专利名称：一种缓释止痛栓及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗疼痛病症的中药止痛制剂，特别是一种适应于各种剧烈的癌性疼痛及其它非癌性剧烈疼痛止痛栓剂及其制备方法。
本发明专利申请日前，癌性镇痛一般采用吗啡类、麻醉止痛剂，这类药品虽具有一定的镇痛作用，但存在易成瘾及其它毒副作用。而主要由延胡索、白芷、麝香等组成的“止痛粉”，经临床应用虽对癌性疼痛有一定的镇痛效果，但由于很多病理因素，如食管癌或贲门癌所造成的食管重度狭窄，胃癌或其他肿瘤放疗或化疗所造成的严重恶心、呕吐等，造成给药途径受到限制，难以实现镇痛的作用。即使采用普通栓剂基质如可可豆油、羊毛脂、蜂蜡、蜂蜜等，因普通栓剂基质均具有极好的融变性能，融变速度过快，因此，使有效药物释放过快，维持时间较短，而对于癌痛症状顽固、持续时间长的癌性疼痛，无法达到长效镇痛的效果。
本发明的发明目的在于克服上述缺陷，而提供一种止痛效果强，作用时间长的缓释止痛栓及其制备方法。
本发明的上述发明目的通过下述技术方法来实现一种缓释止痛栓，包括麝香、延胡索、白芷、川乌头、细辛、炒没药、天仙子、赤芍药、荜拨、栓剂基质阿胶。
癌性疼痛多为邪毒瘀结，经络闭阻所至。本方具有理气、活血、化瘀、通络止痛、兼滋补之功效。方中重用具有明显的镇痛作用的延胡索，以活血散瘀，理气止痛之功达到气血双调，散瘀止痛的目的，为本方之主药；麝香具有抗菌、镇痛、抗肿瘤作用，其性辛香走窜，并著长散瘀止痛，方中借麝香辛香走窜，引药透达之功，辅使兼并，以提高镇痛疗效，为相使药；方中辅药白芷对血管运动中枢、呼吸中枢迷走神经及脊髓具有抑制作用，有抗菌镇痛作用，川乌头、细辛、炒没药、天仙子、赤芍药、荜拨，目的是为了活血化瘀、疏通经络助其主药散瘀止痛之力；采用由胶原物质构成的阿胶作为栓剂基质，目的在于使其不但具有栓利基质的必备功能，而且具有融变后形成粘胶状体，能较持久地紧密粘附于直肠粘膜功能，使有效药物缓慢释放，明显的延长有效药物的作用时间，基质本身并可随之水解成对人体有益的多种氨基酸，同时被吸收利用，使本药具有强大的补血作用，并能提高肿瘤病人的淋巴细胞转化率，滋阴补虚，意在祛邪而不伤正，为方中佐药。
本发明的发明点主要在于组份的选择，特别是栓剂基质阿胶的选用。本止痛栓剂将有效药物与基质混合制成合乎规定的栓剂，经肛门塞入，借体温与分泌液的共同作用，使栓剂在直肠内融化并经直肠吸收，起到镇痛治疗作用，肛门直肠用药具有吸收充分，而且50％-70％的药物不通过肝脏，而直接进入血液大循环，可以防止或减少药物在肝脏中的生物化学变化，同时也可以减少药物对肝脏的毒副作用，肛栓还可以避免药物对胃粘膜的刺激作用，又可以避免口服药物受消化液和酶类的影响及破坏的不利影响，具有明显的优越性。
为了保证镇痛强度，同时减少毒副反应，各组份添加重量份数比应控制在麝香3～8、延胡索15～50、白芷10～25、川乌头8～20、细辛6～15、炒没药9～15、天仙子2～10、赤芍药9～30、荜拨6～15；最好控制在麝香4～6、延胡索20～35、白芷13～17、川乌头12～16、细辛8～10、炒没药11～13、天仙子5～8、赤芍药13～22荜拨9～12、阿胶45～50。
栓剂基质阿胶用量应控制在40～50份，最好控制在45～50份，原因在于阿胶基质如果小于规定含量，一是难与药物混合凝固，不容易使栓剂成型，容易破碎，二是塞入腔道后融释过快，持续作用时间短暂，达不到长效的目的；阿胶基质大于此量，则可造成塞入腔道后融化不充分，影响镇痛疗效。
所述将全部麝香、上述延胡索总量2～5％延胡索、上述白芷总量1～4％白芷研制细粉A，目的在于使药物容易在直肠内充分吸收，充分发挥药效，且使栓剂的体积与重量符合栓剂的规定标准(3g以上，4g以下)，细粉A以过120目筛制得为宜。
