用于去除生物液体中污染物质活力的方法与装置的制作方法

专利名称：用于去除生物液体中污染物质活力的方法与装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及处理诸如血液和血液成分的生物液体的方法和装置。本发明特别涉及去除这些生物液体中象病毒一类的污染物质活力的方法和装置。
背景技术：
人类的血液既包括细胞成分又包括非-细胞成分。血液中的细胞成分包括红血球(RBC)，白血球(WBC)，和血小板。血浆是血液的非-细胞成分并为液态介质，细胞成分悬浮于其中。血浆还包括其它各种成分，例如蛋白质(例如纤维蛋白原，白蛋白，和球蛋白)，电解质和代谢产物。
如所周知，病毒，诸如肝炎或HIV病毒可存留在人类的血液中。存在于血液中的病毒可以是“细胞内”的，即，存在于血液细胞成分之一例如白血球中，它们或者是“细胞外”的，即，游离存在于血浆中。例如，肝炎病毒基本上是细胞外的病毒，巨细胞病毒(引起疱疹的病毒)主要是一种细胞内病毒，而HIV病毒(引起爱滋病的病毒)既可在细胞内存在也可在细胞外存在。无论病毒存在于何处，血流中病毒的存在不仅形成宿主被感染和患病的风险，而且，如果血液或血液成分被采集和输血，也会造成受体的风险。
因此，医学团体试图通过开发自血流中去除病毒或其它使病毒失去活力的方法与装置，以减少输入被活性病毒污染的血液的风险。例如，这些设想中的一个包括过滤血液和/或血液成分以去除所携带的细胞内病毒，例如在白血球中的病毒，参见Rawal etal.,“Reduction of humar immunodeficiency virus-infected cells from donor blood by leukocytefiltration”Transfusion,pp.460-462(1989)。尽管血液和/或血液成分的过滤在去除细胞内病毒具有一定的效果，但去除细胞外病毒通常是无效的，因为这种病毒通常特别小以致用现在可购到的过滤器无法捕捉到它们。
消除血液中病毒活力的其它方法，特别是细胞外病毒，包括血浆蒸汽消毒以消除病毒的活力。还有，其它方法包括使用“洗净剂”以清洗含有任何病毒的血液和/或血液成分，或者是将血液成分冰冻，融化和清洗以消除病毒。
最近的一种消除病毒活力的方法为采用光化学介质和光照的方法处理血液或血液成分。当光化学介质被适当波长的光激活时，光化学介质或者可以直接杀死病毒，或者间接地抑制病毒的复制能力，从而在任何一种情况下都使病毒“除去活力”。如同在这里所使用的，术语“除去活力”(及其形式)意味着例如病毒等污染物质的真正的毁灭，根除，或者对污染物质的直接或间接的效果阻止其复制的能力或对活的受体产生有害影响的能力。
采用了或公开了一些用以除去血液中病毒活力的周知的光化学介质。它们包括，例如，在美国专利No.5,459,030中所描述的补骨脂素(曾用于除去采集的血小板中的病毒的活力)。其它已公开的用于除去血液中病毒活力的光化学介质包括由苯并卟啉衍生的光激活药物族，如在美国专利No.5,536,238中所描述的，该专利已转让给本申请的受让人并在这里引作参考文献。还有其它可考虑用于除去生物液体中病毒活力的光化学介质为酚噻嗪染料族中的化合物，其中非限定地包括甲苯胺蓝O，天蓝A，天蓝B，天蓝C，硫堇亚甲蓝和亚甲绿。
为使光化学介质能够除去病毒的活力，用以照射光化学介质的光的波长必须是能被光化学介质所吸收的。如美国专利No.5,527,704中所描述的，该专利已转让给本申请的受让人并在这里引作参考文献，在使用亚甲蓝时，众所周知亚甲蓝吸收波长在约550到700nm的光波。
如现在所了解的，被光激活的亚甲蓝分子变成可除去病毒活力的二级和三级反应的催化剂。特别是，如同亚甲蓝这样的光化学介质的激活，被认为可以导致产生单态氧，而单态氧是可以增强二级和三级反应的。在Tuite et al.,”Photochemical interactions ofmethylene blue and analogues with DNA and other biologicalsubstrates,”J.Photochem,Photobiol.B.Biol.,21,(1993)中陈述了关于亚甲蓝的光物理学及其对蛋白质，核酸，病毒和细菌的光动力学作用的详细的讨论，在这里将其引作参考文献。
如欧洲专利No.0196515中所描述的，除起到除去病毒活力反应催化剂的作用以外，光化学介质(当其被光激活时)，例如亚甲蓝还可导致对血浆蛋白质和特别是对治疗用蛋白质的损伤，在这里该专利被引作参考文献。如欧洲专利No.0196515中所陈述的和这里所使用的，治疗用蛋白质包括任何具有对治疗疾病有用的性质的生物活性蛋白质。这些蛋白质的例子包括人血浆蛋白，例如因子Ⅷ,Von Willebrand因子，因子Ⅸ，因子Ⅹ，因子Ⅺ,Hageman因子，这些因子被激活的形式包括凝血酶原，抗-凝血酶Ⅲ，纤连蛋白，血纤维蛋白溶酶原，免疫血清球蛋白，修饰的免疫球蛋白，白蛋白，1-抗胰蛋白酶，和前激肽释放酶。在本发明之前，一种能够以对治疗用蛋白质损伤最小提供对病毒最大杀伤的系统是很难被考虑的，因为所产生的单态氧的增加同样被认为会引起蛋白质的损伤。
