专利名称：新型伊惫沙丹,制备所述晶型的方法和含有它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明的目的是如下通式的2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮的新晶型。
此化合物及其制备方法曾在欧洲专利EP 454,511中首次叙述。通式(Ⅰ)的化合物是血管紧张素Ⅱ的拮抗剂，用于治疗心血管疾病，如高血压、心功能不全、心律不齐，用于治疗中枢神经系统疾病，用于治疗青光眼、糖尿病性视网膜病和用于治疗肾功能不全和糖尿病性肾病。
通式(Ⅰ)化合物的俗名是伊惫沙丹(irbesartan)，在本文的叙述和权利要求中就使用伊惫沙丹这个词来指通式(Ⅰ)的化合物。
欧洲专利申请EP 708,103叙述存在着两种晶型的伊惫沙丹-一种称作A型的是通过在含有少于大约10％(体积)水的溶剂中结晶得到的晶型，-另一种称作B型的是在含有多于大约10％水的与水可混溶的溶剂中结晶得到的晶型。
这两种晶型中的每一种的特征在于特定的X射线衍射花样。
在专利申请EP 708,103中叙述了B晶型是一种互变异构体。
在专利申请EP 708,103中指出，处于A晶型的伊惫沙丹呈现不吸湿的稳定针状，且具有高的静电性能。在以下说明书中，术语“针状晶型”就指的是A型伊惫沙丹的结晶形态。
我们还知道，这种针型结晶难于过滤和干燥，它们具有不良的流动性。
我们现在已找到了新型的A型晶型，其特征在于，此晶体的长度与宽度之比为1∶1～10∶1，优选1∶1～5∶1。此新型A晶型的伊惫沙丹在以下说明书中将用术语“砖型”伊惫沙丹来称呼。
本发明的另一个目的是制备具有新晶型的A型伊惫沙丹晶体的方法，按照此晶型，该晶体的长度与宽度之比为1∶1～10∶1，优选1∶1～5∶1。
此比值越高，针相对于其宽度就越长，因此，此比值的改善意味着所述比值的减小。优选使此比值减小到这样的程度，即比值为1∶1～10∶1，优选1∶1～5∶1。
此比值的改善意味着，晶体具有更小的破碎倾向，或更小在潮湿时粘合的倾向，它们可以更快地过滤和干燥，当其干燥时就更容易操作。
本发明的方法对(同质)多晶型(现象)没有影响。
砖型的伊惫沙丹晶体具有如下所述的物理-化学性能。
用西门子D 500 TT型衍射仪测定粉末的X光衍射花样(衍射角)，在下面的表1中记载了重要(谱)线表Ⅰ
此衍射花样是在EP 708,103中叙述的A型伊惫沙丹的衍射花样。
用摩擦生电法来测量该粉末的荷电率让该粉末经受强振动，在此过程中让其自身带电，然后将其倒入一个与很灵敏的静电计相连的法拉第笼上。测量的荷电率为0～-10纳库仑/克。作为比较，用同样方法测定的针状A型伊惫沙丹晶体的荷电率为-30～-40纳库仑/克。
用Hosolawa仪器测量的新晶型(敲击180次)伊惫沙丹晶体的堆积密度为大约0.5kg/m3，而针状A晶型晶体的堆积密度是大约0.35kg/m3。
按照Carr的方法(参见R.Carr《化学工程》(ChemicalEngineering)1965年1月18日，第163～168页)计算流动性指数，并考虑4个实验值的结果可压缩性、安息角、刮平角和内聚力。对于砖型晶体该指数为大约30，而针状晶体是大约10。
还证实，对于A型伊惫沙丹的两种晶型，电阻率、最低燃烧能、最低燃烧温度、摩擦测试结果和在20L的球中测试的爆炸性都是很接近的。
砖型伊惫沙丹晶体具有降低的荷电率这一事实，即降低储存静电电荷的倾向，意味着此晶体可以更容易、更安全地操作。
与针状晶型相比，砖型晶型的堆积密度和流动性指数增大50％，这表示产品在化学可操纵性和将其用来制备药物剂型的水平方面同时得到改善。
按照本发明，可以使用一种方法来制备砖型伊惫沙丹，此方法的特征在于，让针状A型伊惫沙丹晶体悬浮液经受至少一次声波处理和至少一次温度震荡处理。
这种声波处理可以在温度震荡处理之后或之前进行。
