专利名称：肿痛磁药贴的制作方法
技术领域：
本发明为医药技术领域，尤其为用于镇痛的中药与磁的贴剂。
疼痛是许多疾病的主要症状，是医院就诊最常见的主诉，据美国的一个资料统计，美国全国一年约有8000万人到疼痛门诊就医。据某医院统计550例综合门诊连续就医的病人中有40％的病人主诉是疼痛。例如，腰椎间盘突出症中50-80％的病人可引起坐骨神经痛，骨质增生、骨关节炎、腰肌劳损、肩周炎等疾病均以疼痛为主要症状，原发性痛经和继发性痛经的病人几乎占妇科门诊的二分之一；中晚期癌症病人中，85％伴有不同程度的疼痛，50-70％以疼痛为主要症状等等，因此，疼痛是一个具有普遍性的问题，疼痛的治疗也始终困扰着临床医生。目前，国内外治疗疼痛的方法仍以药物为主，另外尚有电刺激疗法、红外线疗法、超声波疗法、针刺疗法、生物磁场疗法等，治疗疼痛的药物主要有三大类(一)非鸦片类止痛药，主要是指解热镇痛类药，其代表性药物为阿斯匹林。由于这类药物可以阻断前列腺素的合成，减少机体对创伤等刺激因素所产生的局部出血，肿胀等组织反应，从而减少痛刺激的传入而使疼痛减轻。多数抗炎药也有类似作用，但是这类药物也都有相当的副作用，如胃肠道刺激及诱发胃肠道溃疡等。
(二)鸦片类止痛药，是指直接作用于脊髓丘脑和大脑皮层鸦片类受体的药物，具代表性的是可待因、吗啡、杜冷丁。由于在不同程度上，它们均可与鸦片类受体结合，从而使传入的痛刺激不能在大脑皮层引起疼痛兴奋而产生强烈的镇痛作用。由于同时这类药物也具有镇静、镇咳及抗平滑肌痉挛等作用，这些作用可以造成某些临床上的不良反应，尤其重要的是此类药物还会造成药物耐药及或多或少地产生身体和精神上的依赖，所以鸦片类药物的使用在世界各国均受到严格控制。
(三)辅助止痛药物，比较常用的是安神药(如安定)，抗癫痫药(苯妥英纳)及神经营养药(维生素B1及B12、地巴唑等)。这类药物都在一定程度上可以提高或改善神经营养状况，从而减少痛刺激的转入。
本发明的目的在于为临床提供一种使用方便、疗效可靠、无毒副作用且易于为疼痛患者所接受的肿痛磁药贴。
″肿痛磁药贴″是在生物磁场学说、中医外治学说和经络学说等多学科理论指导下的产物，该产品以穴位磁贴与局部磁药贴相结合，在磁、药的交互作用下，通过磁性材料和纯中药组成的磁药贴贴敷于疼痛局部，行气止痛、活血化淤、软坚散结以治标，通过穴位磁贴贴敷于穴位局部，通达经脉、调畅气血、扶正御邪以治本，两者相互配合，相得益彰，协同作用，共达镇痛消肿之效。
肿痛磁药贴的处方与用量比为生马钱子∶川乌∶草乌∶细辛∶蟾酥∶乳香∶没药∶冰片∶白芷∶檀香∶血竭∶肉桂∶山萘＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶1.8～2.2∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
制备时将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与其余六味中药一起粉碎后加入研细的冰片、血竭、蟾酥混匀，然后用乙醇提取后制成药贴，并在药贴上放置一磁性材料，其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料，磁药贴贴敷于疼痛局部，还可选择若干个穴位磁贴，穴位磁贴根据不同病种贴置于相应的穴位处。
具体制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研细的冰片、血竭、蟾酥混匀，然后加入乙醇，乙醇的浓度最好为40％～70％，乙醇和药粉的比例为1ml∶1g，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内渗漉，先收集初漉液另器保存，再加入乙醇继续渗漉，加入乙醇的总量最好为药粉的4～6倍，待成分完全渗出，得续漉液，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中溶解，得混合溶液。将用太空棉制成的贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干混合溶液，取出，塑料袋密封即得药贴，使用时可在药帖上放置一磁性材料，贴敷于疼痛局部，其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料。