为使用光化学介质除去病毒活力也已开发出了各种装置。例如，已转让给本申请的受让人的美国专利No.5,300,019,该项专利在这里也被引入参考文献，其中描述了一种利用光化学介质用以处理含有生物污染物质的液体的装置。在美国专利No.5,300,019中，含有一种污染物质，例如病毒，的血液和一种光化学介质由一个源容器通过处理室泵送到收集容器。在处理室血液暴露于激活光化学介质的光源，因而在处理室内血液已被处理。为保证血液充分地和均匀地暴露于光源，血液(连同污染物质和光化学介质)在处理室中被连续地搅拌。在处理后，血液被收集在收集容器中。在该专利中所描述的光化学介质为苯并卟啉。
在美国专利No.5,527,704中，该专利也被引入参考文献，一个单独的血液或血液成分的容器设置在面对的两排发光二极管之间。容器包括有血液成分(血浆)，病毒污染物质和一定数量的亚甲蓝。容器被发光二极管照射，该二极管可发出波长约为620-670mm的光以激活亚甲蓝。血液或血液成分的容器接受光照射的时间约5分钟。
虽然已有技术中的方法和装置代表了除去生物液体如血液或血液成分中的污染物质例如病毒中的进步，但仍有改进的余地。例如，有关的主要方面之一就是要以100％地消除活力为目标，从而更好地保证去除绝大部分污染物质的活力。更具体地说，生物液体在光源的照射下应能以对治疗用蛋白质的最小损伤达到最大地消除病毒的活力。另外，光源照射生物液体的时间要短以提高处理效率和降低成本。还要求光源对生物液体的照射在使用中是大体均匀的，并且优选地不需要对血液和/或血液成分进行连续地搅拌。由于生物液体例如血液或血液成分通常采集并存储在塑料容器中，希望能同时处理多于一个的单元或容器，而对消除病毒活力没有副作用，以提高效率。
发明概述本发明一般包括用于去除生物液体中污染物质活力的方法与装置。按照本发明的一个方面，装置至少包括一个壁，该壁确定了一个室和室内一定数量的含有一种或多种污染物质的生物液体。生物液体还包括一种光化学介质。光化学介质在一定的光源照射下可运转从而消除至少一些污染物质的活力。为提高光化学介质消除活力的效果，装置带有一种高强度的光源，该光源可提供强度至少为30mW/cm2的光。室壁至少有一部分可以允许光源发射的光接触到液体。
根据本发明的另外方面，生物液体为血液成分例如血浆，光化学介质为酚噻嗪染料例如亚甲蓝。光源可以包括一种钠光，一个可操作地与光源相连接的控制系统，和一个或多个用以使接触生物液体的光保持在约1和100J/cm2之间的传感器。
室可以是柔性的塑料容器，一个或多个这样的室被放置在一个可绕光源相对转动的支架上。为提供更为完全和均匀地与液体的光接触，相对于点源的光，光源可以延伸以便沿光源长度提供光照。
本发明还致力于一种用光处理生物液体的装置，其特征在于装置具有一个外壳，该外壳确定了一个内室和在设置在该室中的一个光源。外壳包括一个反射内表面，并适宜于在光源和外壳的可反射内表面之间的室中容纳大量的生物液体。光直接由光源穿过液体并因反射而由内表面射入液体。
另一方面，本发明还致力于用以基本上消除含有光化学介质和其它，化合物的生物液体中的污染物质活力的方法。该方法包括使液体与具有可激活光化学介质的强度的光相接触，该强度基本上至少约为30mW/cm2以消除污染物质的活力。在本发明的一个方面，生物液体包括有其它化合物，这些化合物优选不因光源产生相反的影响。另一方面，对接触生物液体的光量和接触的时间进行监测，如果需要可进行控制。在生物液体为血浆和光化学介质为亚甲蓝时本发明得到特别的应用。
在另一方面，本发明致力于一种通过提供大量的亚甲蓝并使亚甲蓝与强度至少为30mW/cm2的光相接触以激活亚甲蓝的方法。亚甲蓝可以置于生物液体中并且与光接触的时间可以在约0.3到30分钟之间。
附图简述

图1为体现本发明的装置的透视图；图2为图1中装置的分解透视图，其中，为得到内部结构较好的视图，外壳部分被移开；图3为图1中装置的透视图，其外壳被移开以显示内部装置；图3a为一个容器的透视图，该容器悬挂在一个吊钩上，而容器的夹持器处于打开的状态；图3b为图3a中容器的透视图，其中容器的夹持器处于关闭的状态；图3c为悬挂在吊钩上的容器的侧视图，且容器夹持器在打开的位置上；图3d为图3c中容器在容器夹持器为关闭位置时的侧视图；图4为图3中装置的前视图；图5为图3中装置的侧视图；图6为图1中装置的顶视图，其中外壳的顶部被移开；图7为图5中装置沿6-6线截取的横-剖面图；和图8为表示本发明的控制系统的框图。
图9表示在500-700nm之间的高压钠光的标准谱分布图。
