牙齿再矿化的组合物及其方法

专利名称：牙齿再矿化的组合物及其方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及非水组合物及对于牙釉质亚表面的再矿化有效的此组合物的使用方法。具体来说，本发明涉及含钙和磷酸盐的稳定的，一元组合物，它可在亲水性非水赋形剂中，当用于牙釉质的损害时，能使牙釉质亚表面再矿化和/或牙本质小管矿化，从而对抗龋齿形成和/或牙质过敏。
2.先有技术牙釉质及牙本质的主要成分为以羟磷灰石钙形式存在的磷酸钙盐。该物质在正常口腔pH条件下，极难溶解。然而，当糖在各种口腔细菌作用下发生糖酵解时，所产生的酸作用于牙齿，可形成龋齿。这是因为磷酸钙盐在酸性介质中比较易于溶解。
唾液含有的钙及磷酸根离子处于过饱和状态。因此，唾液有助于保护牙齿抵抗脱矿质作用，还可以使受酸影响脱矿质的牙齿缓慢再矿化。众所周知，氟化物离子的存在能够强化自然的再矿化过程，这也是氟化物牙膏和漱口水能够预防龋齿被人接受的机制之一。含氟化物牙膏和漱口水对牙齿的再矿化功效受唾液中较低水平钙及磷酸根离子的限制。先有技术证实，为加速再矿化过程，增加口腔内钙及磷酸根离子的有效浓度十分必要。但是，由于磷酸钙在唾液pH值时的低溶解性，加入高水平溶解态的钙和磷酸根离子很难成功。
关于牙釉质的再矿化，人们已经进行过体内和体外的试验研究。某些研究集中探讨了唾液以及羟磷灰石过饱和合成溶液的再矿化性能。这些研究包括美国专利第3,679,360号(Rubin)和第4,097,935号(Jarcho)的主题。
通常情况下，这些专利中采用磷酸钙盐的一元形式制备再矿化试验的过饱和溶液或浆液。当用这些过饱和溶液中的一种局部浸润龋齿损害时，以羟磷灰石沉淀形式存在的钙及磷酸根离子使损害部位再矿化。
但是，鉴于以下几种原因，上述溶液的实用性较差。首先，这些过饱和溶液中可用于再矿化的钙和磷酸根离子含量太低。据报道，约10000单位体积的普通过饱和溶液仅产生1单位体积的矿质。所以，此再矿化方法不仅需用大量的液体，还要进行过度的敷用操作。过饱和溶液本身因不能维持过饱和状态，而在此应用方面受到限制。当溶液中羟磷灰石在过饱和临界点沉淀析出时，必须采用新的过饱和溶液，否则再矿化过程就会停止。
一元磷酸钙盐浆液存在的另外一个问题是，当羟磷灰石沉淀析出时，溶液的pH值会发生变化。需将旧有接触牙的溶液从牙质除去，否则牙组织可能会因溶液变得过酸或过碱而受到损害。
美国专利第4,080,440号(Digiulio等)公开了一种低pH值(在2.5-4.5之间)的钙及磷酸根离子亚稳态溶液，在此溶液条件下，磷酸钙盐具有高溶解性。当此溶液渗透进入脱矿质的牙釉质后，磷酸钙盐随pH值升高而析出，导致再矿化。该亚稳态溶液中可含有氟化物离子。使用亚稳态溶液的明显弊端是，相对较低的pH值可以引起牙釉质脱矿质和/或损伤其它组织。
美国专利第4,177,258，4,183,915和4,348,381号(Gaffar等)提供了一种含过饱和浓度钙离子，磷酸根离子以及氟化物的再矿化溶液，该溶液采用一种抗成核剂如双胺四亚甲基膦酸，乙二胺四亚甲基膦酸，及2-膦酰基丁烷-1，2，4，-三羧酸或其水溶性盐起稳定作用。溶液被调至中性pH范围，据称这样能最有效地使亚表面损害再矿化。尽管抗成核剂被认为可以稳定溶液，人们发现维持稳定的过饱和浓度，避免羟磷灰石沉淀析出以及溶液pH改变仍很困难。
美国专利第4083955(Grabenstetter等)号和第4397837(Raaf等)号提供了一种使脱矿质牙釉质再矿化的方法，该法采用分别含钙离子的溶液和含磷酸根离子的溶液连续处理牙齿表面。在此方法中氟化物离子可以存在于磷酸盐溶液中。先采用哪种溶液处理牙齿并不重要。通过钙及磷酸根离子溶液连续处理牙齿表面，高浓度离子能够采取溶液的形式渗透进入损害部位，随着第二处理液中的离子扩散进入，这些高浓度离子以磷酸钙盐形式沉淀析出。此法尽管表面上成功，却面临着连续处理带来的繁琐不便，操作费时。
因此，已知再矿化组合物和技术存在的问题是缺乏一种稳定的一元再矿化组合物，适合于配制为漱口水或洗口液，并能与其它牙粉组合物如牙膏或凝胶，锭剂，口香糖及糖锭等混合。
人们需要一种使牙釉质再矿化的方法，该方法采用稳定的一元再矿化组合物，不必使用过量的溶液或对牙齿进行过度长期或频繁的暴露。
本发明的目的是提供一种稳定的一元组合物和补充矿质和预防人类牙齿脱矿质的方法。此方法和组合物能有效地将钙离子，磷酸根离子和氟化物离子合并进入牙釉质。该组合物便于消费者使用，在气味及外观方面与通常的牙齿美容品并无明显差别。
发明概要本发明采用含有再矿化组分的稳定一元组合物处理牙齿以解决非脱矿再矿化问题，各组分在进入口腔前彼此间不发生反应。该组合物含有至少一种水溶性钙化合物，和至少一种水溶性无机磷酸盐化合物，并且选择性含有至少一种水溶性氟化合物。本方法可以使具有再矿化效用的离子被牙釉质吸收，且离子间的后续反应引起牙釉质脱矿质区的再硬化。