也可以设想，声波处理和温度震荡处理同时进行。按照本发明，也可以在两次温度震荡之间进行声波处理。
另外，声波处理和/或温度震荡处理可以彼此独立地重复进行。
声波处理优选在温度震荡之前进行，更特另的是，声波处理在两次温度震荡之间进行。
在本说明书中使用的术语“晶体悬浮液”指的是按照本领域专业人员已知的方法制备的伊惫沙丹悬浮液。比如，可以通过在有机溶剂如异丙醇的醇类中让伊惫沙丹晶体生长，以制备伊惫沙丹的饱和溶液，以及将其冷却到0～50％过饱和的温度来制备此晶体悬浮液。这时在过饱和溶液中植入1～10％的砖型伊惫沙丹晶种，此晶种来自前一批次。但是，也可以让晶体悬浮液反复经受温度震荡和声波处理，直至得到砖型晶体为止而形成晶种。将放入晶种的溶液冷却到环境温度，形成晶体悬浮液。所述晶体悬浮液就是按照本发明所使用的。
按照本发明，声波处理包括让此晶体悬浮液接受频率大约为16kHz～10MHz的声能处理。看来声波处理通过使针状晶体破碎而限制了其在长度上的增长，减小了能够聚集静电电荷的区域，从而改善了晶体的表面特性。可以以间歇、半连续或连续的方式采用声波处理的方法。
为了进行间歇法的声波处理，在放置于结晶器中的晶体悬浮液中插入一个超声波探头。
声波处理也可以以连续或半连续的方式进行，即以大约10～20升/分/千瓦(L/min/KW)的流量将伊惫沙丹的晶体悬浮液用泵送经过声波处理室，压力大约为0～100磅/平方英寸(psig)，声能大约为10,000～30,000焦耳/升(J/L)，频率大约为16kHz～10MHz。优选的流量是16～18L/min/KW，压力是0～20psig，声能是16,000～25,000J/L，而频率是大约20kHz。
上述声波处理的各参数，如流量、压力和频率随着希望所制备晶体的长宽比结果不同而发生变化。
温度震荡的处理包括加热期和冷却期。按照本发明，包括无论按照什么顺序的至少一个加热期和至少一个冷却期。优选加热期与冷却期相连，甚至所述加热期在所述冷却期之前。很可能温度震荡有助于控制颗粒度的良好分布，特别是这倾向于使最细的颗粒溶解，使其增长为最粗大的颗粒。
通过在预定的温度下加热和冷却晶体悬浮液来进行温度震荡。加热直至大约20～100℃就完成了加热期。按照优选的方式，在加热期的温度下使大约15～25％在60分钟(min)内溶解，更具体说，使大约20％的晶体在60min内溶解。温度震荡处理的冷却期一般在100～-20℃的温度下进行。优选冷却期在-5～20℃的温度下，进行大约0～60min，更特定在0～5℃的温度下，进行0～60min。
应该注意到，为温度震荡处理的冷却期所选择的温度低于相应的加热期所选择的温度。在必要时，加热期和冷却期可以彼此独立地重复进行，可以改变特定的参数以得到所希望的产品。
比如，可以延长加热期，缩短冷却期，以产生更短小的晶体，或者可以缩短加热期并延长冷却期，以产生宽大的晶体。加热期和冷却期的次数还取决于所希望的结果。一般说来，如果增加加热期和冷却期的次数，晶体的外形就得到改善，其长宽比就趋向于1∶1。
控制声波处理和温度震荡处理的参数就能够控制最终晶体颗粒度和长宽比的分布。
上述使用声波处理改变伊惫沙丹晶体晶型的方法在工业范围实施具有难度。实际上，声波发射器在距离所述发射器几厘米处的效率就降低了，而且，当连续工作时，如果增加所处理晶体悬浮液的通过速度，此效率还要下降。
因此，为了进行大量的处理，应用的时间就很长。此外，高能超声波促使金属和使用设备焊缝的过早磨损。
用来改变A型伊惫沙丹晶型的另一种方法使用了湿法研磨，即机械剪切针型晶体，将其转化为砖型晶体。此方法的优点是容易用于处理工业规模的产品。
因此，按照本发明的另一个方面，它涉及制备砖型伊惫沙丹的方法，其特征在于，它包括如下一些步骤a)在浓度和温度可使所有伊惫沙丹都溶解的条件下，在醇中制备A型伊惫沙丹溶液；b)将所述溶液冷却到根据使该溶液处于亚稳定区域的溶液浓度所选择的温度；c)用砖型伊惫沙丹晶体接晶种；d)将伊惫沙丹溶液冷却到大约20～5℃的温度；e)用剪切机将如此形成的晶体悬浮液进行机械剪切；f)将此晶体悬浮液重新加热到大约40～60℃的温度，使细颗粒溶解；g)将此悬浮液冷却到大约20～5℃的温度；h)过滤如此形成的砖型晶体。
