专利名称：含有(2s,3s,5r)－2－(3,5－二氟苯基)－3,5－二甲基－2－吗啉醇和有效稳定量的藻酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇(“活性剂”)或其盐或溶剂化物的分散型口服剂型，例如片剂和胶囊。
化合物(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇最常被制备和分离的是其盐酸盐，其如下式所示 该化合物与某些由它制备的药品公开在美国专利号5104870(Kelley等人)中。在WO 99/25355中，公开应用这种化合物治疗对含烟碱产品，尤其是烟草制品的癖嗜。
藻酸公开在《药物赋形剂手册》(Handbook of PharmaceuticalExeipients)10-11页(美国药物协会第2版，1994)中。
简单而言，一方面，本发明提供了一种分散型口服剂型，其中含有治疗有效量的(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇或其生理可接受盐或溶剂化物或其盐的溶剂化物，以及有效稳定量的藻酸。
另一方面，本发明提供一种预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进性疾病或抑郁症的方法，其中包括施用本发明的分散型口服剂型。
再一方面，本发明提供了上述分散型口服剂型在制备用于预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进性疾病或抑郁症的药物中的应用。
治疗中对本发明分散型口服剂型特别有效的抑郁症在精神病的诊断和统计学手册中(第3版-修订，美国精神病学协会，华盛顿D.C.(1987)(DSM-III-R))被归类为情感性精神病，包括情绪性精神病(DSM-III-R，296.2X—296.6X)，其他特殊情感性精神病(301.13和300.40)和两极性(既有躁狂又有抑郁发作)及抑郁精神病没有另外作出规定(296.70和311.00)。
一方面，本发明提供一种治疗癖嗜含烟碱产品，尤其是含烟草产品的方法，该方法包括施用本发明的分散型口服剂型。
另一方面，本发明提供如上定义的分散型口服剂型在制备用于治疗癖嗜含烟碱产品、尤其是含烟草制品的药物中的应用。
含烟碱产品包括烟草制品(例如香烟、雪茄、管烟、咀嚼烟草等)和烟碱替代制品，例如烟碱口香糖、喷雾剂、贴剂和吸入剂等。对癖嗜含烟碱产品的治疗包括部分和完全缓解该癖嗜。所以，就戒断烟草制品以及此类活动如吸烟而言，还应包括降低此类行为的水平和次数，例如减少指定时间内所吸香烟的数量。对于其他含烟碱产品，治疗还将包括戒断和减少使用此类产品的水平。
另一方面，本发明提供一种治疗其他如美国专利号5104870中所述病症的方法，该方法包括施用定义如上的分散型口服剂型。此类病症包括如下文所述并且采用DSM-III-R中的分类(在其中指出)焦虑性精神病，包括恐惧性神经官能症(300.00，300.21，300.22，300.22，300.23和300.29)，焦虑性神经官能症(300.01，300.02和300.30)和产后紧张性精神病(309.89)；注意力缺乏精神病(314.00和314.01)；饮食性精神病，包括神经性食欲缺乏(307.10)和食欲过盛(307.51)；人格性精神病，包括边缘人格精神病(301.83)；性功能障碍，包括性欲活动减退性精神病(302.71)，女性性觉醒性精神病或男性勃起性精神病(302.72)，受抑制女性性欲高潮(302.73)，受抑制男性性欲高潮(302.74)，早泄(302.75)，交媾困难(302.76)、阴道痉挛(306.51)和未特别规定的性功能障碍(302.70)；头痛，包括偏头痛、肌肉挛缩和混合(即联合的偏头痛和肌肉挛缩)型头痛；和嗜眠发作-猝倒症，一种特征为过度瞌睡(发作性睡眠)其形式常常为睡眠发作的病症，似乎不可抗拒地需要睡眠的发作通常持续约15分钟或更短的时间，同时短时间(常常持续1分钟以内)丧失肌紧张(猝倒)，其发生与情绪的表达有关。