附图详述现在来考察附图，本发明大体上体现在图1中所描述的装置10中，该装置有时被称为光箱。如图1所示，光箱10包括通常为圆柱形的外壳12，外壳具有一个顶部或盖14，一个中间部分16，和一个底部18。中间部分可包括一个控制盘20用以操作控制光箱的运作。中间部分的门22为进入光箱10内部的入口。门22既可铰接也可以如图1所示是可滑动的。光箱10还可以包括可伸缩的溢出盘(未示出)用以采集由光箱10内溢出的液体。
图2为光箱10的分解视图，表示其基本的部件部分。特别是，所述的光箱10包括一个基座组件23，该基座组件支撑着位于中央的光源24和快门组件26。一个光透明管28位于基座组件之上并在其上端支持着一个用以绕透明管和光源旋转的支架组件30。支架组件通常为一个柱状六边形构架，用以夹持至少一个装有待处理的生物液体的基本上透明的塑料容器32。为防止使用者受到光源过度的照射，外壳12和特别是顶部和中间部分将支架和光源封住。
首先着手讨论基座组件23，基座组件具有一个最下部的基盘34和一个由刚性铅垂支撑部件38支撑在基盘上的凸起的平台36。基盘和平台之间的空间可容许快门装置26伸缩，提供安装用于冷却光箱不同部位的冷却扇39a和39b的位置，以及包括光源24的连接插座。
光源24通常居中地连接在基座组件23上，更具体地说是在平台36上。光源优选地包括一个细长管以便为光箱10内部提供均匀的照度。光源24可以是任何照明器或灯泡，优选能够发射出高强度的光。
具体地讲，光源24可以是任何照明器或灯泡，它应能提供一定波长和强度效果的光，可以(a)消除待处理的生物液体中污染物质的活力，或更精确地讲(b)激活用于处理生物液体的光化学介质(如果存在的话)。例如，如果光化学介质是亚甲蓝，光源须能提供多于25％的光为波长范围约在550-700nm的可视光谱范围内的光，以达到较高的效率和产生较低的热量。
另外，光源24应能提供一种高强度的光，它能够最大限度地激活光化学介质，而对生物液体中的其它所需要的成分没有明显地损害。例如，如同在这里所使用的，高强度意味着在生物液体或其容器测得的强度至少为30mW/cm2。例如，在亚甲蓝的情况下，强度应至少为30mW/cm2，优选在生物液体(或其容器)处测得的为85-130mW/cm2之间，波长在550-700nm之间。当然，其它光化学介质可能在不同的强度和波长下被激活。可用以激活光化学介质的光源的例子包括高压钠灯，卤素灯，硫灯，金属检卤灯或氙灯。这些灯的一种为高压钠气灯，该灯包括一个位于透明的或镀膜的外层灯泡中的陶瓷例如氧化铝(Al2O3)的弧形管，灯泡带有一种装置或大型螺丝灯座以装入插座中(在基座组件22中)。这种钠灯由PhillipsLighting出售，商品名称为Ceramalux，型号为No.C1000S52。
为保护光源和使用者，如图2,3和4所示，光箱10包括可伸缩的快门组件26，快门装置在例如装载和开始操作时将光源24围起，并在装载完成和光已充分激励后缩回。快门组件26包括一个圆柱形管41，当管升起时将光源屏蔽。该管具有一个连接在快门壁51上的上部径向法兰26a。快门的移动是由如图4所示的快门驱动马达50以小齿轮齿条传动实现的。
如上所述，快门26的顶部包括一个顶部法兰26a，当快门26缩回时法兰盖住平台36在管28内的大部分。26a的上表面是可反射的以便进一步向光箱内部配光。法兰优选涂以高反射材料，例如由Alcoa Brite Products出售的White91。
如上所述和图2所示，光箱带有圆柱形管28，该管连接在基座组件22的平台36的顶部。如图6所示，为防止待处理的液体不适当地受热，管28将光箱10的内部划分为一个光源区40和一个在管28和外壳12之间的液体处理区42。如图2所示，管28封闭了光源24和可伸缩的快门26。管28由能使光源发出的光基本上透过的任何材料和耐热的材料制成。具有良好的光传播和热性能的适用材料包括多种丙烯酸聚合物，虽然其它材料也是可用的。另外，可以采用对所需波长是透明的而反射不需要的波长的材料制作管28的内(或外)表面，或在面上涂以该种材料。例如，管28的表面可以包括一种可以除去对激活光化学介质无用的紫外光(UV)或其它光的材料。管28的表面还可包括可以除去红外光的材料，因红外光额外地产生不需要的热量(这将会对生物液体加热)。所说的这种材料带有一个膜，该膜由PET衬底上面喷涂金属层形成。这种膜由Southwall Technologies以品名Altair ALT-M-20销售。为连接和转动支架30，管28顶部带有一个马达和支架连接板44，如图2所示。连接板44大体上敞开着，以使光源区40内产生的热量由管28的顶部散出(并通过外壳中的一个出口)。
如图2和3所示，驱动马达悬挂在连接板44上，驱动马达的轴穿过板44延伸并连接到支架30的上构架件上以使支架绕其中心轴48转动。马达46用连接导线(未示出)连接到电源上。另外，马达46可以放置在其它地方，在另外的实施例中，马达46可以放置在例如基板34和平台36之间，而支架可以连接在平台36上的一个大支撑环上，以便绕光源旋转。在本实施例中，如熟悉此项技术的人所了解的，马达可以通过齿轮或传动带驱动支架。