由于磁场对于药物离子的作用，使药物离子的活性大大增加，加之皮肤组织细胞受磁力线的作用，提高了缓激肽、组织胺及5-羟色胺等致痛物质分解酶的活性，加快了疼痛物质的分解，改善了机体微循环，因此药效更易发挥，疗效更为稳定。另外还可将用单纯的钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成的穴位磁贴，交替贴敷于穴位局部，通过穴位这一生物放大器的作用，达到沟通气血、畅流经脉、活血化瘀、调节脏腑的整体治疗效应。
肿痛磁药贴的药理药效学研究1.小鼠扭体法镇痛试验取体重20±2克的小白鼠60只，随机分为三组，每组20只，雌雄兼用。实验组小鼠腹部皮肤贴敷肿痛磁药贴(药贴中生药含量为1g/ml)；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白对照组给等容量生理盐水腹部皮肤涂搽。在给药20min后，各组小鼠分别腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.1ml/10g，观察并记录20min内各组小鼠出现的扭体次数，计算其扭体反应抑制率。其扭体反应抑制率按下式统计 实验结果表明，肿痛磁药贴外用能明显地抑制小鼠的扭体反应，P＜0.01，其实验结果详见表1。表1 肿痛磁药贴对小鼠扭体反应的影响组 别 实验动物数 扭体反应次数 扭体反应抑制率(n)(X±SD) (％)空白对照组 20 50.9±12.4阳性对照组 20 12.2±7.8** 80.1实 验 组 20 17.9±8.3** 57.7**与对照组比较，P＜0.012.小鼠热板法镇痛试验调节恒温器水温，使其板温度保持在55±0.5℃，室温控制在15-18℃，将体重20±2g的雌性小鼠放进金属筒内，测定给药前各小鼠的基础痛阈，挑选痛阈均值在5S～30S的小鼠60只，随机分为三组，每组20只，实验组腹部皮肤贴敷肿痛磁药贴(药贴中生药含量为1g/ml)；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g；空白对照组给等容量生理盐水，0.5ml/10g，腹部皮肤涂搽。于给药后15、30、45min测痛阈三次，取其均值，实验结果(见表2)表明肿痛磁药贴实验组和度冷丁对照组均有明显提高小鼠热板法痛阈的作用，P＜0.01。度冷丁的作用略优于肿痛磁药贴，两组比较，P＞0.05，无显著性差异。表2 小鼠热板法镇痛试验(N＝20)给药后痛阈(S，X±SD)组 别 基础痛阈(S，X±SD) 15min30min 45min空白对照组18.3±5.4418.0±4.91 18.4±5.17 18.7±5.53** ** **阳性对照组18.1±4.2541.9±10.51 43.8±11.27 42.7±10.1**△ **△ **△实 验 组18.4±4.7842.8±7.66 42.5±9.15 41.7±8.2** 与空白对照组比较，P＜0.01△ 与阳性对照组比较，P＞0.053.大鼠电刺激法镇痛试验取体重150±10g的大鼠，雌雄兼用。先逐只测定给药前各大鼠的基础痛阈，在大鼠尾部涂一薄层导电胶，以药理生理多用仪进行连续刺激，频率8Hz，波宽2ms，电压从零开始，计录大鼠电刺激后发出第一声嘶叫时的电压值，测定3次，取其均值为给药前痛阈值，选择基础痛阈值在10S以内的大鼠20只，随机分为两组，每组10只，实验组大鼠腹部皮肤贴敷肿痛磁药贴(药贴中生药含量为1g/ml)；阳性对照组给度冷丁腹腔注射，0.1mg/10g。分别测给药后15、30、45min时的痛阈，与给药前比较，实验结果见表3。实验结果表明肿痛磁药贴和度冷丁均能明显提高大鼠痛阈，P＜0.01。
