制剂，主治慢性胃炎、慢性胆囊炎及胃神经官能症等。日服用生药量仅6g、见效快、疗效显著、无副作用。
文档编号A61K9/16GK1145787SQ9511149
公开日1997年3月26日 申请日期1995年9月18日 优先权日1995年9月18日
发明者赵学健 申请人:赵学健