无论马达46装在什么地方，马达46应该是马达特性可以精确控制的类型，具体地讲，应允许支架组件30作递增的转动。步进电动机对于熟悉此项技术的人来讲是众所周知的，并可由制造商，例如Applied Motion Products of Watsonville,CA处购得。
为夹持生物液体例如血浆袋，支架，通常为30，被配置在外壳11内。如图2-5所示，支架30包括一个顶撑架25a和一个底撑架25b以及其间的骨架25c，形成一个通常为柱形的构架以支撑待处理的生物液体袋。由图2可清楚地看出，撑架25a和25b是六角形的，形成一个六角柱形构架，六角形的每一个侧边确定了构架上的一个袋子的接受区。自然，包括有顶撑架25a，底撑架25b和铅垂骨架25c的支架组件30可形成其它规则的多边形结构，以放置不同数量的容器(例如，柱形构架可以是三角形，八边形或其它形状)。
如由图3a-3d和4-5所清楚看到的，顶撑架25a包括吊钩50以悬挂诸如血浆或其它血液成分的生物液体的容器或袋子。吊钩50位于支架的每个六边形侧边上，使柔性的装有诸如血浆的生物液体的塑料容器32(示于图3-3(a-d))被吊在袋子接受区内。在每个袋子接受区内，一对铅垂的固定杆52在顶撑架和底撑架25a和25b之间延伸，形成内部框架，生物液体容器32可受到其挤压，使容器内液体分布得更为均匀以便处理。为此，支架24的每个袋子接受区，包括一个袋子夹持器54以挤压袋子使液体分布更为均匀以便处理。袋子夹持器54带有一个铰接于底撑架25b上用作开启和关闭的线支架。每个袋子接受区的顶部(在吊钩50的上方)带有一个弹键56，以便在关闭时夹持住夹持器54。
因此，如图3a-3d所示，当充有生物液体的塑料容器32由吊钩50吊起，夹持器54设置在容器上方并将其定位锁定，夹持器40的水平杆58将液体(由于重力，液体倾向于聚集在容器32的下部)压向内部的铅垂内杆，从而使整个容器32中的生物液体分布得更为均匀。
容器32通常由适合于储存诸如血浆或血液成分等生物液体和光化学介质的任何透明材料制成。优选地，容器32由诸如聚合物材料或聚合物混合物等塑料制成。适合本发明使用的容器在美国专利No.5,514,106中有所描述，并被引入参考文献，美国专利申请系列No.08/121,820,也被列入参考文献，和/或美国专利申请，其题目为“Systems and Methods for Removing ViralAgents from Blood”，姓名为Robert Herman,JohnChapman,Sun Chong-Sun,Jean M.Mathias,VeroniqueMayadoun,Serge Degheidere和Daniel Bischof，申请日为1996年10月28日，在这里也被引入参考文献。
图2中所示的具体的支架最多可容纳6个装有生物液体的容器(每个小室中一个容器)。自然，应该理解，支架30根据可能和/或需要，可具有更多的或更少的袋子接受区。事实上，支架30可由平台26上移走，换成能够夹持例如3个大些的容器或更小些(例如8个)容器的夹持器。
如图4-6所示，支架24还可包括楔形或V-型反射器60，反射器沿垂直部件25c每隔一个袋子接受区地进行配置，以反射来自光源24的光(和那些已透过容器32的光)。如图6所清楚显示的，反射器60的表面62形成朝向光箱10内部的角，具体地讲，使楔的顶部对准光源24。反射器60的表面62可由两个或更多的角组成，或通常为一光滑的凹面。反射器60，和特别是面62可以涂镀，包以任何高反射的材料或由其制作而成，因而不会显著降低反射回到容器上的光强和/或光能。一种熟知的这类材料的产品名称为Everbrite95，由Alcoa Brite生产销售。Everbrite95包括一个高反射的银层，银是喷镀在一层聚乙烯对酞酸盐(PET)膜上的。然后经处理的PET膜被粘结在铝或钢的基垫上。
如上所述，支架组件30被外壳12所包围。外壳12的内表面64(如图2所示)也是由与如上所述用于反射器60的材料相似或相同的材料涂镀，包裹或制作而成的高反射面。装有由高反射材料制成的内表面使得由光源24照射的光(和穿过容器32传输的光)被反射回到容器上，内表面的高反射性质使反射到容器的光强度的降低为最小。这有助于为液体提供基本上均匀的曝光，以及各容器间均匀的照度。
最后，光箱10包括风扇39a和39b。扇39a通过管28将冷风吹进光源区以冷却光源34。扇39b将冷风吹过液体处理区42以防止容器32在被支架24旋转时受热。
