专利名称：药用溶液的多隔间容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及腹膜透析法，其时透析溶液被放置在一个设有三个或更多隔间的多隔间容器内。
本发明特别涉及这样的容器，在其内存放的透析溶液含有作为缓冲剂的碳酸氢盐以及葡萄糖和钙离子。
腹膜透析用的容器曾在WO 97／05852中公开过。该容器含有传统的透析溶液和作为缓冲剂的乳酸盐。该容器具一个大的第一隔间，其中含有乳酸钠、氯化钠、氯化钙和氯化镁，以及两个小隔间，其中含有高浓度和低pH值的葡萄糖。当这些溶液在所说隔间内就位后，容器就在压热器内消毒。使用时通过易碎杆将一个或两个小隔间连接到大隔间上，就可得到含有所需葡萄糖浓度如1．5％、2．5％或4％的透析溶液。采用三隔间的容器，能用单一容器得到三种浓度，这样便可减少后勤和存储费用。
本发明的一个目的是要使按照WO 97／05852的容器适用于腹膜透析，其中乳酸盐缓冲剂要完全或部分被含有碳酸氢盐的缓冲剂替换掉。
但大家都知道，碳酸氢盐不能在大隔间内与钙或镁结合，因为这会导致碳酸盐的沉淀，例如在长期存储时或在高pH值下。因此，碳酸氢盐和钙／镁必须分开一直维持到使用前不久才能让它们结合。
一种选择是将钙包括在含有葡萄糖的小隔间内而将碳酸氢盐放在大隔间内。葡萄糖和钙／镁大部分可兼容，即它们不会沉淀。但二价离子能催化葡萄糖使它分解到一定程度。在使用前不久将小隔间内的内含物与大隔间内的内含物混合时，碳酸盐沉淀的危险很低，因为整个溶液的pH值已被保持在远低于7．4的状态下。
传统的腹膜透析溶液具有的钙离子浓度为1．75mM(mmol／l，毫克分子／升)，镁离子浓度在0．25-0．50mM之间。缓冲剂可以只是碳酸氢盐，这时正常存在的浓度是30-40mM，或者可以是碳酸氢盐和乳酸盐的组合物，例如25mM的碳酸氢盐和15mM的乳酸盐。
下面将只考虑钙离子，因为它们具有很大的临床意义，但本发明的原理同样适用于镁离子。
如果上述要使用的溶液被存放到WO 97／05852所说明的那种三隔间的容器内，再如果钙离子以同一浓度被存放到小隔间内，那么问题就会发生。当将其中一个小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，那么可以得到例如一个浓度为1．5％的葡萄糖和1．75mM的钙的溶液，其中1．75mM的钙是由葡萄糖的数量和钙在第一小隔间内的浓度调节而成。如果将第二小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，那么可以得到一个浓度为2．5％的葡萄糖和1．75mM的钙的溶液，其中1．75mM的钙是由葡萄糖的数量和钙在第二小隔间内的浓度调节而成。但若要得到葡萄糖的第三个浓度即4％时，那么就须将第一和第二小隔间的内含物与大隔间的内含物混合，这样虽然可以得到浓度为4％的葡萄糖，但钙的浓度就太大了，在本例中约为3．5mM。因此看来这种三隔间容器并不可能提供三种不同浓度的葡萄糖，因为在葡萄糖的最高浓度下，钙的浓度会过高。也许有必要将概念扩展到四隔间容器，但该容器可能会产生新的安全问题。
本发明另一目的是要提供一种上述型式的三隔间容器，其中上述问题要被解决。
由腹膜透析和血液透析用钙引起的问题是复杂的，因为透析病人通常要食用碳酸钙来结合食物中存在的磷酸盐。随同食物消耗的一部分碳酸钙在肠道内被吸收并增加血液内钙的浓度。同时，碳酸钙结合磷酸盐使病人的磷酸盐负担减轻。磷酸盐是一种难以从身体上除去的分子，因为它不容易流动通过薄膜，不管是合成的薄膜还是腹膜的薄膜。
在腹膜透析溶液中使用的钙浓度目前一般被推荐为1．75mM。因为钙在血液内或是自由态，或与蛋白质、特别是清蛋白结合，上述推荐值看来是一个合适的折中值，它与自由钙在血液中的正常生理浓度相当。如果病人体内的钙浓度增加，那么就要除去钙，而当浓度过低，就要将钙补充到体内。
如果发生钙质过多，即血钙过多症，那么会有下列症状呕吐、头晕眼花、肌肉功能减弱、心电图混乱和疽钙化。