我们发现通过配制含高浓度钙，磷酸盐，及必要时氟化物离子可溶性盐的非水化溶液或制剂，并在适度pH条件下使其作用于牙齿，可以达到良好的再矿化效果。然而，在使用前必须避免钙离子与磷酸根离子或氟化物离子发生反应。
在本发明的一个实施方案中，我们提供一种非水牙膏或凝胶，它含有至少一种水溶性钙盐，至少一种水溶性磷酸盐，如果需要时至少一种产生氟化物离子的水溶性氟化合物，以及一种亲水性非水赋形剂，该赋形剂为水溶性，当组合物与水接触时，所得溶液pH值大约介于4.5-10.0之间。
该稳定一元系统采用牙膏，凝胶，专用凝胶的形式，即，由专业人员使用或凭处方购买。这些漱口水或洗口液，锭剂，口香糖，糖锭等内含约0.05％-15％的水溶性钙盐，约0.05％-15％的水溶性磷酸盐，如果需要，约0.01％-5.0％的氟化物释放剂，以及适宜的pH调整化合物，如酸或碱，其pH值大约介于4.5-10.0之间，且优选在5.0-7.0之间。可以将组合物直接用于牙齿，通过唾液对其加以溶解，也可以先与水混合溶解，并立即用于需处理的牙齿。已经发现这种方法可以使损害部位快速再矿化，与传统的含氟牙膏相比，在牙齿再矿化方面更为有效。
该稳定一元系统也可以制成干混浓缩物形式，可经水稀释后制成漱口水，或可经其它处理或混合制成其它产品。干混产物可制成粉末，颗粒材料，薄片剂或片剂等。该实施方案产品含有约1.0-80.0％的钙盐磷酸盐。当然，还包括其它助剂。
和先有技术的组合物相比，本发明的组合物从实质上增进了补充矿质和预防人类牙齿脱矿的效果。
本发明注重牙釉质亚表面而不是表面的再矿化效果，从而克服了先有技术方法的缺陷。由于龋齿最初表现为牙釉质亚表面部位的脱矿质，因此，对亚表面进行再矿化能够在牙齿出现永久性结构损害之前阻止并修复龋蚀。实施本发明不需要对牙齿表面做特别处理，如牙齿加帽，去掉腐烂食物等。另外，本发明便于大众应用，他们不必根本上改变原有的牙齿保健习惯。发明详述本发明基于以下发现，即应用特定可溶性盐产生的离子相互反应形成所需的再矿化沉淀可使牙釉质再矿化。发明要点包括使用一种稳定一元系统，该系统采取牙膏，凝胶，颗粒，粉末，薄片或非水溶液等形式，含有作用于牙齿表面的水溶性盐。口腔内的唾液将可溶性盐溶解，并允许阳离子和阴离子选择性穿透牙齿表面进入亚表面脱矿质部位，在那里阳离子和阴离子形成与牙齿结构结合的沉淀物。因此，当应用有效量的再矿化系统时，牙齿亚表面发生再矿化。
如上所述，本发明中组合物优选为非水的。“非水的”意味着组合物中的含水量不足以对本发明中再矿化组合物的稳定性产生负性影响，也就是说，本发明的组合物中各组分不合显著数量的自由水。然而，这些组合物可能含有携带结合水的盐类。总而言之，本发明的组合物不含水或仅含痕量水。
“再矿化系统或再矿化剂的有效量”意味着当依照本发明所用的剂量，将导致有龋蚀损害的牙齿发生再矿化，或使正常牙齿发生矿化从而预防龋齿形成并抑制牙质过敏症。所用牙膏，凝胶或漱口水中各组分含量规定如下。
可溶性盐浓度约为0.05％-15％或其溶解度。如果需要也可加入过量的盐。优选浓度约为0.10％-10％。含所需阳离子的可溶性盐浓度基本上与含所需阴离子的水溶性盐浓度相同。
虽然多种沉淀均在本发明的范围之内，但通过贮留溶解性低于原始牙釉质的沉淀，再矿化亚表面对脱矿质的抵抗力较原始牙釉质增强。当加用产生氟化物离子的氟化物盐时，再矿化牙釉质对脱矿质的抵抗力较原始牙釉质更加增强。溶液中含氟化物离子的盐浓度可约为0.01％-5.0％，一般优选为0.02％-2.0％。
为使牙釉质有效再矿化，必须在口腔内应用有效量的所需阳离子和阴离子。口腔内溶液量必须含有至少100ppm所需阳离子和100ppm所需阴离子，优选含有高于1,000ppm的所需阳离子和1,000ppm的所需阴离子。优选口腔内的氟化物离子水平在20ppm-5,000ppm之间，由牙粉或专业凝胶提供。
虽然已溶解盐与牙齿表面的接触时间并不重要，但为使离子由牙齿表面扩散至脱矿质的亚表面部位需要足够长的接触时间。我们主张至少接触10秒，以保证扩散且如果可能最好超过30秒或更长。
在唾液中溶解后，溶液在沉淀反应前后的pH值应该介于4.5-10.0之间，优选5.0-7.0之间，或者和口腔环境相适宜。虽然有些沉淀可能在可溶性盐溶解时或与牙齿接触时产生，但并非所有离子均在溶液中过早结合形成沉淀，它们必须能够从牙齿表面扩散进入脱矿质的亚表面部位，并与它们各自对应的离子形成不溶性盐。
所用组合物和不溶性沉淀必须具有可以接受的毒性水平(如，再矿化过程中使用的特定离子剂量必须是无毒的)。
在本发明的一个优选实施方案中，稳定的，一元，非水再矿化组合物含有一种约0.05％-15％，优选约0.10％-10％产生钙离子的水溶性钙盐，一种约0.05％-15％，优选约0.10％-10％产生磷酸根离子的水溶性磷酸盐，以及一种约0.01％-5.0％，优选约0.02％-2.0％产生氟化物离子的可溶性氟化物盐，采用水溶性亲水非水赋形剂。在口腔内该组合物的pH值约介于4.5-10.0之间，优选5.0-7.0之间。