图8概括地用图描述的一个利用计算机的可编程序的控制系统可用以控制光箱10的运作。如图8所示，系统可检测，监视和控制光箱运作的各个方面，诸如启动，放置容器，容器的处理和取下容器等光箱操作的各阶段。不同阶段的启动可以由操作人员通过控制板20或由控制系统自动地进行。例如，在“启动”阶段，控制系统检测光源的运行以确定其是否正确地运行。作为核查光源24的一部分，控制系统启动光源24，将快门26升起，并在预热阶段以后量测光源所产生的能量。(或者，可以在降下快门26的情况下量测光源所产生的能量)。如果能量在处理生物液体的可接受的范围内，光源24即被关闭并降下快门26。(或者，光源保持开启并被快门26所包围直到容器处理阶段的时刻。)根据光能的读数，控制系统可计算出估计的处理时间。如果控制系统确定光箱部件在正确地运行，操作人员可指令控制系统(或控制系统自动地这样作)进行系统操作的“容器放置”阶段。
在容器放置阶段中，控制系统确定支架类型和需处理的袋子的数量。在放置容器时，支架24可自动地行进以使支架能够平衡地装载。例如，如果支架的设计是可夹持6个容器，支架的行进应能环绕支架24均匀地分配容器39。因此，例如如果在一个能够夹持六个容器的支架上只有4个容器需要处理，支架应能将第一个容器放置在第一个位置上，然后自动地行进到正对着第一位置的位置上。支架然后即可放置第三个容器并行进到正对着第三位置的位置上以放置第四个容器。如上所述使支架平衡可使其在照射阶段中更可靠地使每个容器接受大体相同的光量，并基本不会使容器被相邻的容器挡住光线。这也可减少马达的过度磨损和承受不平衡的荷载。
另外，在容器放置阶段，系统还要检查和记录容器的详细数据，如果生物液体为血液或血液成分，就要检查血液或血液成分是否适宜于处理(例如，该成分为血浆)。例如，容器可带有可识别产品代码和批号以及其它关于血液供应(例如，成分的类型)的详细说明的条形码或其它标示符。如果控制系统确认出一个不正确的代码，批号或其它毛病，系统将对容器做出标记和/或警告操作人员。
在容器放置阶段以后，操作人员可以指令系统进行下一个阶段，即容器处理阶段。在容器处理阶段中，器具再次通过一系列检查以保证其组成部件诸如光源正常地运行。如果光源已被关闭(在启动阶段以后)，则光源被启动并能在快门26被降下之前达到其所需的强度。这防止了容器32受到未达到所需强度的光的照射，这种光是光谱不稳定的或不需要的。
光箱10包括，作为其控制系统的一个部分，传感器66和68，用以监测光源24发射出的光量和通过容器32中的生物液体传输的光量。如图2所示，传感器66可位于管28上或靠近管的地方，以量测并监视由光源24直接接触到生物液体的光量。一个第二传感器68可放置在外壳12的内表面或靠近它的地方，以量测并监视通过生物液体传输以反射回到容器32的光量。另外，控制系统可使用一个传感器作为主要的传感器和一个第二传感器作为后备或校核。在另一个实施例中，控制系统可通过量测生物液体接受光源曝光的时间总量并算出生物液体接受的能量以监测生物液体的处理。还有，控制系统可以在逐个容器的基础上监测每个容器，或监测整个处理过程，从而获得容器的平均处理状况。
控制系统可以编制出程序，确定光源直接发射出的光量和通过容器32传输的光量是否充分得足以有效地处理生物液体。因此，如果光箱用于消除带有光化学介质的血液或血液成分中病毒的活力，控制系统可以编制出程序以确定光量是否在激活光化学介质所需的范围之内，或换句话说，是否在消除污染物质活力所需的范围之内。
例如，如果生物液体为血浆和光化学介质为亚甲蓝，控制系统可以编制出程序以确定接触到容器(由两侧)的光能是否在预定的曝光范围之内。如果传感器66和68确定一个或更多的容器没有被充分地照射，则可延长处理时间以使欠缺的容器得到附加的处理，但又不使已在优选的强度范围内的其余容器过分地曝光。如果对欠缺的容器的进一步处理导致其它容器的过分曝光，将不会提供进一步的处理，控制系统将对欠缺的容器做出标记或以警告操作人员欠缺的容器没有得到充分的处理。
上述的光箱10可用来以光处理任何液体，但对于用光处理血液或其它生物液体特别有用，更准确地说，对于消除血液或血液成分中的病毒活力特别有效。
光箱10允许同时处理多个生物液体的容器或单元。这使得每个单位处理的成本较低。能处理多个生物液体容器或单元的能力使减少处理中心成为可能，因为，要处理给定数量的生物液体只需要很少的器具就够了。光箱10是很小巧的(约32英寸高×30英寸宽×18英寸)，因此需要很小的空间，并使其可以更为方便地放置在不同的地方。
虽然光箱10的操作将从以消除血液中病毒活力为目的用光处理血液的角度予以描述，但应该理解本发明将不受下述特定的例子的限制，也不限于消除血液或血液成分的病毒活力。
按照用光处理生物液体的方法，含有光化学介质和污染物质的生物液体的容器32被放置在光箱10的支架30上。如在这里所使用的，污染物质系指任何有害的生物物质，特别是包括细菌，寄生虫和病毒。如上所述，容器32可由支架30的吊钩50吊起并由袋子夹持器54紧固。在放置容器32和启动光源期间，可伸缩的快门26应处于关闭的位置，以屏蔽操作人员以及在光源达到其所需的强度以前挡住容器32使不受光源照射。在下述情况应将容器屏蔽使不受光源照射，即当容器正准备激活和当容器已放置在支架上时，这是避免在其它容器放置在支架上之前某些容器受到照射，以保证容器得到均匀的处理。在可能为不稳定光谱时也要屏蔽容器使不受光源的照射。一个光谱不稳定的光源导致对容器所接受的可用能量(即，在光化学介质吸收光谱带的能量)的读数误差。光源一旦达到其所需的强度，即可放下可伸缩快门26a并使容器32接受曝光。