表3 大鼠电刺激法镇痛试验(N＝20)给药后痛阈(S，X±SD)组 别N 基础痛阈(S，X±SD) 15min 30min 45min阳性对照组10 3.8±1.2 22.9±10.97 16.4±8.87 8.2±3.62**** **实 验 组10 4.0±1.6 20.69±11.04 18.1±10.05 16.3±6.83**△ **△ **△△** 与基础痛阈比较，P＜0.01△ 与阳性对照组比较，P＞0.05△△与阳性对照组比较，P＜0.05通过小鼠扭体法、热板法以及电刺激法三种不同的致痛模型证实了肿痛磁药贴具有较强的镇痛作用，从该药的配伍及化学成分来看，细辛、白芷、冰片、肉桂等药材中所含的挥发油多有明显的中枢抑制作用，而马钱子、川乌、草乌等药中多含生物碱类，具有较强的外周镇痛作用，因此，该药对电刺激、热刺激和化学性致痛均有效，这与临床观察结果是相吻合的。
肿痛磁药贴的毒理学研究1.皮肤急性毒性试验取体重为300±20g的英国种豚鼠8只，雌雄均用，随机分为两组，于给药前用脱毛剂脱去腹部毛达体表面积的10％±，实验组在脱毛局部贴敷肿痛磁药贴(药贴中生药含量为2g/ml)；对照组涂生理盐水，并用无刺激性的纱布和胶布固定24h后，再按上法重复给药，连续给药一周，结果各组动物无一死亡，且均未发生任何整体异常情况，涂药局部亦未见异常反应，其实验组用药量已为临床用药量的20倍。说明″肿痛磁药贴″外用安全、可靠，对机体无明显不良影响。
2.皮肤刺激试验取体重为300±20g的英国种豚鼠，雌雄均用，于给药前用脱毛剂脱去背部左右两侧毛达体表面积的10％±，脱毛后选皮肤无损伤的豚鼠20只，随机分为四组，其分组试验方案见表4表4皮肤刺激试验方案试验方案分组脱毛区左侧 脱毛区右侧正常皮肤刺激试验实验组 肿痛磁药贴2g/ml自身空白对照对照组 NS 0.5ml/只 自身空白对照破损皮肤刺激试验实验组 肿痛磁药贴2g/ml自身空白对照对照组 NS 0.5ml/只 自身空白对照正常皮肤刺激试验的实验组在脱毛区左侧贴敷″肿痛磁药贴″，对照组在脱毛区左侧涂生理盐水，以无刺激的纱布和胶布固定。破损皮肤刺激试验的实验和对照两组在给药前分别用7号针头在脱毛区左侧皮肤上划“#”形擦伤，直径2cm±，以有轻度渗血为度，然后实验组在脱毛区左侧贴敷″肿痛磁药贴″，对照组在脱毛区左侧涂生理盐水，并用无刺激性的纱布和胶布固定，给药24h后，用温水清除残留受试物，再重复给药，如此连续给药一周后，于最后一次清除残留受试物后，分别观察并记录1、24、48、72小时给药部位出现的红斑、水肿和渗出等现象，并按卫生部《新药毒理学研究方法》中的皮肤刺激评价标准来评价皮肤刺激强度，其实验结果见表5。
表5 肿痛磁药贴对豚鼠皮肤刺激的平均反应值动物数 平均反应值分组(只) 1h 24h 48h 72h正常皮肤实验组 5 0.800.200.00 0.00破损皮肤实验组 5 1.601.000.40 0.00正常皮肤对照组 5 0.200.000.00 0.00破损皮肤对照组 5 0.800.400.00 0.00实验结果表明，肿痛磁药贴对家兔的完好皮肤安全、无刺激作用，其平均反应值＜0.9，对家兔的破损皮肤有轻微刺激作用，其平均反应值＜1.9，观察48h后逐渐消失。
3.皮肤过敏试验取体重为300±20g的英国种豚鼠24只，随机分为三组，每组10只，雌雄均用，给药方案(1)实验组，脱毛区贴敷肿痛磁药贴(药贴中生药含量为1g/ml)；(2)阳性对照组，脱毛区外涂2-4硝基氯苯(1％)；(3)空白对照组，脱毛区外涂等容量的生理盐水。实验前24h在豚鼠背部左右两侧分别侧剪出2×3cm2的脱毛区(脱毛区均无损伤)，以皮肤给药致敏接触，按上述给药方案分别在左侧脱毛区给药，持续6个小时后洗去受试物，每天给药一次，连续7天，第21天激发给药，用同样方法将受试物分别贴或涂于动物背部右侧脱毛区，6小时后揭或洗去受试物，即刻观察，然后于6、24、48、72小时再观察皮肤过敏反应情况，按过敏反应标准评分，其实验结果见表6。
表6肿痛磁药贴对豚鼠的皮肤过敏反应动物数 平均反应值分组(只)6h 24h 48h72h生理盐水组 8 0.0 0.0 0.00.02-4硝基氯苯组 8 1.6 1.4 1.21.0肿痛磁药贴组8 0.4 0.2 0.00.0实验结果表明阳性对照药2.4-硝基氯苯组动物自激发给药6小时皮肤受试区有明显红斑出现，无水肿致敏率为100％，肿痛磁药贴实验组动物自激发给药6小时后皮肤受试区有6只动物略见红斑，24小时有2只动物仍有轻微红斑，48小时后消退，其动物整体活动亦未见异常，由此可见肿痛磁药贴无过敏作用。
