专利名称：精神病失调的疗法的制作方法
A．发明题目精神病失调的疗法B．发明领域本发明涉及用于治疗精神病失调，尤其是精神病感情性混乱，更特别的是躁狂型失调的一种方法。
本发明还涉及用于这类方法中的化合物。
本发明进一步提供了这类化合物或其药学可接受性盐在用于治疗精神病失调，尤其是精神病感情性失调，更特别是躁狂型失调的药物的生产中的用途。C．发明背景双极失调，即躁狂-抑郁症是一种慢性疾病，它影响着将近1％的人口。躁狂症包括过度兴奋、失眠症、混乱的行为、自以为是和妄想等症状，常常导致严重的社会性危害。
锂或neuroleptics和苯并二氮类的组合是治疗急性躁狂症的最常用的药[R.H.Gerner急性躁狂症疗法，北美精神病临床学(PsychiatrClin North Am),(1993),16:443-460；P.Vestergaard躁狂症的治疗和预防期堪的那维亚展望，神经精神药理学(Neuropsychopharm),(1992),7:249-259]。
然而，这些治疗方法经常不太有效，或伴有各种副作用。
诸如卡马西平(carbamazapine)、丙戊酸(valprioc acid)和拉莫三嗪最近已被证实作为抗躁狂剂是有效的，但它们的作用机制仍不清楚。(J.Walden和B.Hesslinger:Bedeutung alter und neuer Antiepileptika inder Behandlung psychischer Erkrankungen Fortschr Neurol Psychiat,63(1995):320-325。
P.E.Keck jr.,S.L.McElroy和C.B.Nemeroff双向失调治疗中的抗惊厥剂。神经精神病学临床神经科学杂志(1992),4:395-405)。
丹麦专利第156398号公开了显示γ-氨基丁酸吸收(GABA-uptake)抑制特性的一类化合物，此类化合物在癫痫及其它相关疾病的治疗中是有用的。
已发现N-(4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸的R-异构体[下面用其通名“硫加宾”(INN)表示]和它的药学活性盐在癫痫治疗中特别有用。D．发明描述目前已发现硫加宾在精神病的失调，尤其是精神病感情性失调、更特别是躁狂型失调的治疗中也可能具有治疗作用。
因此，本发明提供了一种用于精神病失调，特别是精神病感情性失调，更特别是躁狂型失调的治疗方法，该方法包括给遭受精神失调，尤其是精神病感情性失调，更特别是躁狂型失调的病人或非人类动物施用有效的、无毒性量的硫加宾或其药学可接受的一种盐。
本发明还提供了硫加宾或其药学可接受的盐在用于精神病失调，尤其是精神病感情方面的失调，更特别的是躁狂型失调的药物的生产中的用途。
硫加宾的药学可接受的盐的例子有硫加宾氢氯化物，但硫加宾还可被制备成其它形式的药学可接受的盐，特别是加酸盐，包括有机酸盐和无机酸盐。
这类盐的例子包括有机酸如甲酸、延胡索酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等的盐。
合适的添加了无机酸的盐包括氢溴酸、硫酸和磷酸等酸的盐。
加酸盐可作为化合物合成的直接产物而得到。
在可供选择的办法里，可将自由碱基溶解于含有适当酸的的合适溶剂中，通过蒸发除掉溶剂或者分离该盐和溶剂等方法可分离出该盐。
优选的一种盐是结晶的硫加宾氢氯化物一水合物。
用于治疗精神病失调，尤其是精神病感情性失调，更特别是躁狂型失调的硫加宾药品可通过将硫加宾或它的一种盐与适合的载体混合而制备得到，该载体可以常规形式包含稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、调味剂、着色剂、润滑剂或防腐剂。
药物组合物可以将本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起，希望时以其药学可接受的酸加成盐的形式制成药物组合物和其单位剂量的形式，这种形式下可作为固体(如药片或填充的胶囊)，或液体(如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂)，或被相同物质填充的胶囊来用于口服；也可做成栓剂以用于直肠中，或制成无菌的可注射的溶液以用于非肠道途径(包括皮下注射和输液)。这样的药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，可添加或不添加额外的活性化合物或成分，且这样的单位剂量形式可包含与每日要用的剂量范围相应的任何合适的有效量的硫加宾。每一药片中包含5毫克活性成分，或者范围更大一些，含1-100毫克活性成分，相应地，这些药片是合适的典型单位剂量形式。
因此，可按照盖仑药学的常规方法，将本发明的化合物用于药物制备物的制剂中，如用于包括人在内的哺乳动物的口服和直肠用药中。
常规的赋形剂是那些适于非肠道或肠道应用且不与活性化合物起有害反应的药学可接受的有机或无机载体物质。
这类载体举例来说有水、盐溶液、酒精、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖直链淀粉、硬酯酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油单酯类和甘油二酯类、季戊四醇脂肪酸酯类、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
药物制备物不但是无菌的，并且需要时可与辅助剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等混合，这些加入的物质不与诸活性化合物起有害的反应。
对于非肠道的应用，特别合适的是可注射溶液或悬浮液，优选含有溶于多羟基化蓖麻油中的该活性化合物的水溶液。
安瓿是便利的单位剂量形式。
含滑石和/或糖类载体或粘合剂等的药片、糖锭剂或胶囊特别适于口服，其中的载体优选乳糖和/或谷物淀粉和/或马铃薯淀粉。在能用糖化赋形剂的情况下可使用糖浆、酏剂等。
通常情况下，本发明的复合物以单位形式配制，其中每单位剂量在一种药学可接受的载体中含有0.05-100mg该化合物。
本发明的化合物作为药物施用到患者如人上时，其剂量为0.1-300毫克/天，优选1-100毫克/天。
能用常规的药片制备技术制备的药片例子有组合物Ⅰ硫加宾氢氯化物5.0mg乳糖 7.0mg Ph.Eur.