在一个预定的时间段内，支架30绕其中心轴48旋转。根据本发明，生物液体的标准曝光时间可以是0.3和30分之间的任何时间，或更优选1到5分。曝光的时间取决于接触到容器的光能量和其中的液体。如上所述，如果待处理的液体是血浆，光化学介质为按下述比例配制的亚甲蓝，血浆容器32需用波长范围与光化学介质的吸收光谱带(例如，对于亚甲蓝其相应的波长为550-700nm)相应，且其能量在17-31J/cm2范围内的光进行处理。如果任何一个容器未能以所需范围内的能量曝光，该过程或处理应延长。
支架30的旋转也为生物液体提供了均匀的处理。旋转支架30保证了每个容器的液体处理区42的每个部分曝光的时间相同。旋转也保证了每个容器通过例如风扇39b被均匀地冷却。
根据本发明，可以相信含有选定数量的亚甲蓝的生物液体诸如血液或血浆与高强度的光共同使用将会增强亚甲蓝的杀病毒效果。和一个可提供低强度光的灯相比，相信使用高强度的光接触生物液体将会增加单位时间内接触亚甲蓝分子的光子的数量，并且，如果这些光子具有与亚甲蓝吸收波长(在自由空间)相应的能量，将会增加单态氧的生成，产生造成消除例如血浆中的病毒活力的二级反应。根据本发明，亚甲蓝相对于血浆的优选比例约在1∶20到1∶35之间，但可以是1∶200到1∶350。因此，当血浆的容积为通常的200和350ml时，可以使用1-10ml的亚甲蓝。亚甲蓝的浓度约在1到10μM之间，优选约为1μM。
如上所述，亚甲蓝被波长在约550和700nm之间，且峰值在663 nm的光所激活。应该了解吸收这一范围内的光是为了激活亚甲蓝，而对血浆或血浆蛋白(其所吸收的光主要在300至560nm之间)没有明显的副作用。另外，为在短时间内达到最大杀病毒效果，照射在生物液体或容器的光强应大于30mW/cm2，优选在生物液体处(或在容器上)量测得到的光强在85-130mW/cm2之间，且波长范围在550-700nm。
在一个例子中，掺入假性狂犬病病毒(PRV)的新鲜冰冻血浆单元，经白细胞过滤器(leukoreduction filter)处理，并用与光箱10大体相似的原型光箱以高压钠光照射。在一个试验中，单独一包310ml掺入PRV(1∶10掺入)和10ml亚甲蓝的血浆，用高压钠光照射达8分钟，高压钠光在550-700的吸收范围(当跨越带宽约350-800nm量测时相应于137mW/cm2)内量得的光强约为119mW/cm2。在0.5,1.0,2.0,4.0和8.0分的时段用常规的噬斑测定法量测病毒的含量。另外，在上述的时段还量测了5ml等分试样中的病毒含量。
除上述的以外，在光箱10中还做了对包括一个掺有PRV的血浆和亚甲蓝(如上所述)的容器和5个血浆(未掺入)容器进行处理的区别试验。所使用的光强在550-700的吸收范围(当跨越带宽约350-800时相应于133mW/cm2)内量测为115mW/cm2，并在上述时间段取样。病毒的含量是根据通常的噬斑测定法在5ml等分试样中量测的。这些试验的结果示于表1。
表1亚甲蓝消除病毒活力时单个亚甲蓝血浆容器与多个(6)亚甲蓝血浆容器的比较
*在约350-800nm的范围内量测。
表2
表3
<p>如表1所示，利用传统的噬斑测定法测定，在照射1分钟后极少量的感染性病毒可由血浆中回收。验明在曝光超过2分钟的样本中无可回收的病毒。因此，可以说受病毒污染的血浆经采用亚甲蓝和高强度的光曝光处理，在短时间内(例如，约2分钟)即造成消除全部病毒的活力。另外，一次使用多于一个容器不会明显地影响病毒杀伤水平。
与其它能提供相同或相似能量(经常用Joules/cm2或J/cm2表示)的装置和方法相比，本发明的装置和方法可以提供更为有效的病毒杀伤。能量是光强与时间的乘积。根据本发明，可以看出增加光强较增加曝光时间可以产生更大的生物学效应(诸如病毒的杀伤和/或治疗用蛋白的恢复)。换句话说，光强增大的能量水平较曝光时间增加所得到的大体相同的能量水平可获得较大的生物学效应。
例如，一些血浆单元(每个单元约为300-310ml)掺入假性狂犬病病毒，达到病毒量最终约为6×105PFU/ml。血浆单元经过滤以除去细胞内污染物质并收入处理容器，每个容器中装有10ml亚甲蓝。以高压钠光照射带有亚甲蓝的血浆，在550-700nm的吸收范围内(当跨越带宽约350-800nm量测时在生物液体或容器上相应于140mW/cm2)提供约120mW/cm2的光强。使用传统的噬斑测定法在不同的能量水平上量测了遗留的病毒总量。所得结果示于表2。