按照本发明，使用了伊惫沙丹在醇类，如乙醇，或者优选在异丙醇中的溶液。
对于在异丙醇中的A型伊惫沙丹溶液，
图1表示出了完全溶解的条件，浓度是以g/L表示，温度以℃表示。该图还表示出对含有25g/L至70g/L的伊惫沙丹溶液的亚稳定区域的界限。
比如对于含大约50g/L至70g/L的伊惫沙丹异丙醇溶液，为了使溶液停留在亚稳区，接晶种温度为45～80℃。
可以在处于其亚稳区的溶液冷却的任何时候用砖型伊惫沙丹晶体接种伊惫沙丹溶液。根据溶液浓度不同，接种温度为25～80℃。加入晶种的比例为1％～25％，优选为10％～20％。在接晶种以后，可以在几分钟至2小时的时间内，优选在半小时至1小时的时间内保持恒温。
在步骤b)和d)中，最好按照大约5～20℃/hr，优选接近10℃/hr的固定冷却速度进行冷却。
在步骤e)中，优选用转速大约10,000～15,000转/分的机器进行机械剪切。
具有这样性能的机器是比如IKA～Werke公司(德国)出品的Turrax型机器。某些这种类型的机器适合于处理工业规模的量，可以使流量达100m3/hr。对于工业规模的本发明方法，在2m3的反应器中，流量优选为大约500L/hr～4m3/hr。
步骤e)的机械剪切可以将剪切机放入装有晶体悬浮液的反应器中进行，也可以将晶体悬浮液连续地通过剪切机来进行。在此情况下，根据所希望得到的砖型晶体的长宽比来调节机器的流量。
为了改善砖型晶体的产率，可以在形成的砖型晶体过滤及干燥之前任选地重复步骤e)、f)和g)。
本发明的再一个目的是含有具有新型晶型的砖型，即A型伊惫沙丹作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物可以按照在专利申请EP 747,050中的说明书来制备。
用砖型晶型制备的配方可以含有直至大约80％(重量)的伊惫沙丹或大约85％(重量)的与利尿剂比如双氢氯噻嗪一起使用的伊惫沙丹。这些配方可以以工业规模制备，比如按照已知的方法，如湿法造粒、干法造粒或直接压片制成片剂或胶囊。
通过压片可以得到重量和含量都均匀的片剂，其物理性能适合于工业开发。
1)2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮按照Adkins和Billica(见《美国化学学会志》(J.Am.Chem.Soc.),1948,70,3121)的方法制备1-氨基环戊烷羧酸乙酯。
按照Mac Elvain(见《美国化学学会志》，1942,64,1825～1827)的方法制备戊酰亚胺乙酸酯，然后与碳酸钾反应释放其盐酸根，用二氯甲烷萃取。
将1-氨基环戊烷羧酸乙酯(1.57g)和戊酰亚胺乙酸酯(1.56g)溶解于12mL含有6滴醋酸的二甲苯中。6.5小时以后，回流加热，真空浓缩反应介质，然后在二氧化硅凝胶上，用氯仿/甲醇/醋酸(94/4/2,v/v/v)混合物洗脱，经色谱提纯该残渣。在二甲苯存在下，然后在苯存在下将含有所需产物的馏分蒸发几次，以除去醋酸。得到1.91g粘稠的油状产物。
IR(CHCl3):1720cm-1:C=O；1635cm-1:C=N。
请注意在1500～1600cm-1之间看不到吸收带这一事实表明，在氯仿溶液中，产物是咪唑啉-5-酮。
RMN波谱0.92ppm:t:3H:CH3(正丁基)；1.35ppm第六t:2H:CH3CH2-。
1.50～1.93ppm:m:10H:CH3-CH2-CH2和环戊烷；2.33ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2-；10.7ppm:m:NH。