为了避免阿胶洋化过程水量过大，影响凝固，水量过小影响药物与基质均匀，步骤(4)阿胶洋化成稠膏C中阿胶与水的添加重量份数最好控制在22～14∶1。
为了提高栓剂的密封效果，防止质脆、破裂，蜡衣最好采用蜂蜡和石蜡混合液。
为了避免栓剂D中水份过少，导致塞入腔道后不易融化、影响药效水份过多，造成栓剂变形、不易塞入，而且融变过快，缩短药效时间，栓剂D的含水量最好控制在8～15％。
缓释止痛栓的制备方法，包括以下步骤(1)按下列各组份添加重量份数比备料(重量份数比)麝香(麝科动物麝的成熟雄体香囊中的干燥分泌物，主产于四川)3～8、延胡索(罂粟科植物延胡索的干燥块茎，主产于浙江)15～50、白芷(伞形科植物白芷的干燥根，主产于四川)10～25、阿胶(马科动物驴的皮去毛后制成的固体胶，主产于山东平阴)、川乌头(毛茛科植物乌头的块根，主产于四川)8～20、细辛(马兜铃科植物辽细辛或华细辛的带根全草，主产于黑龙江、辽宁)6～15、炒没药(橄榄科植物树或爱伦堡没药树的胶树脂，主产干索马里)9～15、天仙子(茄科植物茛菪的干燥种子，主产于山东、河南)2～10、赤芍药(毛茛科植物芍药的根，主产于黑龙江、吉林、河北)9～30、荜拨(胡椒科植物荜茇的未成熟果穗，主产于云南、广东)6～15；(2)将全部麝香、上述延胡索总量2～5％延胡索、上述白芷总量1～4％白芷研制细粉A；(3)将剩余延胡索、白芷及其它组分混合制取干浸膏粉B，研细，与细粉A混合均匀备用；(4)将阿胶洋化成稠膏C；(5)将药粉A，干浸膏粉B、阿胶稠膏C混合均匀，冷却，压制成栓剂D；(6)置阴凉干燥通风处晾栓(不可置阳光下曝晒以免表面干裂影响外观质量，也不可在高温下干燥，以防热溏化致栓变形)，将栓剂蜡衣密封。栓剂成品外形呈圆锥形胶状固体，富弹性，有浓香气；PH5.5；卫生检验符合卫生部药品卫生标准规定；稳定性可保持在半年以上。
本发明专利方法制备缓释止痛栓性能测定(缓释止痛栓以下简称止痛栓)一、急性毒性测定测定方法取小鼠50只，体重18～22克，雌雄不拘，随机分为5组，以成人量为基础量(0.169g/kg)，10倍(1.69g/kg)，20倍(3.38g/kg)，40倍(6.75g/kg)，80倍(13.5g/kg)，每组10只。禁食24h(不禁水)后，分别灌胃给药0.3ml/10g，然后将小鼠置洁净笼中观察其7天内的反应，关注24小时死亡率求其半数致死量(LD50)，并跟踪记录一切活动。
测定结果1、基础量组、10倍及20倍组小鼠给液后活动，饮食都很正常，无任何异常反应，7天内体重未见下降，亦无死亡。
2、40倍组小鼠给药后活动正常，7天内无死亡和其它异常。
3、80倍组小鼠给药后活动似略减少，饮食一般，7天内无死亡和明显异常反应。
急性毒性实验结论，没有找到LD50，其中小鼠80倍的用量组也未见死亡，以此折算为成人量，应是945.0g/70kg，没见任何不良反应和毒性，足以证明本品原粉无明显毒性。
二、药效学实验方法与结果给药途径止痛栓采用直肠塞入法给药，每只两粒，间隔1h分两次给予，盐酸哌替啶，腹腔注射，0.075％盐酸哌酸替啶7ML/250g。