在一个优选方面，本发明提供一种预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进性精神病的方法，包括施用本发明的分散型口服剂型。
在另一优选方面中，本发明提供定义如上的分散型口服剂型在制备用于预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进精神病的药物中的应用。
另一方面，所述分散型口服剂型可以进一步应用在人体医学中用来缓解戒断非法药物滥用后所引起的戒断症状；用来加强吗啡或类鸦片镇痛剂引起的止痛效应，譬如用于护理和治疗晚期癌症患者；用来预防由于给予倦睡诱发性苯并二氮卓类镇静剂后引起的机能损伤和倦睡—适于用所述化合物和此类苯并二氮卓类药物合并给药的适应症包括a)混合型焦虑和抑郁的治疗，在这样的情况中机能损伤和倦睡是不利的；和b)焦虑的治疗，在这种情况中机能损伤或倦睡是不利的；用于预防苯并二氮卓镇静剂给药后的记忆力丧失；用于恢复由于酗酒后急性损害所致的精神机能；用于抑制催乳激素的释放或分泌，例如抑制产后泌乳或治疗溢乳、血催乳素过多、血催乳素过多所致经闭和催乳激素敏感性乳腺癌；或用于治疗与良性衰老有关的记忆力丧失和其他失忆症。
本发明的分散型口服剂型通常为片剂或胶囊并且可以通过标准方法制备。譬如，通过湿法制粒或直接压片可以制备本发明的片剂。
本发明的分散型口服剂型含有治疗有效量的活性剂或其生理可接受盐或溶剂化物或其盐的溶剂化物，有效治疗所必需的用量是基于活性剂本身计算而不包括任意结合的抗衡离子或溶剂。例如，通常制备的活性剂是其盐酸盐，但所需用量常常基于不包括结合HCl重量在内的活性剂量。
活性剂(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇及其盐酸盐是已知化合物并且可以通过已知技术制备，特别如美国专利号5104870(Kelley等人)中所述方法。
通常，本发明的分散型口服剂型含有至少0.1mg的活性剂，或其计算得到至少0.1mg活性剂的盐或溶剂化物。
一般地，本发明的分散型口服剂型含有以片剂或胶囊总重量计至少0.1％(重量)的藻酸，优选至少2％(重量)，更优选至少5％(重量)的藻酸。特别优选的藻酸是藻酸NF。
此处所用“％(重量)”、“重量％”、“wt％”或“％w/w”等术语是指基于组合物总重量计的重量百分比。除非另外指出，本发明的百分比是指由分散型口服剂型总重量计的重量百分比。
可以由任何适当来源如Mendel获取藻酸。一般地，分子量并不重要，但通常为20000至200000。对于3％重量/体积的水分散体而言，藻酸的pH一般为1.5至3.5。
优选本发明的分散型口服剂型进一步含有标准赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或助流剂。本发明的分散型口服剂型也可以含有除藻酸以外的稳定剂。
填充剂有时也被称作载体，其可以是任何适当的填充剂。优选的填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、乳糖和微晶纤维素填充剂。首选乳糖，特别是乳糖一水合物。优选所述分散型口服剂型含有40-95％(重量)，更优选55-90％(重量)的填充剂。
优选本发明的分散型口服剂型含有1-10％的崩解剂。崩解剂可以是任何适当的崩解剂。优选的崩解剂是吡喃葡萄糖类化合物。适用的吡喃葡萄糖类化合物一般是聚-α-或聚-β-吡喃葡萄糖类化合物，其中一些羟基已转化为羧烷基(例如羧甲基)醚部分。某些羧烷基醚部分可以是药学可接受盐的形式(例如钠盐)。优选吡喃葡萄糖化合物是淀粉甘醇酸钠。《药物赋形剂手册》462-466页(美国药物协会第2版，1994)描述了淀粉甘醇酸钠。首选吡喃葡萄糖是低pH吡喃葡萄糖化合物。所谓“低pH”一般是指该化合物的pH为1-5的3.3％水分散体。分子量并不重要，但通常为500000至1000000。适用的低pH化合物实例是购自Mendell(一家Penwest公司2981Route 22，Patterson，NY，USA12563-9970)的EXPLOTAB。另外参见，EXPLOTAB低pH淀粉甘醇酸钠产品表(Mendell 1996)。其它适用的吡喃葡萄糖类化合物包括低pH交联羧甲基纤维素钠(参见，例如药物赋形剂手册，141页)。