质谱MH+:195。
在步骤A中制备的2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮还可以按照在下面叙述的其他操作模式得到，使用环戊酮作为原料。ⅰ)1-氨基环戊腈根据A.Strecker(见《有机合成》(Org.Synth.),1955,3)的方法实施此步骤。
在一个烧瓶中将1.97g氰化钠溶解于3.9mL水中，加入在5.9mL水中含2.33g氯化铵的溶液，并加入3.5mL的20％氨水，最后在烧瓶中加入3g环戊酮在3.8mL甲醇中的溶液。搅拌1.5小时以后，在45分钟内加热到60℃，然后停止加热，保持搅拌45分钟，然后冷却到25℃。用二氯甲烷萃取几次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到4g油状所需产物。
将如此得到的1-氨基环戊腈溶解于300mL丙酮中，在搅拌下加入2.25g二水合草酸在200mL丙酮中的溶液。沥干形成的沉淀，用丙酮洗涤，然后干燥。
m=4.71g熔点=220℃。
此化合物是1-氨基环戊腈的半草酸盐。
ⅱ)1-氨基环戊烷乙酰胺按照J.Zabicky(见《酰胺化学》(The Chemistry of Amides)，国际科学出版社(Intersciences)，纽约，1970,119)的方法实施此步骤。
将5.1g在前一步中得到的草酸盐在45分钟内，在搅拌下用7.65mL浓硫酸(d=1.84)处理。观察到气体释放，升温至100℃。将其冷却到35℃，倒入到冰-浓氨水混合物(10g/2.8mL)中。连续用含有5％甲醇的氯仿将形成的悬浮液萃取6次。在水相中加入3mL的氨水(d=0.92)，重新用含有甲醇的氯仿(1/0.5；v/v)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到白色固体状的所需产物。
m=3.79g熔点=95℃分析和红外光谱的结果使结构得以确认。
ⅲ)2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮按照H.Takenaka等人的方法(见《杂环》(Heterocycles),1989,29(6)1185～89)实施此步骤。
将3g在前面步骤中制备的化合物放入70mL无水四氢呋喃和3.3mL三乙胺中，在搅拌下加入3mL戊酰氯在10mL无水四氢呋喃中的溶液，形成白色的悬浮液。此中间形成但未加分离的化合物是(N-戊酰基)-1-氨基环戊烷羧酸酰胺。加入6g氢氧化钾锭剂、7mL水和16mL甲醇。加热回流2.5小时，然后加入9g氯化铵。搅拌15分钟以后，真空浓缩。将得到的残渣重新溶解于40mL水中，用10mL乙酸乙酯萃取，然后用5mL乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩至干。如此得到4.85g所希望的产物。RMN波谱与前面叙述的化合物相似。可以添加浓盐酸来制备此化合物的盐酸盐。盐酸盐在240℃升华时熔化。
2)1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮在氮气气氛下制备含250mg氢化钠(以80％的浓度分散在矿物油中)和5mL二甲基甲酰胺(DMF)的混合物，滴加在10mL DMF中含0.97g 2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮的溶液。在环境温度下搅拌30分钟，然后加入在10mL DMF中的1.5g 4-溴甲基-2-氰基联苯的溶液。在环境温度下搅拌1小时以后，减压蒸发DMF，然后将残渣溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，过滤及蒸发。在二氧化硅凝胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(9/1,v/v)洗脱，将残渣进行色谱提纯。回收1.68g所需产物。熔点=92～93℃。