血钙过多症通常由病人自己纠正，须连续数日避免食用碳酸钙，钙浓度就会迅速下降。
在另一方面，血钙过少症会有下列症状绞痛、反射元进、抽筋、心电图变化和副甲状腺机能亢进。
血钙过低症通常用增加碳酸钙的摄取来消解，其时在透析溶液内的钙浓度通常保持恒定。
应该认识到由钙引起的问题是难以解决的，因为上面所述这些症状都难于诊断。
最近曾经提出进一步将透析溶液内的钙浓度减少到1．35、1．25甚至1．0mM。理由是可以增加碳酸钙的口服摄取并进一步减少病人的磷酸盐负担。因此发生血钙过低的危险会增加，有必要增加对诊断和治疗的了解。
早先的实验曾经证明，钙离子穿越腹膜薄膜的迁移是被腹膜透析溶液内的葡萄糖的浓度所影响的，但这个效应很少被人讨论。
按照本发明，这个发现在WO 97／05852所说明的那种三隔间容器中被用来解决上面提到的问题，从而使这个容器适用于具有碳酸氢盐为缓冲剂的浓度。
我们的对钙的穿越腹膜薄膜的迁移的模拟实验指出下列出乎意料的结果。如果要在四小时的期间内使腹膜透析溶液对钙的移动为中性(流入量和流出量相同)，那么该溶液在1．5％的葡萄糖时应具有约为1．2mM的钙，在2．5％的葡萄糖时约为1．6mM的钙，而在4．0％的葡萄糖时约为2．3mM的钙，即钙的浓度应与在最终溶液中的葡萄糖浓度基本上成正比。
以基本上相同的浓度将钙存放在三隔间容器的两个小的葡萄糖隔间内就能做到这一点。在混合溶液内的最终葡萄糖的浓度是由小隔间的体积决定的，因为在这两个小的葡萄糖隔间内，葡萄糖浓度完全相同，例如为50％。这样就能使钙浓度总是保持与葡萄糖浓度成正比。葡萄糖浓度越高(体积越大)，超过滤就越多，这样在混合溶液内的钙浓度也就越高。钙浓度因此可被这样选择使病人对钙或是净减、或是净增或是得到中性的平衡，而可不管超过滤和葡萄糖的浓度如何。
本发明又一个目的就是要提供一种上述型式的三隔间容器，将碳酸氢盐存放在大隔间内，而将葡萄糖连同钙存放在两个小隔间内，从而使在最高的葡萄糖浓度下钙浓度的增加得到比以前更好的钙控制。本发明完全不同于以前已知的方法，在以前的方法中，不管葡萄糖的浓度如何，总是使用相同的钙浓度。
现在我们使用的腹膜透析溶液的钙浓度总是正比于葡萄糖浓度，因此能在两个小隔间内使用相同的溶液，那就是说，用来充填三隔间容器的设备只需生产两种成分不同的溶液，一种是供大隔间用的，另一种是供两个小隔间用的。这样，制造费用就可减少。
因此，按照本发明提供的、含有药用溶液特别是腹膜透析溶液的容器具有一个大的隔间，其容积大到足够容纳最终制备的药用溶液；还具有至少两个小的隔间，其中含有一部分药用溶液，这部分溶液是在长期存储时不能与大隔间内的内含物共处的。大隔间含有碳酸氢盐离子，而小隔间含有葡萄糖和钙离子。
本发明的一个优点是，在最终制备的药用溶液中，葡萄糖的浓度基本上与钙离子浓度成比例。
为了得到这种成比例的浓度，两个小隔间可具有浓度相同只是体积不同的葡萄糖和钙的溶液；或者第一小隔间所含葡萄糖和钙离子具有这样的浓度，使当所说第一小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，葡萄糖的浓度能够得到第一预定值如1．5％，钙离子的浓度能够得到第二预定值如1．0mM；而第二小隔间所含葡萄糖和钙离子具有这样的浓度，使当所说第二小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，得到的葡萄糖浓度为第三预定值如2．5％，钙离子浓度为第四预定值如1．6mM；而当最终使第一和第二小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，便可得到葡萄糖和钙离子具有较高浓度如4％的葡萄糖和2．5mM的钙的最终制备的溶液。
小隔间还可具有镁离子，其浓度可使最终制备的溶液中的镁离子浓度约为0．25-0．75mM。