以上毒理实验表明肿痛磁药贴直接外敷无毒性，无过敏作用，对正常皮肤无刺激作用，对破损皮肤有轻微刺激作用，说明该制剂临床应用安全可靠。
肿痛磁药贴临床研究本发明所提供的肿痛磁药贴经由河南省医药管理局指定的河南省中医学院第二附属医院、郑州市第四人民医院、开封市第一中医院分别进行了II期临床验证。II期临床共观察病例404例，其中实验A组使用″肿痛磁药贴″观察妇科诸痛(包括盆腔炎症、卵巢囊肿、子宫内膜异位症等引起的疼痛和原发性痛经)病人132例；实验B组使用″肿痛磁药贴″观察各类急慢性骨、关节肿痛病人(包括风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质增生、肩周炎、坐骨神经痛等)138例；实验C组使用″肿痛磁药贴″观察各类原位癌、转移癌疼痛病人134例。采用分层随机设计进行分组，观察指标1.疼痛分级指数(VRS)；2.生效时间(Min)；3.疼痛相似可比值(VAS)，分层指标为疼痛分级指数(VRS)，观察结果见表7～表9。表7 ″肿痛磁药贴″临床疗效统计观察 临床疗效N，％)分组 总有效率例数 显效 有效 无效(％)实验A组 13281(61.36％)47(35.61％) 4(3.03％) 96.97实验B组 13867(48.55％)65(47.10％) 6(4.35％) 95.65实验C组 13478(58.21％)51(38.06％) 5(3.73％) 96.27合 计 404226(55.94％) 163(40.35％) 15(3.71％) 96.29表8 ″肿痛磁药贴″疗效指标统计观察疗效指标分组例数VRS(d±SD) VAS(d±SD)Min(X±SD)实验A组 13218.01±4.85**32.07±10.44**9.23±2.16实验B组 13818.11±5.99**32.22±9.60** 8.81±3.66实验C组 13417.94±7.21**31.84±11.75**7.16±3.46合 计 40418.02±8.05**32.38±10.78**8.40±3.16表9 “肿痛磁药贴”治疗前后的疼痛分级指数统计(N＝404)疼痛性质 发生频率(％) VRS(d) P值钝痛 297(73.51)15.12 ＜0.01隐痛 271(67.08)16.19 ＜0.01胀痛 214(52.98)14.97 ＜0.01跳痛 198(49.01)16.31 ＜0.01刺痛 167(41.33)15.24 ＜0.01热 灼 痛 112(27.72)12.13 ＜0.01绞痛 64(15.84) 11.88 ＜0.01刀割样痛 49(12.13) 13.71 ＜0.01
观察结果表明″肿痛磁药贴″的总有效率达96.29％，其中，实验A组显效率为61.36％，总有效率为96.97％ ；实验B组显效率为48.55％，总有效率为95.65％；实验C组显效率为58.21％，总有效率为96.27％。肿痛磁药贴的镇痛平均起效时间为8.40±3.16分，临床对钝痛、隐痛、胀痛、跳痛、刺痛、热灼痛和绞痛等均有较好的镇痛的效果，P＜0.01，对刀割样痛的效果稍次，P＜0.01。临床应用404例，未见毒副作用，说明其临床疗效可靠。
本品制备简单、使用方便、疗效巩面、无毒副作用且无成瘾性，是一种解除疼痛的治疗用品。
实施例1处方与用量生马钱子200g 川乌(制)240g 草乌(制)240g细辛400g 蟾酥180g 乳香(制)240g 没药(制)240g 冰片440g白芷440g 檀香320g 血竭320g 肉桂320g 山萘320g其配比为1∶1.2∶1.2∶2∶0.9∶1.2∶1.2∶2.2∶2.2∶1.6∶1.6∶1.6∶1.6。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研细的冰片、血竭、蟾酥混匀，然后加入70％的乙醇4000ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以70％乙醇溶液渗漉，先收集初漉液2800ml另器保存；再加入乙醇16000ml继续渗漉，待成分完全渗出，得续漉液(约13600ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中溶解，得混合溶液，将用太空棉制成的药贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。