3)2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[2’-(三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮将1.56g前面的产物、2.6g三丁基锡迭氮化物和30mL二甲苯回流加热66小时。然后蒸发二甲苯，将残渣溶解于20mL二氯甲烷和5mL四氢呋喃中，加入0.8mL的10N苏打，在搅拌30min后，加入2.5g三苯甲基氯，在搅拌下放置26小时。蒸发掉溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯中，水洗，然后用3％的硫酸氢钾溶液和水洗涤，干燥并蒸发。在氧化铝上用己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)混合物洗脱，将残渣进行色谱提纯。得到1.97g所需化合物。熔点=150～152℃。
4)2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2’-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮将1.96g在前一步制备的产物溶解于10mL甲醇和10mL四氢呋喃中。将反应介质冷却到5℃后，加入1.5mL 4N的盐酸，在环境温度下搅拌3小时，并在30℃下搅拌1小时。在蒸发掉溶剂以后，将残渣溶解于水，加入10N的苏打将pH值调到12。用乙醚、甲苯，再用乙醚萃取水相。加入1N的盐酸将水相酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并蒸发。在50℃和0.05毫米汞柱(mmHg)下干燥得到的白色固体。得到840mg所需的产物。熔点=180～181℃。
RMN波谱0.75ppm:t:3H:CH3(正丁基)；1.10ppm第六t:2H:CH3CH2-；1.20 ppm第五t:2H:CH3-CH2-CH2-；1.5～2ppm:m:8H:-C5H8；2.2ppm:t:2H:CH3-CH2-CH2-CH2；4.6ppm:s:2H:CH2-C6H4-；7ppm:s:4H:CH2-C6H4-；7.35～7.7ppm:m:4H芳香族H3’、4’、5’、6’N.O.E研究证实咪唑上取代5-酮的位置。
形成的晶体可以用X射线衍射光谱来表征(表1)，与A型伊惫沙丹符合。
如此得到的晶体可以按照如下的方式进行重结晶。
在840mg得到的产物中加入15mL异丙醇，将该混合物加热直至完全溶解。让其恢复到环境温度，然后过滤形成的晶体，用水洗涤并干燥。得到805mgA型伊惫沙丹。
B.制备晶种按照如下的操作程序制备以后用作晶种的晶体。
周期Ⅰ在一个装有机械搅拌的三颈瓶中加入200mL异丙醇和9.4g在步骤A得到的化合物。在搅拌下(大约100转/分)将晶体悬浮液加热到77.0℃，使其完全溶解。将此溶液冷却到73.0℃，补充加入0.09mg在步骤A的化合物，以引发结晶。在20分钟内将晶体悬浮液冷却到20.0℃。用外径0.636m的声波探头，以10～15W的声强将此悬浮液进行声波处理600秒。
周期Ⅱ将该晶体悬浮液加热到74.0℃，这将溶解大约93％的晶体，仅仅剩下最大的晶体，进行下一次结晶。
将该混合物在180分钟内冷却到20.0℃，然后按照如下的降温梯度降温
当到达20.0℃的温度时，用声强10～15W将反应介质进行声波处理600秒。
周期Ⅲ将晶体悬浮液加热到74.0℃。像在周期Ⅱ一样，再次按照上面叙述的降温梯度，在180min内将其冷却到20.0℃，当温度达到20.0℃时，用声强10～15W将该晶体悬浮液进行声波处理600秒。