微晶纤维素TM 31.4mg大网状树脂TMIRP 881.0mg硬脂酸镁(Magnesii stearas)0.25mg Ph.Eur组合物Ⅱ硫加宾氢氯化物8mg聚乙二醇6000,NF 16mg乳糖，无水，NF279mgδ-生育酚，Ph.Eur 0.8mg滑石，Ph.Eur. 16mg药理学作用意识运动兴奋剂在啮齿动物中的效用已被广泛用做躁狂症的动物模型(T.W.Robbins和B.J.Sahakian“躁狂症的动物模型”，于R.H.Belmaker和H.M.van Praag(编)“躁狂症一种正在发展的观念”，纽约光谱(1981)143-216；R.M.Post,S.R.B.Weiss和A.Pert“躁狂症的动物模型”，于P.Willner和J.Scheel-Krüger(编),“The Mesolimbic Dopamine系统从动机到行为”。West Sussex:John Wiley和Sons Ltd.(1991)443-472)。
诱发过度兴奋的d-苯异丙胺的抑制在雄性NMRI小鼠(2o+-2g)或雄性Sprague Dawley大鼠(200+-20g)中测量了对d-苯异丙胺诱导的功能亢进的抑制。
在皮下注射盐水(先为碳酸锂40分钟)之前，将试验化合物皮下注射或腹膜内注射10分钟。注入盐水20分钟后，将动物置于一有机玻璃盒中，并检查其运动20分钟。活性测量为红外光束的中断而检测到。
将给定试验化合物的一定剂量皮下或腹膜内注射10分钟，此剂量不会阻遏自发的运动活性，此后皮下注射d-苯异丙胺(此前先注射碳酸锂40分钟)。d-苯异丙胺注入后20分钟，将诸动物放入一有机玻璃盒中，测量它们的运动活性20分钟。
精神运动的改变是躁狂症的一个核心症状，这在此模型中得到直接估计，其中可测量到d-苯异丙胺的过度兴奋作用。此外，临床上有效的抗躁狂型药品，如锂、卡马西平和丙戊酸盐会抑制本模型中d-苯异丙胺所引起的过度兴奋作用。因此，这一实际模型被看成是相应的躁狂症动物模型。结果GABA吸收抑制剂硫加宾，10mg/kg s.c.会抑制大鼠中d-苯异丙胺诱发的过度兴奋。
GABA吸收抑制剂1-(2-(((二苯基亚甲基)氨基)氧)乙基)-1,2,5,6-四氢-3-吡啶羧酸，10mg/kg s.c.会抑制小鼠中d-苯异丙胺所诱导的过度兴奋。
碳酸锂，100mg/kg i.p.会抑制小鼠中d-苯异丙胺诱发的过度兴奋。
卡巴西平，300mg/kg i.p.会抑制小鼠中d-苯异丙胺引起的过度兴奋。
丙戊酸盐，300mg/kg i.p.会抑制小鼠中d-苯异丙胺引起的过度兴奋。
权利要求
1．硫加宾或其药学可接受的盐在用于治疗精神病失调的药物的制备中的应用。
2．硫加宾或其药学可接受的盐在用于治疗躁狂型失调的药物的制备的应用。
3．按照权利要求1或2的应用，其中硫加宾是其氢氯化物一水合物的形式。
4．治疗人或非人类动物的精神病失调的一种方法，该方法包括给遭受精神病失调的人或非人类动物施用有效的、无毒性的量的硫加宾或其药学可接受的盐。
5．治疗人或非人类动物躁狂型失调的一种方法，该方法包括给遭受躁狂型失调的人或非人类动物施用有效的、无毒性的量的硫加宾或其药学可接受的盐。
6．按照权利要求1到2中任一项的应用，其中所述药物适于口服。
7．按照权利要求1至2中任一项的应用，其中所述药物适于非肠道施用。
8．按照权利要求1或2中任一项的应用，其中所述药物是以包含0.05-100mg的硫加宾或其药学可接受盐的单位剂量形式存在。
9．按照权利要求4至5中任一项的方法，其中硫加宾或其药学可接受盐适于口服。
10．按照权利要求4至5中任一项的方法，其中硫加宾或其药学可接受盐适于非肠道使用。
11．按照权利要求4或5中任一项的方法，其中硫加宾或其药学可接受盐是以包含0.05-100mg的硫加宾或其药学可接受盐的单位剂量形式存在。
全文摘要
本发明涉及硫加宾或其药学可接受的盐在用于精神病失调治疗的药物生产中的用途。
文档编号A61K31/4535GK1226828SQ9719689
公开日1999年8月25日 申请日期1997年7月25日 优先权日1996年7月31日
发明者A·芬克－詹森 申请人:诺沃挪第克公司