另一批血浆单元(每个单元约300-315ml)也掺入假性狂犬病病毒，达到最终病毒量约为1×106PFU/ml。这些单元的血浆经过过滤以除去细胞内污染物质并装入每个袋子里含有10ml亚甲蓝的相同的处理容器中以达到1μM的浓度。带有亚甲蓝的血浆单元用白荧光照射，当跨越带宽约350-500nm时在容器上量测所得的所提供的光强约为24mW/cm2。利用传统的噬斑测定法，在不同的能量水平上量测了遗留的病毒的总量。所得结果示于表2。
由表2可以看出，光强和剂量是由带宽350-800nm内量测到的。如果光强和剂量是在亚甲蓝的吸收谱(550-700)内量测的，钠光的光强将为121mW/cm2而剂量将是左手列自顶到底为0,1.7,7,14和28。类似地，对于白荧光，光强将为12mW/cm2，而剂量将是第三列自顶到底为0,0.5,2.5,7.5和15。
因此，如表2所示，白荧光在550-700nm的吸收带宽内(当跨越带宽约350-800nm量测时相应于约15J/cm2)于容器上量测到的能量水平约为7～J/cm2，记录到的病毒的减少对数值(LRV)为4.8，而高压钠光在550-700nm的吸收带宽内(当跨越带宽约350-800nm量测时相应于约16J/cm2)于容器上量测得到的能量水平约14J/cm2，记录的LRV大于6.2。
本发明的装置和方法使减少对治疗用蛋白的损害成为可能。例如，准备了带有10ml亚甲蓝的约235ml的样本(以求达到约1.1μM的浓度)。一个样本用白荧光处理，当在吸收带宽550-700nm内量测时，在容器上提供8.8mW/cm2的光强，而另一个样本用高压钠光处理，当在波长带宽550-700nm内量测时，在容器上提供121mW/cm2的光强。如表3所示，当高压钠光曝光约2分钟后，找不到可回收的病毒，而纤连蛋白的恢复约为88％。相反，在用白荧光曝光30分钟后，未能全部杀死病毒并导致约81％的纤连蛋白恢复。
根据所附权利要求书，这里所描述的实施例和方法的各种修改是可能的。
权利要求
1．用于消除生物液体中污染物质的活力的装置，包括至少包括一个可以确定一个室的壁；在所说的室中的一定数量的生物液体，所说的生物液体中带有一种或多种污染物质；在所说的生物液体中的一定数量的光化学介质，在受到光源曝光时该介质可运转以至少消除一部分所说的污染物质的活力；一个光源用以提供具有光强至少约30mW/cm2的光；和所说的室的壁的至少一部分可以使所说的光源的光接触到所说的液体。
2．根据权利要求1的装置，其中所说的生物液体包括血液或一种血液成分。
3．根据权利要求1的装置，其中所说的生物液体包括血浆。
4．根据权利要求1的装置，其中所说的光化学介质在接触到来自所说的光源的光时将产生单态氧，所说的光化学介质选自酚噻嗪染料，补骨脂素，部花青，卟啉，pthalocyanines，甲苯胺和黄素。
5．根据权利要求4的装置，其中所说的光化学介质包括亚甲蓝。
6．根据权利要求1的装置，其中所说的光源包括一种高压钠光源。
7．根据权利要求1的装置，其中所说的室包括一个柔性的塑料容器，该容器对来自所说的光源的光是透明的。
8．根据权利要求1的装置，还包括一个系统，用以检测接触到所说的生物液体的光量。
9．根据权利要求8的装置，还包括一个可操作地连接在所说的传感器和所说的光源上的控制系统，用以控制接触到所说的生物液体的光量在约20到36J/cm2之间。
10．根据权利要求9的装置，其中所说的控制系统确保所说的光源是细长的并沿其长度发光。
11．用以消除生物液体中的污染物质活力的装置，包括确定一个室的装置；在所说的室内的一定数量的生物液体，所说的生物液体包括一种或多种污染物质；在所说的生物液体中的一定数量的光化学介质，介质在曝光于一种光源时可运转以消除至少一些所说的污染物质的活力；用光接触所说的生物液体的装置，光具有至少约30mW/cm2的强度；和其中确定所说的室的装置的至少一部分允许所说的光穿过进入所说的液体。
12．根据权利要求11的装置，其中所说的确定一个室的装置包括一个柔性的塑料容器，该容器对来自所说的光源的光是透明的。
13．根据权利要求11的装置，还包括一个外壳，在所说的外壳内具有至少一个内壁和一个支架，所说的室位于所说的外壳的内壁和所说的支架之间。
14．根据权利要求11的装置，其中用来以光接触所说的生物液体的装置包括一个细长的光源。
15．根据权利要求11的装置，其中所说的光源包括一种高压钠光源。
16．根据权利要求11的装置，还包括用以监视接触到所说的液体的光量的装置。
17．根据权利要求11的装置，还包括使所说的室中的所说的液体能大体上均匀分布的装置。
18．根据权利要求12的装置，其中所说的生物液体装在一些塑料容器中，容器放置在所说的光源的周围。
19．根据权利要求18的装置，还包括用以围绕所说的光源旋转所说的塑料容器的装置。
20．根据权利要求11的装置，还包括用以将穿过所说的液体的光反射回到所说的液体的装置。