周期Ⅳ将晶体悬浮液加热到74.0℃。像在周期Ⅱ一样，再次按照上面叙述的降温梯度，在180min内将其冷却到20.0℃，当温度达到20.0℃时，用声强10～15W将该晶体悬浮液进行声波处理600秒。
周期Ⅴ将晶体悬浮液加热到74.0℃。像在周期Ⅱ一样，再次按照上面叙述的降温梯度，在180min内将其冷却到20.0℃，当温度达到20.0℃时，用声强10～15W将该晶体悬浮液进行声波处理600秒。
周期Ⅵ将晶体悬浮液加热到74.0℃。像在周期Ⅱ一样，再次按照上面叙述的降温梯度，在180min内将其冷却到20.0℃。将此晶体悬浮液冷却到5.0℃，在布氏漏斗上过滤出产品，并在真空和70℃下干燥一夜，就得到晶种。
C．结晶操作程序将515g在步骤A中的化合物与10.95L异丙醇混合，形成晶体悬浮液。将其加热到80℃，使固体完全溶解。这时，按照上面叙述的降温梯度，在4小时内将此晶体悬浮液冷却到20℃，在73℃时加入5.13g在步骤B中得到的晶种。插入外径1.27cm的声波处理探头以声强125W处理10分钟。将该溶液重新加热到73℃，使小晶体溶解，然后按照上面叙述的降温梯度，在4小时内将其冷却到20℃。
这时，用125W的声强将该溶液进行声波处理10分钟。将溶液重新加热到73℃，使小晶体溶解。采用在前面叙述的降温梯度，在6小时内将该溶液冷却到2℃，然后在2℃下保持溶液1小时。过滤反应介质，形成湿的过滤液。在真空和50℃下将其干燥一夜。得到513.4g干燥产物，其宽度长度为1∶2～1∶5。
B)制备晶种在实验室中，将A型伊惫沙丹的异丙醇溶液相继加热和冷却，在每次冷却后让该溶液通过剪切机(Turrax)，从而得到晶种。
C)结晶的操作程序a)制备在33L异丙醇中含有17.4kg晶种的悬浮液，一次性将其加入到在步骤A中制备的溶液中，并在80℃保持1小时。按照每小时10℃的均匀降温速度，将反应器的温度降至20℃。在结晶结束时得到的晶体，其长度为300～500μm，宽度为20～50μm，比值为25∶1～6∶1。
b)在35分钟内(流量为4m3/hr)让晶体悬浮液通过转速12,000转/分的Turrax剪切机，参照IKA/DISPAX反应器DRS 2/10。得到的晶体，其长度为40～110μm，宽度为5～40μm，其比值为8∶1～1∶1。同时还显现许多细颗粒。
c)将反应器的温度重新加热到50℃，在此温度下保持1小时，使细颗粒溶解。
d)按照10℃/hr的均匀降温速度，将反应器温度冷却到5℃，然后在此温度下保持1小时。
e)过滤得到砖型晶体(平均长度30μm，平均宽度5μm，比值6∶1)。干燥后，得到121kg砖型晶体，其中异丙醇含量低于1000ppm。实施例3.片剂100份的配方砖型伊惫沙丹70微晶纤维素 24.75Croscarmellose钠3.75二氧化硅水合胶体0.75硬脂酸镁0.75实施例4．片剂100份的配方砖型伊惫沙丹70微晶纤维素 12.375Croscarmellose钠3.75
聚乙二醇 12.375二氧化硅水合胶体 0.75硬脂酸镁 0.7权利要求
1．如下通式的晶体化合物 它具有晶体长宽比为1∶1～10∶1的晶型。
2．如权利要求1的晶体化合物，其中晶体的长宽比为1∶1～5∶1。
3．A型伊惫沙丹的新型晶型，其特征在于晶体的长宽比为1∶1～5∶1。
4．如权利要求1～3中任何一项的化合物的制备方法，其特征在于，让通式(Ⅰ)化合物的晶体悬浮液经受至少一次声波处理和至少一次温度震荡处理。
5．如权利要求1～3中任何一项的化合物的制备方法，其特征在于，让针状A型伊惫沙丹的晶体悬浮液经受至少一次声波处理和至少一次温度震荡处理。
6．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中的温度震荡处理包括一个加热期和一个相应的冷却期。
7．如权利要求6的方法，其中的加热期在冷却期之前。
8．如权利要求7的方法，其中的声波处理的后面接着温度震荡处理。