所形成的沉淀为一种合并有氟化物离子的磷酸钙盐或羟磷灰石，属于牙釉质的天然组成成份。该方法不仅导致牙釉质的再矿化，而且再矿化的牙釉质对以后的脱矿质作用的抵抗力较原始牙釉质增强。
原则上，可以在本发明的制剂中使用各种水溶性无毒害作用的钙化合物。若某种化合物在20℃，100ml水中至少溶解0.25克，即认为其具有水溶性。
适合的水溶性钙化合物包括，氯化钙，溴化钙，硝酸钙，醋酸钙，葡糖酸钙，苯甲酸钙，甘油磷酸钙，甲酸钙，延胡索酸钙，乳酸钙，丁酸钙和异丁酸钙，苹果酸钙，马来酸钙，丙酸钙，戊酸钙，或水溶性钙化合物的混合物。优先选用硝酸钙。本发明用于人类牙釉质再矿化的组合物中至少含100ppm的钙离子，上限为35,000ppm的钙离子。
适合本发明的水溶性无机磷酸盐包括，正磷酸的碱金属盐及铵盐，如正磷酸钾，钠或铵盐，磷酸一钾，磷酸二钾，磷酸三钾，磷酸一钠，磷酸二钠和磷酸三钠。磷酸根离子浓度优选介于100ppm-40000ppm之间。水溶性定义同钙化合物。
如果需要，可以使用既产生钙离子又产生磷酸根离子的水溶性盐类，如一碱价正磷酸钙。本发明用于人类牙齿再矿化或预防脱矿质的组合物优选还含有水溶性氟化合物，长期以来，人们认为氟化物具有预防龋齿的作用。
适合的氟化物包括，碱金属氟化物，如氟化钠，钾，锂或氟化铵，氟化锡，氟化铟，氟化锆，氟化铜，氟化镍，氟化钯，氟锆酸盐，如氟锆酸钠，钾或氟锆酸铵，或氟锆酸锡，氟硅酸盐，氟硼酸盐，氟锡酸盐(fluorostannites)。
有机氟化物，如已知的氟化胺类，也适用于本发明的组合物。
可以采用水溶性单氟磷酸碱金属盐，如单氟磷酸钠，单氟磷酸锂，和单氟磷酸钾。优先选用单氟磷酸钠。另外，也可选用其它水溶性单氟磷酸盐，包括单氟磷酸铵，单氟磷酸铝等。
适用于本发明的亲水性非水赋形剂包括聚亚烷基二醇，润滑性多元醇，如甘油，丙二醇，一缩二丙二醇及己二醇。优先选用甘油，丙二醇和聚乙二醇。这里所用的“丙二醇”包括1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。
乙醇也可以被用做漱口水的赋形剂，本品在使用前即刻加于水中。
非离子表面活性剂可作为亲水的非水赋形剂用于本发明的牙膏或凝胶组合物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。聚氧乙烯脂肪酸酯也适合作为本发明组合物的赋形剂。另一类适合作为本发明赋形剂的非离子表面活性剂是聚氧乙炔脂肪酸酯。
亲水性非水水溶性赋形剂优选为组合物作为牙膏或凝胶提供一个合适的粘度，例如约介于50,000cps-600,000cps之间。如果选择的赋形剂本身不能提供所需的粘度，可加用粘度调节剂和/或其它赋形剂以达到所需粘度。使用高分子量聚乙二醇，如Carbowax8000，是提高非水系统粘度的一种优选手段。
其它合适的增稠剂有纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素及羟乙基纤维素。也可采用天然橡胶，如刺梧桐树胶(gum karaya)，阿拉伯树胶，角叉菜胶及西黄蓍胶。为进一步改善组合物质地，可将胶体硅酸铝镁，硅补强剂，硅干凝胶，雾化硅石，或其它精细磨碎的硅石作为增稠剂的一部分。
一般情况下，本发明牙膏或凝胶组合物中亲水性非水水溶性赋形剂的用量约为20％-80％，优选30％-70％。在液体组合物中，如漱口水，洗口液，喷雾剂等中亲水性非水水溶性赋形剂的用量约为50％-95％。
除本发明的再矿化组分外，适宜的非水牙膏和凝胶组合物中可采用约0.5％-50％，优选5％-40％的磨料；约0.2％-5％的起泡剂；约0.1％-5％的粘合剂；以及平衡性亲水非水赋形剂和微量组分，如食用调味剂，甜味剂，着色剂等。
含有活性阳离子组分的牙膏或凝胶在唾液中溶解后pH值须在4.5-10.0之间，优选在5.0-7.0之间。
合适的磨料包括硅干凝胶。其它传统的牙膏磨料也可在本发明的组合物中使用，包括β-相焦磷酸钙，磷酸二钙二水合物，无水磷酸钙，碳酸钙，硅酸锆，及热固性聚合树脂。硅补强剂和不溶性偏磷酸盐，如不溶性偏磷酸钠亦可加以使用。也可采用上述磨料的混合物。优先选用硅干凝胶磨料。
合适的起泡剂具有相当的稳定性，并在使用过程中形成泡沫。一般优选无皂阴离子或非离子有机合成洗涤剂，例如，在烷基部分具有10-18个碳原子的水溶性烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠；具有10-18个碳原子的脂肪酸磺化甘油一酯水溶性盐，如甘油一酯磺酸钠；牛磺酸的C10-C18脂肪的酰胺盐，如N-甲基牛磺酸钠；羟基乙碳酸的C10-C18脂肪酸酯盐；以及具有2-6个碳原子的饱和单氨基羧酸的基本上饱和和脂酰胺，其中脂酰基含12-16个碳原子，如N-月桂酰肌氨酸钠。也可使用两种或两种以上起泡剂的混合物。