本发明还涉及药用溶液特别是腹膜透析溶液的制备方法，这个方法所用容器有一个第一大隔间，其容积大到足可容纳最终制备的药用溶液，还有多个小隔间，其中存放着在长期存储中不能与大隔间的内含物共处的那部分药用溶液。大隔间含有碳酸氢盐离子，小隔间则含有葡萄糖和钙离子。一个或多个小隔间的内含物与大隔间的内含物混合使可产生药用溶液，其中葡萄糖的浓度基本上与钙离子浓度成正比。
最后，本发明还涉及制备腹膜透析溶液的容器的使用，其中葡萄糖浓度和钙离子浓度基本上具有比例关系。
下面结合附图对本发明的数个实施例作出详细说明，阅后当可对本发明的另外一些目的、问题、解决方案和特点有清楚的了解。
图1为一可被用于本发明的容器的平面图。
图2、3和4均为计算机模拟图，示出穿越腹膜薄膜的钙平衡。
图1示出一个可被用于本发明的三隔间容器。容器1的两端都用焊缝20和21密封。容器还用焊缝11、12和13划分成为一个大隔间10和两个小隔间14和15。
小隔间14及／或15用易碎杆18、19与大隔间10连接，在正常情况下，这两杆被密封，但能用人工打开。当易碎杆18及／或19被打开时，隔间14及／或15的内含物将向下流动到大隔间10内，并与其内的内含物混合。
在制造容器时，由延伸通过焊缝20和21的输入管16、17和22将合适的溶液供应到各个隔间内。有一取样口及／或输液口23延伸通过焊缝21使能从隔间10内取样并输液给它。
隔间10内的溶液通过一根管道24供给病人。容器利用上焊缝20上的孔25可挂在一个立柱上。这里说明的袋基本上与WO 97／05852公开的袋相同。
容器最好具有这样的大小，使两公升的腹膜透析溶液能在立即混合的状态下容纳在大隔间10内。按照本发明较大或较小的容器当然也是可行的。
我们曾研究过在用含有葡萄糖和各种不同浓度的钙离子的腹膜透析溶液治疗时钙离子穿越腹膜薄膜的迁移与时间的函数关系。图2、3和4分别示出对浓度分别为1．5％、2．5％和4％的葡萄糖研究的结果。显然钙的迁移不仅与穿越腹膜薄膜的浓度梯级有关，也与超过滤有关。正常的CAPD(计算机辅助腹膜透析)治疗要求病人挟带PD(腹膜透析)溶液4小时(240分钟)，然后更换新鲜的PD溶液。如果这种PD溶液能够在240分钟的期间内达到穿越腹膜薄膜的钙的零迁移，那么所需钙浓度应分别为1．2mM、1．6mM和2．3mM。
计算时曾预先假定腹膜薄膜的某些性能。还曾推断，当钙浓度基本上正比于葡萄糖浓度时能造成基本上为中性的钙治疗，即穿越腹膜薄膜的钙迁移在两个方向上都一样，与所选用的葡萄糖浓度无关。
按照本发明，用来制备腹膜透析溶液的容器1内的缓冲剂由碳酸氢盐构成。因此在各隔间内的溶液如下例1隔间10含有1900ml，成分为碳酸氢钠 40mM氯化钠132mM隔间14含有100ml，成分为葡萄糖 30％氯化钙 20mM氯化镁 5mM氯化钠132mM隔间15含有100ml，成分为葡萄糖 50％氯化钙 33mM
氯化镁8mM氯化钠 132mM将隔间14和隔间10的内含物混合，可得到如下成分的腹膜透析溶液葡萄糖 1．5％钙 1．0mM碳酸氢盐 38mM钠 132mM镁 0．25mM将隔间15和隔间10的内含物混合，可得到如下成分的腹膜透析溶液葡萄糖2．5％钙 1．65mM碳酸氢盐38mM钠 132mM镁0．4mM将小隔间14和15与大隔间10的内含物混合，可得到如下成分的透析溶液葡萄糖4％钙 2．5mM碳酸氢盐 36mM钠 132mM镁 0．6mM在本发明的第二个例子中，两个小隔间都具有如下相同的成分只是具有不同的体积例2隔间10含有1950ml，成分为碳酸氢钠25mM乳酸钠 15mM
氯化钠 132mM隔间14含有60ml，成分为葡萄糖 50％氯化钙 33mM氯化镁8mM氯化钠 132mM隔间15含有100ml，成分为葡萄糖 50％氯化钙33mM氯化镁 8mM氯化钠132mM在本发明的另一个可替代的实施例中，在各隔间10、14和15内具有如下成分的溶液隔间10含有1850ml，成分为碳酸氢钠 27mM乳酸钠 16mM氯化钠132mM隔间14含有150ml，成分为葡萄糖 20％氯化钙 13mM氯化镁3．2mM氯化钠 132mM隔间15含有260ml，成分为葡萄糖20％氯化钙12．5mM氯化镁 3．1mM氯化钠 132mM由于稀释的原故，钙浓度比上两例子稍低。