实验方法将wistar大鼠18只装在自制固定装置中，随机分为三组，第一组给直肠塞入止痛栓2粒；第二组腹腔注射0.075％盐酸哌酸替啶7ML/250g，第三组腹腔注射生理盐水，用热光源辐射大鼠尾部中下1/3交界处，以大鼠出现甩尾反应为指标，分别记录药前及药后30min、1h、2h、4h、8h、12h大鼠出现甩尾的时间为镇痛阈值，结果见下表止痛栓、盐酸哌替啶和生理盐水对大鼠甩尾镇痛作用的比较(α±SD)组别 药前痛 药后痛阈(S)阈(S) 30min 1h 2h 4h 8h12h出痛栓 3.77±1.28 4.79±1.95 6.09±3.00 6.72±2.97 5.14±1.98 5.85±2.1 4.73±1.98哌替啶 3.98±0.75 5.11±1.66 8.15±0.63 7.84±2.80 6.75±0.56 4.20±0.28 3.50±0.57生盐水 3.47±0.64 3.54±0.28 3.45±0.28 3.52±0.36 3.22±0.40 3.27±0.22 3.28±0.39以上结果说明止痛栓与盐酸哌替啶均具有明显镇痛作用。止痛栓用后30分钟即显示镇痛效果，其中2h作用最强，镇痛作用持续12小时之久，实验证实止痛栓对周围神经痛的止痛效果明显。
三、药效临床实验依照WHO疼痛分级标准，制定以下客观观察指标作用疼痛分级标准、和疼痛缓解分级标准疼痛分级标准
疼痛缓解分级标准
1)药效实验113例患者分A、B、C、D组，病状均为II-III级疼痛，其中II级52例，III级61例，所有病例在使用本药前均不同程度的曾用过其他镇痛药物。
A组杜冷丁组，36例，采取自身对照比较观察，方法是，患者先行肌肉注射度冷丁50-100mg，每日一次，一周后改用止痛栓塞肛。
治疗组与A组观察结果比较
注*P＜0.01**P＜0.001结论治疗组止痛时间明显高于A组。
B组二氢埃托啡组、23例，采取自身比较观察，方法是，患者先行口服二氢埃托啡片40μg，每日二次，一周后改用止痛栓塞肛。
治疗组与B组观察结果比较
注*P＜0.5**P＜0.001结论治疗组缓解程度(率)明显优于B组，平均持续止痛时间治疗组明显高于B组。
C组拟止痛栓1号组，西药消炎痛100mg，用阿胶做基质制成的栓剂，形状和重量与止痛栓相同，本组24例，采取单盲观察，方法是，先用拟I号1粒塞肛，3日后改用止痛栓塞肛。
治疗组与C组观察结果比较
注*P＜0.001**P＜0.001结论缓解程度治疗组明显高于C组，平均起效时间长于治疗组，平均缓解时间治疗组明显高于C组。
D组拟止痛栓II号、即其他成分与止痛栓相同，基质由阿胶改用饴糖，形状与重量和止痛栓相同。本组30例，采用单盲观察，方法是，先用拟止痛栓II号1粒塞肛、2周后改用止痛栓塞肛，皆每日1粒。
治疗组与D组观察结果比较
注*P＞0.1**P＜0.001结论平均持续止痛时间治疗组明显高于D组。
113例中总有效率111例，无效2例，总有效率98.2％；平均起效时间30分钟，平均止痛时间21.74小时，最短止痛时间11小时，最长止痛时间48小时，止痛栓疼痛缓解程度，III级疼痛达到I级缓解者12例，达到II级缓解者47例；II级疼痛达到I级缓解者41例，达到II级缓解者11例。以上数据表明止痛栓有较高的止痛疗效，而且具有起效时间短，显效迅速，持续止痛时间长的明显优点。
通过对几种觉见癌症疼痛的病例用本品实验治疗，其结果也与以上总体疗效一致，见下表止痛栓对几种常见癌症疼痛缓解结果统计表
(2)副反应症状观察对所有应用止痛栓的病例及各组对照观察的病例在治疗期间所出现的副作用所表现的症状进行详细记录，分别进行对照比较，结果见下表
各组异常反应观察结果
结论用药期间出现的副反应症状，以吗啡类、麻醉止痛剂A、B两组最多，而且突出的表现为具有明显的成瘾性，A组造成成瘾性患者25例，占69.4％；B组成瘾性者13例，占56.5％；C组副反应症状亦较多，D组较少；治疗组副反应表现最为轻微；以上显示止痛不但镇痛作用强而持久，而且药效平稳，无成瘾性，使用安全。