优选本发明的分散型口服剂型含有0.1-5％润滑剂。可用来实施本发明的润滑剂包括但不限于山嵛酸甘油基酯、硬脂酸镁和硬脂酸。优选山嵛酸甘油基酯和硬脂酸镁。特别优选硬脂酸镁。
通过任何适当的制药方法可以制得所述分散型口服剂型，所述方法中包括将活性剂、藻酸和任意其它组分相结合的步骤。通常，采用填充剂或载体并且首先与藻酸和一种或多种选择性组分如润滑剂、稳定剂和/或崩解剂相混合。一般地，本发明的制剂是通过将活性剂盐酸盐与固体颗粒载体、藻酸和选择性组分均匀且紧密地混合来制得，如果必要随后将所得化合物成形。例如，通过压制或模制含有活性化合物的粉末或颗粒以及一种或多种选择性组分可以制得片剂。通过在适当设备中将自由流动形式的化合物如粉末或颗粒压缩可以制得压制片剂，所述化合物选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂相混合。通过在适当设备中将用惰性液体粘合剂湿润的粉状化合物模制可以制得模制片剂。通过用活性剂、载体和辅助组分填充在两片硬明胶胶囊中可以制得胶囊剂。
本发明的口服剂型在需要它的对象特别是人体中可作为抗抑郁药用于预防或治疗抑郁症、肥胖和注意力缺乏性精神病，或协助戒烟，并且适合美国专利号5104870中所述的全部用途。
本发明以下列工作实施例举例说明，其中“NF”是指国家处方级并且“mg”是指毫克。
在制备口服剂型所用常规赋形剂的存在下，活性剂(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇是不稳定的。活性剂的分解速度可能迅速到令人无法接受。通过测量(“分析”)活性剂的重量含量可以测出稳定性，并且通过杂质在HPLC法中面积百分比的量测定出杂质含量。剩余活性剂的重量百分比表示为“％标定范围(labelclaim)”或“LC”。小于90％标定范围的测量值以及等于或大于3％的杂质水平一般表示不稳定。优选制剂在3个月以上保持稳定，并且首选在6个月以上保持稳定。参比实施例C1制备含有1mg活性剂当量的片剂。取活性剂盐酸盐称重使每片中游离碱的计算量为1mg。除了硬脂酸镁和二氧化硅经#20目筛以外，片剂是通过将各种组分过筛来制备。将过筛的组分加入V形外壳混料机中混合15分钟。硬脂酸镁和二氧化硅经#20目筛筛分并加入V形外壳混料机中。将内容物继续混合5分钟。在带有8.6mm圆形刀具的转盘式压片机上压制该混合物，片上部有刻线而下部为平面，每片约250mg。片剂的组成归纳在表1中。表1组分 含量/片，重量％活性剂，HCl 0.463无水乳糖 76.9微晶纤维素PH 102 20.0硬脂酸镁 0.400聚乙烯吡咯烷酮 2.00二氧化碳 0.200测试初始时和在3种条件下经过1个月后片剂的％标定范围30℃，40℃且相对湿度为75％，和50℃。稳定性试验的结果概括在表2中。表2试验时间点标定范围，重量％ 杂质总量，面积％初始 95.71.930℃ 90.86.540℃/75％RH76.517.750℃ 78.815.0数据显示这些片剂的稳定性无法令人接受。参比实施例C2和C3按照参比实施例C1制备含有1.25mg活性剂的片剂，但分别用硬脂酸和淀粉甘醇酸钠作为润滑剂和崩解剂，同时参比实施例C2含有4.8％(重量)的抗坏血酸，参比实施例C3含有4.8％(重量)的柠檬酸。理论上讲，这些羧酸的pH和/或抗氧剂作用将使制剂稳定。稳定性试验的结果归纳在下表3中。表3
如数据显示，初始试验点的稳定性非常差以致于不需要在加速条件下保藏片剂。这些组合物实际上比不含有羧酸的组合物更不稳定。
首先经美国标准30目手持筛将活性剂盐酸盐(“活性剂HCl”)过筛除去物质中的所有大块。此后，用装有0.5mm筛的离心磨研磨活性剂HCl。