牙膏或凝胶组合物也可以含有调味剂，如冬青油，胡椒油，薄荷油，黄樟油，及丁子香油。牙膏或凝胶组合物还可含甜味剂，如糖精，葡萄糖，果糖，环己基氨基磺酸钠，及天冬甜素。糖与甜味剂的混合物，如蔗糖甜精(sucralose)，应该慎用。
当然，牙粉组合物也可以被制成透明或半透明的凝胶形式。这需要使赋形剂的折射指数与所用的磨料或无机增稠剂相配。
此处的非水再矿化系统也可以采取漱口水或类似产品，如洗口液的形式。漱口水可依照以下标准制备。漱口水通常含酒精，如乙醇和调味剂。酒精具有抗菌效果，使调味剂溶解，并产生良好的口感。然而，目前趋向于流行无酒精漱口水。
无酒精漱口水最好采取干粉或片剂形式，在使用前即刻将其加入水中。这种产品含有10％-95％的再矿化盐类。其它内容物包括调味剂，甜味剂和优选的抗菌剂，泡腾剂等。
合适的调味剂包括氰天芥菜油(heliotropyl nitrile)，冬青油(水杨酸甲酯盐)，薄荷油，子叶油(assia)，茴香油，肉桂油，以及它们的混合物。合适的甜味剂包括糖精，甘油，山梨醇，果糖，以及6-(三溴甲基)-色氨酸和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯。
已经发现本发明所用非水系统中的钙离子和磷酸根离子在贮存过程中可以发生一定程度的反应，并生成一定量的不溶性磷酸钙等。本发明选用适宜的稳定剂以防止钙离子与磷酸根离子以及选择性存在的氟化物离子发生反应，从而克服上述问题。
任何适合于口腔应用，并对在密闭容器内贮存的非水组合物中的一种或几种钙盐，磷酸盐，和/或氟化物盐起稳定作用的材料，均可被本发明所采纳。合适的稳定剂包括干燥剂(dessicating agent)，包衣或囊护材料，以及上述稳定剂的混合物。
合适的干燥剂包括硫酸镁，硫酸钠，硫酸钙，氯化钙和硅胶，例如，硅胶颗粒烧结在一起呈链状结构，表面积约为50-400平方米/克，如市场销售的Cabot公司生产的商标为Cab-O-Sil的产品。这种产品被认为通过吸收存在于组合物中的或与组合物接触的任何水分，防止钙盐，磷酸盐，和/或氟化物盐发生反应，而起到稳定本发明组合物的作用。
本发明组合物中稳定剂的含量以能有效阻止密闭容器内贮存的该组合物中的钙盐，磷酸盐和/或氟化物盐之间发生反应的量存在，而使该组合物在与唾液接触时，如刷牙时，释放足够量的钙，磷酸根和/或氟化物离子。一般情况下，本发明组合物中稳定剂的含量最高约为7.5％，优选0.1％-5.0％之间。
在本发明的一种实施方案中，用于牙釉质再矿化的稳定一元非水牙粉产品包含(i)约0.05％-15.0％，优选0.10％-10.0％的水溶性钙盐；(ii)约0.05％-15.0％，优选约0.10％-10.0％的水溶性磷酸盐，选择性含有约0.01％-10.0％，且优选的0.02％-5.0％的水溶性氟化物盐；(iii)约0-7.5％的适用于口腔的干燥剂；和(iv)当上述盐类与水或唾液接触时，pH值应介于4.5-10.0之间，优选5.0-7.0之间。
防止本发明牙粉组合物中钙盐，磷酸盐和/或氟化物盐过早发生反应的另一种方法是，采用亲油或优选聚合材料为上述盐类提供包衣或囊护以防止活性物质间的反应。本发明组合物中各种盐上的包衣通过其它物质，如存在于或吸收进入系统的痕量水分，阻止活性组分间发生反应。优选的，包衣为可食性。合适的囊护或包衣材料包括亲油性或其它材料，如传统的可食性树胶，从亲水到疏水(不溶于水)范围的聚合物，树脂，蜡，和矿物油。优选包衣在口腔中可以被漂洗干净。
按照本发明的要求，用作水溶性钙盐和/或磷酸盐颗粒及其类似物包衣的聚合物，可选自亲水性有机聚合物和疏水性(不溶于水)有机聚合物，或它们的混合物。
用作再矿化盐颗粒包衣的亲水性聚合物选自水溶性和水分散性有机聚合物。也可以使用聚合物的混合物，亲水性聚合物可以与占包衣总重量5.0％-95.0％的疏水性聚合物相混使用。
这里所谓“亲水性”是指某一有机聚合物在25℃，100克水中至少溶解约1克。这里所谓“疏水性”或“不溶于水”是指某一有机聚合物在25℃，100克水中溶解量少于1克。
用作再矿化盐颗粒包衣的合适的亲水性聚合物包括阿拉伯树胶，刺梧桐树胶，西黄蓍胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，黄原胶，角叉菜胶，藻酸盐，干酪素，葡聚糖，果胶，琼脂，山梨醇，2-羟乙基淀粉，2-氨乙基淀粉，麦芽糊精，淀粉糊精，2-羟乙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素盐，纤维素硫酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化乙烯，聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯，等等。聚醋酸乙烯酯是疏水性聚合物的一个代表，它可被用作附加的包衣组份，以缓和亲水性聚合物包衣的亲水性。