(3)生活质量情况改变观察本观察主要考查阿胶在本剂中的双重作用，即赋型基质与滋补作用，观察内容主要对反映生活质量的几个主要方面，即精神方面、睡眠方面、饮食方面、体力方面、语言方面的变化进行观察，并以不含阿胶的A、B、D组做对照比较，用药2周为1疗程，结果见表生活质量体现表
对照采取积分法1、明显改善，积分下降≥2/3者；2、改善，积分下降＞1/3者；3、无变化，积分下降＜1/3者。
观察结果见表
生活质量改善观察结果
结论止痛栓对改善疼痛病人的生活质量也具有明显的作用，治疗组改善率为85.8％；A组总改善率52.8％；B组有效率39.1％；D组改善率60％。治疗组与其他组存在显著差异(P＜0.01)。说明阿胶在制剂中除用做基质外还具有一定的滋补作用，试验观察也证实阿胶在肛内肠管能得到充分吸收，从而体现了本栓剂区别于其他同类栓剂的一个突出特点，即基质的双重作用。
经临床观察，止痛栓止痛范围广，可适用于癌症及非癌症性的其他各种疼痛，特别是对中、重度的癌性疼痛效果尤为显著，对全身各部位癌灶疼痛及转移性癌痛都具有明显的镇痛作用，总有效率为98.2％，而且在止痛的基础上还能够显著的改善病人的生活质量，具有强壮滋补性镇痛剂的特色。经临床观察，止痛栓药效平稳，极少出现毒副反应，所有病例用药前后对血、尿常规、肝功、肾功均进行了检查测定，均未发现异常。
本止痛栓具有适用范围广、使用方便、见效快、镇痛作用强、持续时间长、无吗啡类成份，无成瘾性，副作用轻微等优点。
下面结合实施例对本发明做进一步的详述实施例1制备一种缓释止痛栓，包括以下步骤(1)按下列各组份添加重量份数比备料麝香3、延胡索35、白芷25、川乌头10、细辛10、炒没药10、天仙子4、赤芍药10、荜拨6、阿胶175；(2)将全部麝香、1.05份延胡索、0.75份白芷研制细粉A，过120目筛细粉A；(3)将剩余延胡索、白芷及其它组分混合加入水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液80℃以下浓缩成稠膏状，并在80℃以下干燥，粉碎，过筛得制取干浸膏粉B，与细粉A混合均匀备用；(4)将175克阿胶先粉碎，加入水90克，洋化稠膏在100℃用隔层加热装置(以防焦化)，洋化标准达到全部阿胶融化，无大小颗粒存在；(5)快速将药粉A、干浸膏粉B加入阿胶稠膏C混合均匀，倒入洁净器皿，冷却后用压栓机压制成栓D，栓剂D含水量9.78％；(6)将栓剂置阴凉干燥通风处晾栓，用蜂蜡与石腊各占50％蜡液蘸蜡密封。制得本品每粒净重2.25±0.1g。
实施例2制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香3、延胡索15、白芷10、川乌头8、细辛6、炒没药9、天仙子2、赤芍药9、荜拨6。
实施例3制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香3、延胡索20、白芷13、川乌头12、细辛9、炒没药11、天仙子6、赤芍药17、荜拨10。
实施例4制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香4、延胡索30、白芷15、川乌头16、细辛10、炒没药12、天仙子5、赤芍药13、荜拨9。
实施例5制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香5、延胡索35、白芷17、川乌头14、细辛8、炒没药13、天仙子8、赤芍药17、荜拨12。
实施例6制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香6、延胡索35、白芷25、川乌头16、细辛10、炒没药15、天仙子10、赤芍药22、荜拨15。