9．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中的声波处理在温度震荡处理之前。
10．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中温度震荡处理的同时进行声波处理。
11．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中在两次温度震荡之间进行声波处理。
12．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中各自独立地重复进行声波处理和/或温度震荡处理。
13．如权利要求4或5中任何一项的方法，其中以间歇、半连续或连续的方式进行声波处理。
14．如权利要求7的方法，其中温度震荡处理的加热期是在大约20～100℃的温度下进行的。
15．如权利要求7的方法，其中温度震荡处理的加热期是在大约60分钟内能够溶解大约15～25％晶体的温度下进行的。
16．如权利要求7的方法，其中温度震荡处理的冷却期是在大约100- ～20℃的温度下进行的。
17．如权利要求7的方法，其中温度震荡处理的冷却期是在大约-5～20℃的温度下进行的。
18．如权利要求7的方法，其中为温度震荡处理的冷却期选择的温度低于为温度震荡处理相应的加热期选择的温度。
19．如权利要求7的方法，其中用长宽比为1∶1～10∶1的伊惫沙丹晶体给晶体悬浮液接晶种。
20．如权利要求1～3中任何一项的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下面各个步骤a)在浓度和温度可以使所有伊惫沙丹都溶解的条件下制备针状A型伊惫沙丹溶液；b)将所述溶液冷却到根据使该溶液处于亚稳定区域的溶液浓度所选择的温度；c)用砖型伊惫沙丹晶体接晶种；d)将伊惫沙丹溶液冷却到大约20～5℃的温度；e)用剪切机将如此形成的晶体悬浮液进行机械剪切；f)将此晶体悬浮液重新加热到大约40～60℃的温度，使细颗粒溶解；g)将此晶体悬浮液冷却到大约20～5℃的温度；h)过滤如此形成的砖型晶体。
21．如权利要求20的方法，其中在步骤a)将伊惫沙丹溶解于异丙醇中。
22．如权利要求20的方法，其中在步骤b)将在异丙醇中含有50～70g/L伊惫沙丹的溶液冷却到60～80℃的温度。
23．如权利要求20的方法，其中在步骤c)用其长宽比为1∶1～10∶1的伊惫沙丹晶体为该溶液接晶种。
24．如权利要求23的方法，其中在冷却前几分钟至2小时于80～22℃的温度下保持接种了晶种的溶液。
25．如权利要求21的方法，其中在步骤b)和步骤d)冷却速度为大约每小时5～20℃。
26．如权利要求20的方法，其中在步骤e)，用转速大约10,000～15,000转/分的机器进行机械剪切。
27．如权利要求26的方法，其中将剪切机直接放入反应器中，或者是让晶体悬浮液通过剪切机来进行步骤e)的机械剪切。
28．含有如权利要求1～3中任何一项的化合物和常规药物赋形剂的药物组合物。
29．如权利要求28的药物组合物，含有与权利要求1-3任何一项化合物结合的利尿剂。
30．如权利要求29的药物组合物，其中的利尿剂是双氢氯噻嗪。
全文摘要
具有改善了晶型,使其晶体的长宽比为1∶1～10∶1,优选为1∶1～5∶1的A型伊惫沙丹,和制备此种晶型的方法,其特征在于,让针状的A型伊惫沙丹晶体悬浮液经受至少一次温度震荡处理,或者是让针状的A型伊惫沙丹晶体悬浮液经受至少一次机械剪切。含有所述晶型伊惫沙丹的药物组合物。
文档编号A61P27/02GK1306529SQ9980770
公开日2001年8月1日 申请日期1999年6月10日 优先权日1998年6月24日
发明者B·弗兰克, C·霍夫, S·基昂, M·D·林德鲁德, O·蒙尼尔, C·魏 申请人:圣诺菲-合成实验室公司