单独或与其它组份一起用作再矿化盐颗粒包衣的合适的疏水性聚合物包括聚醋酸乙烯酯，聚丙烯酰胺，聚氯乙烯，聚苯乙烯，聚乙烯，聚氨基甲酸乙酯，等。
本发明采用传统方法对钙盐，磷酸盐，及其它盐的混合颗粒进行包衣，如衣锅包衣，液化包衣，离心液化包衣，等。通常根据所选聚合物的类型，将包衣聚合物溶解于各自适宜的溶剂内，如水，甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，等。包衣聚合物也可采取乳剂或悬浮剂的形式加以应用。包衣介质用于颗粒后，通过蒸发除掉溶剂介质，于是，在分散的微晶颗粒表面形成一层连续的膜状包衣。
盐颗粒表面的包衣厚度一般变化于0.1-20微米范围之间。包衣由一层或多层组成。聚合物包衣约占包衣颗粒总干重的5.0％-50.0％。
为使囊护颗粒中核心基质再矿化钙盐，磷酸盐，如果需要，还有氟化物盐在进入有水环境时得到释放，口腔内疏水性聚合物包衣可以含有5.0％-30.0％重量百分比的颗粒状可用水提取的有机或无机填料，如单糖或二糖钠，山梨醇粉，甘露醇等。
囊护颗粒中再矿化盐核心基质在有水条件下的释放率可以通过颗粒表面聚合物包衣的类型及数量加以控制。
低分子量亲水聚合物在有水条件下释放颗粒核心基质的速率相对较快。亲水性差的高分子量聚合物释放率较慢。可通过采用亲水性不同的几种聚合物的混合物，进一步控制释放速率。
聚乙二醇(分子量4000)或聚乙烯醇释放颗粒核心基质的速率相对较快。聚氧化乙烯(分子量4,000,000)或部分水解的聚醋酸乙烯酯的释放率较慢。当合并进入牙粉，如牙膏或凝胶的囊护颗粒作用于牙齿时，聚乙烯吡咯烷酮将即刻释放颗粒的核心基质。
本发明囊护的再矿化盐颗粒组合物显示出独有的特性，这种聚合物包衣的颗粒被用作牙粉成份时，既可自由流动，又具反应惰性，其物理形态十分新奇。
合适的亲油性包衣或囊护材料包括石蜡，矿物油，食用油如花生油，椰子油，棕榈油或红花油，亲油性有机酯如硅氧烷肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯，食用聚硅氧烷，等。
石蜡与蜂蜡的混合物也可用于囊护盐类。
采用矿物油作为本发明组合物中钙盐，磷酸盐和/或氟化物盐的包衣材料具有另外一个优越性，即口腔内细菌可受到抑制。因此，本发明组合物中所用矿物油有助于在治疗过程中去除有害细菌。
包衣应该具有一定的厚度和组成，使其在水中，如在刷牙时，要么易于溶解，分散，或乳化，要么崩解，以释放活性材料，即一种或几种盐。
如果用作包衣的亲油性材料，如矿物油，不溶于水，可采用非离子无水表面活性剂，如亲水性乙氧基脱水山梨醇一油酸酯，即市场销售的商标为Tween的产品，对包衣相进行预乳化处理。通过这种方式，当组合物被置于水中时，颗粒表面的矿物油或其它亲油性包衣较无乳化剂存在时更易于乳化。其它类似的表面活性剂如十二烷基硫酸钠和其它非离子表面活性剂也可以被采用。
在本发明的一种实施方案中，用于牙釉质再矿化的稳定的一元非水牙粉产品包含(i)约0.05％-15.0％，优选的0.10％-10.0％的水溶性钙盐；(ii)约0.05％-15.0％，优选约0.10％-10.0％的水溶性磷酸盐，选择性含有约0.01％-10.0％，且优选0.02％-5.0％的水溶性氟化物盐；(iii)存在于至少一种水溶性盐表面的囊护包衣在水中，如唾液中，要么易于溶解，分散，要么易于乳化；和(iv)当上述盐类与水和/或唾液接触时，pH值应介于4.5-10.0之间，优选5.0-7.0之间。
在本发明的另一种实施方案中，用于再矿化的稳定一元非水产品可以通过加水重新组成漱口水，或者重新组成其它浓缩产品。因此，该产品包含约1.0％-80.0％的一种钙盐；约1.0％-80.0％的一种磷酸盐；约0.1％-20.0％的一种稳定剂，这种稳定剂含有至少一种选自干燥剂，和在水中要么易于溶解，分散，要么易于乳化至少一种水溶性盐表面的包衣的材料，约0.01％-20.0％的一种调味剂；约0.01％-30.0％的一种甜味剂；0-约10.0％的一种氟化物盐；0-约5.0％的一种表面活性剂。其中当浓缩产品与水混合后，最终混合物的pH值应介于4.5-10.0之间。
在本发明的另外一种实施方案中，用于牙釉质再矿化的稳定一元非水产品包含(i)约0.05％-15.0％，优选约0.10％-10％的水溶性钙盐；(ii)约0.05％-15.0％，优选约0.10％-10％的水溶性磷酸盐，选择性含有约0.01％-10.0％，优选约0.02％-5.0％的氟化物释放剂；(iii)约0-7.5％的一种适用于口腔的干燥剂；(iv)一种易溶于水的亲水性非水赋形剂；和(v)当上述盐类与水或唾液接触时，pH值应介于4.5-10.0之间，优选在5.0-7.0之间。
可采取多种包装方法容纳或贮存组份，以将其有效施用于口腔。
因此，牙膏，凝胶，乳膏等的组份可经独立的软管施用于口腔，这种软管一般由塑料或塑料与金属层压薄片制成。