使用时将钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成的磁片放置在药贴上贴敷于疼痛局部，对于疼痛较为剧烈者，可在神阙穴同时贴敷。穴位磁贴不含任何药物成分，单纯用钕铁硼(NdFeB)永磁材料制成，可根据不同病种和不同情况选择穴位贴敷，每次选择2～3对穴位，贴敷2～3天后，可依次更换其它穴位，5天为一个疗程。
实施例2处方与用量生马钱子100g 川乌(制)80g 草乌(制)80g细辛180g 蟾酥80g 乳香(制)80g 没药(制)80g 冰片180g白芷180g 檀香120g 血竭120g 肉桂120g 山萘120g其配比为1∶0.8∶0.8∶1.8∶0.8∶0.8∶0.8∶1.8∶1.8∶1.2∶1.2∶1.2∶1.2。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研细的冰片、血竭、蟾酥混匀，然后加入70％的乙醇1520ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以70％乙醇溶液渗漉，先收集初漉液1000ml另器保存；再加入乙醇6000ml继续渗漉，待成分完全渗出，得续漉液(约4500ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中溶解，得混合溶液，将用太空棉制成的药贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。其使用方法同实施例1。
实施例3处方与用量生马钱子200g 川乌(制)200g 草乌(制)200g细辛400g 蟾酥180g 乳香(制)200g 没药(制)200g 冰片400g白芷400g 檀香280g 血竭280g 肉桂280g 山萘280g其配比为1∶1∶1∶2∶0.9∶1∶1∶2∶2∶1.4∶1.4∶1.4∶1.4。
制备方法将川乌、草乌、乳香、没药炮制后与净选的生马钱子、细辛、肉桂、檀香、白芷、山萘一起粉碎后加入研细的冰片、血竭、蟾酥混匀，然后加入60％的乙醇3500ml，搅拌均匀，密闭放置48小时，再装入渗漉器内，以60％乙醇溶液渗漉，先收集初漉液2500ml另器保存；再加入乙醇17500ml继续渗漉，待成分完全渗出，得续漉液(约15000ml)，将续漉液低温(60℃以下)浓缩至稠膏状，加入初漉液中溶解，得混合溶液，将用太空棉制成的药贴投入到混合溶液中，并使之均匀吸干，取出，塑料袋密封即得药贴。其使用方法同实施例1。
权利要求
1.肿痛磁药贴，用于镇痛，其特征在于药贴的处方与用量比为生马钱子∶川乌∶草乌∶细辛∶蟾酥∶乳香∶没药∶冰片∶白芷∶檀香∶血竭∶肉桂∶山萘＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶0.8～1.2∶1.8～2.2∶1.8～2.2∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
2.根据权利要求1所述的肿痛磁药贴，其特征在于可在药贴上放置一磁性材料。
3.根据权利要求2所述的肿痛磁药贴，其特征在于其磁性材料最好为钕铁硼(NdFeB)永磁材料。
全文摘要
本发明为医药技术领域，尤其为用于镇痛的中药与磁的贴剂。该产品由磁药贴和穴位磁贴组成。磁药贴的处方为马钱子、川乌、草乌、细辛、蟾酥、乳香、没药、冰片、白芷、檀香、血竭、肉桂、山萘，磁性材料为钕铁硼。通过磁药贴贴敷于疼痛局部，活血化瘀、行气止痛以治标，通过穴位磁贴贴敷于穴位处，通达经脉、调畅气血以治本，两者协同共达镇痛之疗效。该产品使用方便、疗效巩固、无毒副作用，是一种理想的镇痛治疗用品。
文档编号A61N2/00GK1138473SQ9511907
公开日1996年12月25日 申请日期1995年12月13日 优先权日1995年12月13日
发明者李勤 申请人:李勤