21．用光处理生物液体的装置，包括一个光源；通常环绕所说的光源呈环形布置的支架；所说的支架适宜于夹持选定数量的生物液体。
22．根据权利要求21的装置，其中所说的支架和所说的光源是可以相对转动的。
23．根据权利要求22的装置，其中所说的光源是不动的而所说的支架环绕所说的光源转动。
24．根据权利要求21的装置，其中所说的支架适宜于夹持至少一个柔性的生物液体容器。
25．根据权利要求21的装置，其中所说的光源可提供一种高强度的光。
26．根据权利要求25的装置，其中所说的光源可提供一种具有光强至少约30mW/cm2的光。
27．根据权利要求26的装置，其中所说的光源所发射的光至少一部分具有约在570到690nm之间的波长。
28．根据权利要求25的装置，其中所说的光源包括一种高压钠光源。
29．根据权利要求21的装置，还包括至少一个光传感器用以监视所说的光源所发射的光量。
30．用光处理生物液体的装置，包括确定一个内室的外壳；放置在所说的室中的一个光源；所说的外壳包括一个可反射的内表面，并且所说的装置适宜于在所说的光源和所说的可反射内表面之间夹持一定数量的生物液体。
31．根据权利要求30的装置，其中所说的外壳的反射面通常为环形的。
32．根据权利要求30的装置，其中所说的装置适宜于在所说的内室里夹持一些柔性的生物液体容器。
33．根据权利要求31的装置，其中所说的光源可提供高强度的光。
34．根据权利要求33的装置，其中所说的光源可提供具有强度至少为30mW/cm2的光。
35．根据权利要求33的装置，其中所说的光源所发射的光至少一部分具有在570和690nm之间的波长。
36．根据权利要求33的装置，其中所说的光源包括一种高压钠光源。
37．根据权利要求33的装置，还包括一个传感器用以量测由所说的光源直接接触到所说的生物液体的光量。
38．根据权利要求31的装置，其中所说的光源是细长的并沿其长度发光。
39．根据权利要求38的装置，还包括一个控制系统以保证由所说的光源直接照射和由所说的反射面反射接触到所说的生物液体的光量等于或大于选定的最小量。
40．一种用以基本上消除含有光化学介质的生物液体中污染物质活力的方法，所说的方法包括用光接触所说的液体，提供至少为30mW/cm2的光强以激活所说的光化学介质并基本上消除所说的污染物质的活力。
41．根据权利要求40中所说的方法，其中所说的生物液体包括其它化合物，而所说的光源对所说的其它化合物基本上不产生有害的影响。
42．根据权利要求40中所说的方法，还包括接触所说的液体的时段少于约9分钟。
43．根据权利要求42中所说的方法，还包括监视接触到所说的生物液体的光量。
44．根据权利要求43中所说的方法，还包括控制所说的光接触到所说的生物液体的时间总量。
45．根据权利要求40中所说的方法，包括将所说的生物液体引入到一个含有所说的光化学介质的容器。
46．根据权利要求40中所说的方法，还包括在所说的接触步骤中的至少一部分时间对所说的光源和所说的生物液体进行冷却。
47．根据权利要求40中所说的方法，其中生物液体为血浆，而光化学介质为亚甲蓝。
48．根据权利要求47中所说的方法，其中血浆的体积在约235到310ml之间，亚甲蓝的体积约为10ml。
49．根据权利要求47中所说的方法，其中亚甲蓝与血浆的比例在约1∶20到1∶35之间，并得到亚甲蓝的浓度在约1到10微摩尔之间。
50．一种用以激活亚甲蓝的方法，包括提供一定数量的亚甲蓝；将所说的亚甲蓝与具有强度至少约30mW/cm2的光相接触。
51．根据权利要求50中所说的方法，其中亚甲蓝被放入生物液体中。
52．根据权利要求50中所说的方法，其中包括接触所说的亚甲蓝的时段不大于5分钟。
53．根据权利要求50中所说的方法，包括以具有强度在约100-150mW/cm2之间的光接触所说的亚甲蓝。
54．根据权利要求11的装置，其中所说的光源包括一种高压钠光源。
55．根据权利要求21的装置，还包括一个可伸缩的快门用以屏蔽所说的光源。
全文摘要
用光处理生物液体和消除生物液体中污染物质活力的装置和方法。生物液体与一个光源(24)相接触,该光源为生物液体提供高强度的光。生物液体可以带有一定数量的光化学介质,这些光化学介质在被光激活时是可运转的,从而至少使一些污染物质失去活力。该装置包括一个光箱(10),它包括一个包围光源(24)的可伸缩的快门组件(26)。快门组件(26)包括一个柱形管(41),当其升起时,可以屏蔽光源(24)。另外,连接在基座组件(22)的平台(36)上的柱形管(28)包围着光源(24)和快门组件(26)。
文档编号A61L2/08GK1213317SQ97193018
公开日1999年4月7日 申请日期1997年10月23日 优先权日1996年11月19日
发明者J·R·查普曼, P·R·H·斯塔克, M·A·雷德, D·N·拉森, D·F·库法罗 申请人:巴克斯特国际有限公司