上述软管通常自底部开始填充，并采用传统技术加以密封。
另一种包装方法选用带有间格及喷嘴的加压容器。间格内压由位于其底部的加压气体，如氮气，来维持。通过操纵机械传动装置，驱使活阀将间格内容物，如牙膏或凝胶组份，经喷嘴排出至牙刷上。
漱口水或洗口液及其类似液体的贮存方式与牙膏或凝胶相似，各组份经稳定化处理以防止过早发生反应。一经施用，各组份即在口腔内混合，并发生反应，使牙釉质有效再矿化。液体组份可被贮存于施药器的间格内。施药器通常包含一个密封系统，该系统由一个倾斜的冠部，一个由冠部上表面向上延伸的喷嘴，及一个维护冠部安全性的盖子组成。盖子配有密封措施，如可调性插塞，以维持密封状态。喷嘴除出药口外，一般还配有通风孔。已经证实使用透明容器效果最令人满意。透明性有助于提高给药量的精确度及可控制性。使用透明壁容器还可以观测到施药器内剩余的液体量。可在容器壁划线或标出刻度，以助于施用正确再矿化剂量的产品。
尽管申请人不希望本发明的范围受理论限制，但有一点是肯定的，即钙，磷酸根，和氟化物离子从牙齿表面扩散至脱矿质的亚表面部位，并在那里形成沉淀使牙齿结构再矿化。令人惊奇的是足量的钙，磷酸根，和氟化物离子在相当长时间内保持溶解状态，以使它们能够扩散进入牙釉质的脱矿质亚表面部位。上述情况可通过以下程序获得，即，使产品在作用于牙齿时与唾液混合，或使特定离子在作用于牙齿之前即刻加入pH值约为4.5-10.0，优选5.0-7.0的溶液中，此pH条件下，足量的钙，磷酸根，和氟化物离子在牙釉质损害再矿化所需时间间隔内保持溶解状态。如上所述，产生钙离子，磷酸根离子，及必要时氟化物离子的盐类保存于亲水性非水赋形剂中，和/或经过稳定化处理避免过早反应形成磷酸钙沉淀。
只要混合物中钙离子与磷酸根离子的摩尔比率在0.01-100∶1之间，其化学浓度不必相等。该比率优选在0.2∶1至5∶1之间，最好在1∶1至1.67∶1之间，即钙与磷酸根在不溶性磷酸钙盐中的比率。
牙齿在施用于口腔的或在口腔内形成的溶液中暴露的时间必须足够长，以允许离子扩散进入脱矿质的亚表面部位。这种扩散至少需要约10秒钟。牙膏，凝胶或水溶液作用于牙齿的时间优选在10秒至5分钟之间。溶液的pH值在进入口腔后保持相对不变。在此pH条件下，可形成磷酸钙沉淀，但令人惊奇的是，虽然有些沉淀可立即出现，甚至少量在作用于牙齿之前出现，但是溶液中仍然有足量的钙，磷酸根和氟化物离子，它们扩散进入牙齿，并使脱矿质牙釉质再矿化。据认为，溶液提供再矿化离子的能力在首次进入口腔时最强，以后逐渐下降。
牙膏，凝胶等的组份混合发生在刷牙时牙齿表面，非水洗口液的组份混合发生在进入口腔时。本发明的要点在于稳定的一元产品；在于口腔内产品组份的混合；以及最终水溶液快速适时的应用，其在牙釉质亚表面部位形成磷酸钙，氟化钙和氟磷灰石钙沉淀。组成水溶液的混合物必须在沉淀出现前快速作用于牙齿。达到这种效果的溶液pH值介于4.5-10.0，但优选在5.0-7之间。pH值低于3时，快速出现脱矿质作用。pH值低于2.5，从安全角度讲是不可取的。
本发明溶液pH值可以通过本领域已知方法加以调节。任何在口腔内使用安全的酸类均可用于将pH值调至所需范围。合适的酸类有醋酸，磷酸，盐酸，柠檬酸及苹果酸；也可采用碱，如氢氧化钠；或以柠檬酸钠，苯甲酸钠，碳酸钠，或碳酸氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等缓冲。优选用再矿化盐类调整pH值，一般结合使用一代，二代和/或三代碱金属磷酸盐调整到所需pH。
以下实施例用于说明本发明除非另外标明，实施例中及其它处的等份和百分数均以重量计。
实施例1在本实施例中，配制用于测试的非水产品，并将其在测试前与水混合。测试程序如下用Carbopol脱矿凝胶处理牛牙釉质碎片72小时，使这些碎片的一个表面形成约5u深的人工损害。测定将接受处理的表面的硬度。
正规循环包括在标准脱矿溶液中进行30分钟脱矿；用待测产品与人唾液1∶2稀释所得的待测产品处理5分钟；在人唾液中进行60分钟再矿化。每5个循环结束过夜时，将标本表面覆盖一层唾液置于冷室内。测试共历时3天，经过15个脱矿处理再矿化循环。
在处理阶段，本实施例的待测再矿化剂在牙釉质标本浸入前即刻与以唾液1∶2的比例稀释。
待测的无水经口再矿化剂配制如下硝酸钙4磷酸二钾盐8.00氟化钠0.55甘油 50醋酸 将A&B混合物的pH在混匀后即刻调至5.5。
该产品与137.45等份水混合，以溶解其中盐类，然后按上述方式用唾液稀释。
处理引起的硬度增加(维克斯硬度单位)实施例1 峰值pH5.5时1200ppm氟化物 空白对照5个循环 17.0+1.9 11.8+1.410个循环 23.6+1.4 13.0+3.6 13.7+2.3 3.9+0.715个循环 34.8+2.81 11.2+1.720个循环 48.2+2.81 17.5+2.2处理引起的氟化物含量增加(微克/立方厘米)实施例1 峰值pH5.5时1200ppm氟化物 空白对照5个循环 2433 187910个循环3523 2082 2928 24415个循环4431 219620个循环4749 2964结果表明，实施例1中产品引起的再矿化效果，若以硬度增加及氟化物摄取为衡量指标，明显好于峰值，氟化物溶液或空白对照。