为了避免高pH值带来的问题，大隔间内的pH值通常被调节为pH=7．2。小隔间内的pH值通常较低，约为3．0，为了防止葡萄糖在加压加热时的分解。
当一病人使用按照本发明的容器时，他将经历到钙的流入和流出，这是由血液内的自由钙、和钙在最终制备的透析溶液中的浓度、以及葡萄糖的浓度决定的。在具有最高葡萄糖浓度的情况下可以得到与低浓度大致相同的净效果，因此对病人来说，使用这种容器是容易和简单的。
本发明已就较优实施例进行了说明。行家们当会认识到还可能作另外的组合。但这些对行家来说显然容易作出的修改应属于本发明的范围内。本发明的范围只应由所附权利要求来限定。
权利要求
1．含有药用溶液特别是腹膜透析溶液的容器具有一个大的隔间(10)，其容积大到足够容纳最终制备的药用溶液；还具有至少两个小的隔间(14、15)，其中含有一部分药用溶液，这部分溶液是在长期存储时不能与大隔间内的内含物共处的；其特征为，大隔间(10)含有碳酸氢盐离子，而小隔间(14、15)含有葡萄糖和钙离子。
2．按照权利要求1的容器，其特征为，葡萄糖的浓度基本上正比于在最终制备的药用溶液中的钙浓度。
3．按照权利要求2的容器，其特征为，两个小隔间(14、15)具有浓度相同只是体积不同的葡萄糖和钙的溶液。
4．按照权利要求1的容器，其特征为，第一小隔间所含葡萄糖和钙离子具有这样的浓度，使当所说第一小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，葡萄糖的浓度能够得到第一预定值如1．5％，钙离子的浓度能够得到第二预定值如1．0mM；第二小隔间所含葡萄糖和钙离子具有这样的浓度，使当所说第二小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时，得到的葡萄糖浓度为第三预定值如2．5％，钙离子浓度为第四预定值如1．6mM；而当使第一(14)和第二(15)小隔间的内含物与大隔间(10)的内含物混合时，可得到具有较高浓度如4％的葡萄糖和2．5mM的钙的最终制备的溶液。
5．按照以上权利要求中任一项的容器，其特征为，小隔间(14、15)还具有镁离子，其浓度可使最终制备的溶液中的镁离子浓度约为0．25-0．75mM。
6．制备药用溶液特别是腹膜透析溶液的方法，所用容器有一大隔间，其大小足可容纳最终制备的药用溶液；还有多个小隔间，其中存放着在长期存储中不能与大隔间的内含物共处的那部分溶液；其特征为，一个或多个小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时便可产生药用溶液，其中葡萄糖浓度与钙离子浓度基本上成正比。
7．按照权利要求1-5中任一项的制备腹膜透析溶液的容器的用途，其中葡萄糖浓度和钙离子浓度具有比例关系。
全文摘要
药用溶液特别是腹膜透析溶液用的容器。有一大隔间(10)含有大部分药用溶液如碳酸氢钠、乳酸钠和氯化钠。另外设有多个小隔间(14、15),其中含有在长期存储中不能与大隔间内含物共处的那部分内含物如钙离子和葡萄糖。将第一(14)或第二(15)小隔间的内含物与大隔间(10)的内含物混合时所得到的溶液可具有1.5%或2.5%的葡萄糖及1.0mM和1.6mM的钙。将两个小隔间的内含物与大隔间的内含物混合时所得到的溶液具有4.0%的葡萄糖和2.5mM的钙。由于在高葡萄糖的浓度下增加的超过滤作用,这些药用溶液在用作腹膜透析溶液时对钙为中性的,即穿越薄膜的钙迁移在两个方向上都一样。
文档编号A61J1/05GK1280481SQ9881162
公开日2001年1月17日 申请日期1998年11月27日 优先权日1997年11月28日
发明者安德斯·维斯兰德, 本特·里珀 申请人:甘布罗股份公司