实施例7制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香8、延胡索50、白芷17、川乌头20、细辛15、炒没药13、天仙子6、赤芍药30、荜拨12。
实施例8制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香4、延胡索15、白芷15、川乌头12、细辛6、炒没药11、天仙子6、赤芍药9、荜拨10。
实施例9制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香5、延胡索20、白芷10、川乌头8、细辛9、炒没药9、天仙子2、赤芍药17、荜拨6。
实施例10制备方法同实施例1、各组份添加重量份数比为麝香3、延胡索50、白芷10、川乌头14、细辛9、炒没药12、天仙子6、赤芍药13、荜拨12。
实施例11制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香8、延胡索15、白芷13、川乌头16、细辛15、炒没药15、天仙子2、赤芍药22、荜拨9。
实施例12制备方法同实施例1，各组份添加重量份数比为麝香8、延胡索50、白芷25、川乌头20、细辛15、炒没药15、天仙子10、赤芍药30、荜拨15。
权利要求
1.一种缓释止痛栓，包括麝 香延胡索白 芷川乌头细 辛炒没药天仙子赤芍药荜 拨栓剂基质阿胶。
2.按照权利要求1所述的缓释止痛栓，其特征在于所述的各组份添加重量份数比为麝 香3～8延胡索 15～50白 芷 10～25川乌头8～20细 辛6～15炒没药9～15天仙子2～10赤芍药9～30荜 拨6～15阿 胶 40～50。
3.按照权利要求1或2所述的缓释止痛栓，其特征在于所述的各组份添加重量份数比为麝 香 4～6延胡索20～35白 芷13～17川乌头12～16细 辛 8～10炒没药11～13天仙子 5～8赤芍药13～22荜 拨 9～12阿 胶45～50。
4.按照权利要求1或2所述的缓释止痛栓的制备方法，包括以下步骤(1)按下列各组份添加重量份数比备料麝 香3～8延胡索 15～50白 芷 10～25川乌头8～20细 辛6～15炒没药9～15天仙子2～10赤芍药9～30荜 拨6～15阿 胶 40～50。(2)将全部麝香、上述延胡索总量2～5％延胡索、上述白芷总量1～4％白芷研制细粉A；(3)将剩余延胡索、白芷及其它组分混合制取干浸膏粉B，研细，与细粉A混合均匀备用；(4)将阿胶洋化成稠膏C；(5)将药粉A，干浸膏粉B、阿胶稠膏C混合均匀，冷却，压制成栓剂D；(6)将栓剂蜡衣密封。
5.按照权利要求4所述的缓释止痛栓的制备方法，其特征在于所述的步骤(4)阿胶洋化稠膏C中阿胶与水的添加重量份数为22～14∶1。
6.按照权利要求4所述的缓释止痛栓的制备方法，其特征在于所述的细粉A过120目筛制得。
7.按照权利要求4所述的缓释止痛栓的制备方法，其特征在于所述的步骤(6)蜡衣为蜂蜡与石蜡混合液。
8.按照权利要求5、6或7所述的缓释止痛栓的制备方法，其特征在于所述的栓剂D含水量为8～15％。
全文摘要
一种缓释止痛栓及其制备方法，本发明涉及治疗疼痛病症的中药止痛制剂领域，包括麝香、延胡索、白芷、川乌头、细辛、炒没药、天仙子、赤芍药、荜拨、栓性基质为阿胶。本止痛栓具有使用方便，镇痛作用强、持续时间长、无吗啡类成分，无成瘾性，副作用轻微等优点。
文档编号A61P29/00GK1239660SQ9811029
公开日1999年12月29日 申请日期1998年6月19日 优先权日1998年6月19日
发明者殷庆海, 燕秀英, 王友诚, 张慧铭, 赵清云, 郝爱萍, 殷桂珍, 董震, 董宜刚, 孔玉兰 申请人:平阴县人民医院