实施例2，3，4及5实施例2-5显示本发明再矿化牙膏配方的不同实施方案实施例23 45甘油65.560.00 0.0059.54聚乙二醇0.00 38.150.000.00丙二醇 0.000.0042.80 0.00硅磨料 15.00 0.000.0012.00硅增稠剂 8.004.004.006.00DCPDH*0.0040.00 0.000.00氯化钙 5.000.000.005.00甘油磷酸钙 0.007.503.505.00磷酸二钠 3.707.506.5010.00偏磷酸钠 0.000.0038.00 0.00十二烷基硫酸钠 1.501.701.201.00氟化钠 0.240.000.000.00氟化亚锡 0.000.001.800.00MFP钠 0.000.000.000.76调味剂 0.800.900.900.70糖精 0.200.200.300.20*DCPDH＝磷酸二钙二水合物实施例6显示一种再矿化漱口液配方的实施方案，实施例7显示一种适合稀释的干混浓缩品配方方案实施例6实施例7甘油QS乙醇5.00MFP钠 0.20硝酸钙 7.00 50磷酸一钾4.00 41.725氟化钠 0.275喷雾干调味剂1.05.0天冬甜素0.63.0实施例7中产品在使用前取5g加100g水稀释。
实施例8-11实施例8-11显示可在使用前加水稀释的干混浓缩品配方。
实施例8 9 10 11乳酸钙五水合物 59.7无水醋酸钙 40.0葡糖酸钙65.0囊护硝酸钙97％*45.4氯化镁 10.0磷酸一钾 30.0 28.0 21.0磷酸二钾8.0磷酸一钠12.5磷酸二钠2.5 7.0氟化钠 0.3氟化亚锡2.5MFP钠 3.6调味剂 6.04.0 5.0 15.0糖精 3.02.5 8.0天冬甜素20.0*采用水溶性乙基纤维素胶囊密封材料囊护的硝酸钙使用浓度1.0g/oz0.75g/oz1.2g/oz0.42g/oz实施例12-14分别显示一种加水稀释后可被用作泡腾漱口水的产品配方。
实施例121314无水醋酸钙30.0囊护硝酸钙97％*26.0 36.0磷酸一钾20.0 28.0 30.0苹果酸 16.0 17.0 11.0氯化镁 5.0碳酸氢钠10.0 15.0 10.0氟化钠 2.02.0调味剂 6.0 5.5 4.0糖精 4.5 2.0天冬甜素20.0*采用水溶性乙基纤维素胶囊密封材料囊护的硝酸钙使用浓度5.0g/oz4.0g/oz5.0g/oz
权利要求
1.稳定、一元、非水化、干混产品，其可被水稀释成用于牙齿损害再矿化的含水产品，包含(i)约1.0％-80.0％的至少一种水溶性钙盐；(ii)约1.0％-80.0％的至少一种水溶性磷酸盐；及(iii)一种稳定剂，这种稳定剂含有至少一种选自约0.1％-20.0％的干燥剂，和在水中要么易于溶解，分散，要么易于乳化的存在于至少一种水溶性盐表面的包衣的材料；(iv)组份稀释后，含水产品的pH介于4.5-10.0之间。
2.按照权利要求1的产品，其中含有最多10.0％的至少一种产生氟化物离子的水溶性氟化物盐。
3.按照权利要求1的产品，其中含有约0.10％-20.0％的一种调味剂。
4.按照权利要求1的产品，其中含有约0.10％-30.0％的一种甜味剂。
5.按照权利要求1的产品，其中含有最多5.0％的一种表面活性剂。
6.按照权利要求1的产品，其中稀释后混合物的pH约在5.0-7.0之间。
7.按照权利要求1的产品，其制成粉末，颗粒材料，薄片或片剂的形式。
8.用于牙齿损害再矿化的稳定一元非水产品包含(i)约0.05％-15.0％的至少一种水溶性钙盐。(ii)约0.05％-15.0％的至少一种水溶性磷酸盐。及(iii)一种稳定剂，这种稳定剂含有至少一种选自最多7.5％的干燥剂，和在水中要么易于溶解，分散，要么易于乳化的存在于至少一种水溶性盐表面的包衣的材料；(4)当组份与水或唾液混合时，混合物的pH约在4.5-10.0之间。
9.按照权利要求8的产品，其中含有约0.01％-5.0％的至少一种产生氟化物离子的水溶性氟化物盐。
10.按照权利要求8的产品，其中含有约0.10％-10.0％的上述钙盐。
11.按照权利要求8的产品，其中含有约0.10％-10.0％的上述磷酸盐。
12.按照权利要求11的产品，其中含有约0.02％-2.0％的上述氟化物盐。
13.按照权利要求8的产品，其中混合物的pH约在5.0-7.0之间。
14.按照权利要求8的产品，两种组份中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.01∶1至100.0∶1。
15.按照权利要求14的产品，两种组份中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.2∶1至5.0∶1。
16.按照权利要求8的产品，其为粉末，颗粒材料，薄片或片剂的形式。
17.按照权利要求8的产品含有约100ppm-35,000ppm的钙离子，和约100ppm-40,000ppm的磷酸根离子。
18.按照权利要求8的产品含有约20ppm-5,000ppm的氟化物离子。
19.用于牙齿损害再矿化的稳定一元非水产品包含(i)约0.05％-15.0％的至少一种水溶性钙盐；(ii)约0.05％-15.0％的至少一种水溶性磷酸盐；(iii)一种溶于水的亲水性非水赋形剂；和(4)当盐与水或唾液接触时，混合物的pH约在4.5-10.0之间。
20.按照权利要求19的产品含有约0.01％-5.0％的至少一种产生氟化物离子的水溶性氟化物盐。
21.按照权利要求19的产品，其中含有约0.10％-10.0％的上述钙盐。
22.按照权利要求19的产品，其中含有约0.10％-10.0％的上述磷酸盐。
23.按照权利要求22的产品，其中含有约0.02％-2.0％的上述氟化物盐。
24.按照权利要求19的产品，其中两种组份混合后混合物的pH约在5.0-7.0之间。
25.按照权利要求19的产品，其中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.01∶1至100.0∶1。
26.按照权利要求25的产品，其中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.02∶1至5.0∶1。
27.按照权利要求19的产品为非水膏剂，凝胶或专用凝胶。
28.按照权利要求19的产品为非水液体漱口水或洗口液。
29.按照权利要求19的产品含有约100ppm-35,000ppm的钙离子，和约有100ppm-40,000ppm的磷酸根离子。
30.按照权利要求19的产品含有约20ppm-5,000ppm的氟化物离子。
31.用于牙齿损害再矿化的方法包括(i)将一种稳定性一元非水组合物作用于牙齿，其中含有约0.05％-15.0％的至少一种水溶性钙盐；约0.05％-15.0％的至少一种水溶性磷酸盐；一种稳定剂，这种稳定剂含有至少一种选自最多7.5％的干燥剂和在水中要么易于溶解，分散，要么易于乳化的存在于至少一种水溶性盐表面的包衣的材料。(ii)将组合物与用于盐类的含水溶剂，包括水或唾液接触，所得混合物的pH约在4.5-10.0之间；且(iii)将终混合物作为水溶液作用于牙齿足够长时间，以允许来自每种盐的钙及磷酸根离子扩散进入脱矿釉质的亚表面部位，继而形成羟磷灰石沉淀，使牙釉质再矿化。
32.按照权利要求31的方法，其中产品采取粉末，颗粒材料，薄片或片剂的形式。
33.按照权利要求31的方法，其中产品含有溶于水的亲水性非水赋形剂。
34.按照权利要求33的方法，其中用于牙齿的产品为非水膏剂，凝胶，或专业凝胶，并可挤出至牙刷上。
35.按照权利要求31的方法，其中用于牙齿的产品为非水化漱口水或洗口液。
36.按照权利要求31的方法，其中钙及磷酸根离子作用于牙齿的时间约为10秒15分钟。
37.按照权利要求31的方法，其中产品含有约0.10％-10.0％的上述钙盐。
38.按照权利要求31的方法，其中产品含有约0.10％-10.0％的上述磷酸盐。
39.按照权利要求31的产品，其中含有约0.01％-4.0％的至少一种产生氟化物离子的水溶性氟化物盐。
40.按照权利要求39的方法，其中产品含有约0.02％-2.0％的上述水溶性氟化物盐。
41.按照权利要求31的方法，其中最终溶解的产品pH约为5.0-7.0。
42.按照权利要求31的方法，其中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.01∶1至100.0∶1。
43.按照权利要求42的方法，其中钙与磷酸根离子的摩尔比约为0.2∶1至5.0∶1。
44.按照权利要求31的方法，其中产品含有约100ppm-35,000ppm的钙离子和100ppm-40,000ppm的磷酸根离子。
45.按照权利要求31的方法，其中产品含有约20ppm-5,000ppm的氟化物离子。
全文摘要
本发明涉及非水组合物及对于牙釉质亚表面的再矿化有效的此组合物的使用方法。具体来说,本发明涉及含钙和磷酸盐的稳定的一元组合物,它可在亲水性非水赋形剂中,当用于牙釉质的局部损害时,能使牙釉质亚表面再矿化和/或牙本质小管矿化,从而对抗龋齿形成和/或牙质过敏。
文档编号A61K8/24GK1192673SQ96196125
公开日1998年9月9日 申请日期1996年7月26日 优先权日1995年8月8日
发明者A·E·温斯唐, N·尤森 申请人:埃纳梅隆公司