随后用固定有美国标准14目不锈钢筛的振动过筛器筛分预定量的研磨后的活性剂HCl。此后将活性剂HCl加入V形混料机中。1.25mg片剂的制备中采用了5立方尺的混料机。在0.25mg和0.5mg片剂的制备中采用3立方尺的混料机。用1立方尺的混料机混合5mg的片剂。用固定有美国标准14目不锈钢筛的振动过筛器筛分所需量的喷雾干燥改性的乳糖一水合物、藻酸和低pH淀粉甘醇酸钠并且加入混料机中。此后令V形混料机旋转20分钟。用固定有美国标准14目不锈钢筛的振动过筛器筛分适量的山嵛酸甘油酯并且加入混料机中。令V形混料机继续旋转5分钟。
在转盘式压片机中压制活性剂HCl。压制采用圆形、直径5mm、平面、标准凹面的刀具。目标压缩量是75mg。最后，将片剂除尘。片剂的组成归纳在表4中。表4组分 实施例123 4活性剂(mg)/片 0.25 0.5 1.25 5研磨的活性剂HCl(wt0.3830.7671.927.67％)喷雾干燥改性的乳糖一 87.6187.2386.08 80.33水合物，NF，(wt％)藻酸，NF，(wt％)555 5淀粉甘醇酸钠NF，(低 555 5pH)(wt％)山嵛酸甘油酯，NF，(wt 222 2％)在三种条件下评估片剂的稳定性25℃和60％相对湿度(“RH”)，40℃75％RH，和50℃和环境湿度(“AMB”)。稳定性评估的结果概括在表5中。在表5中，L.C.的数据为重量％并且杂质总量的数据为面积％。表5
NT＝未测试数据显示，藻酸可以稳定这些活性剂强度不同的片剂中的活性剂HCl，并且可以使活性剂HCl在不同的温度和湿度条件下稳定。
除了利用标准技术将片剂薄膜包衣以外按照实施例1-4所述方法制备片剂。薄膜包衣为Opadry，White，YS-1-18034。采用75mg的片重。片剂组成归纳在下表6中。表6组分 实施例56活性剂(mg)/片 1.25 5研磨的活性剂HCl，(重量％) 0.3837.66喷雾干燥改性的乳糖一水合物87.6180.84(重量％)藻酸，NF(重量％) 10 10山嵛酸甘油酯，NF(重量％) 21.5分别在40℃和75％RH下在初始、2周后和1个月后评估片剂的稳定性。两个批次包装在箔/箔泡罩中。通过测定两种制剂的杂质总量和活性剂含量来评估稳定性。稳定性试验的结果概括在表7中，L.C.的数据为重量％，杂质总量的数据为面积％。表7
实施例7和8制备含有2种不同含量活性剂的片剂。取活性剂盐酸盐称重以使实施例7和8每个片剂分别释放10mg和5mg活性剂。各片剂中含有2.5％(重量)藻酸。
除了使实施例7和8的片剂直径增长至6.5mm并且片重分别为150mg和135mg以外，按照实施例1-4所述方法制备片剂。这些片剂没有薄膜包衣。片剂组成概括在表8中。表8组分 实施例78活性剂(mg)/片10 5研磨的活性剂HCl，(重量％)7.66 4.26喷雾干燥改性的乳糖一水合物(重量％) 83.8457.74微晶纤维素PH113，NF(重量％) 030藻酸，NF(重量％) 2.5 2.5淀粉甘醇酸钠，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸镁，NF(重量％) 10.5将片剂保存在敞口和密封的瓶内以评估在两种状态下的稳定性。稳定性结果归纳在下表9中，L.C.的数据为重量％，杂质总量的数据为面积％。表9
实施例9和10制备含有2种不同含量微晶纤维素的片剂。取活性剂盐酸盐称重以使实施例9和10每个片剂释放7.5mg活性剂。各片剂中含有5％(重量)藻酸。
按照上述实施例制备片剂，片剂直径为6.5mm并且片重为135mg。这些片剂没有薄膜包衣。片剂组成概括在下表10中。表10组分实施例910活性剂(mg)/片 7.5 7.5研磨的活性剂HCl，(重量％) 6.39 6.39喷雾干燥改性的乳糖一水合物(重量％)78.1173.1微晶纤维素PH102，NF(重量％)510藻酸，NF(重量％) 55淀粉甘醇酸钠，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸镁，NF(重量％) 0.5 0.5将片剂保存在敞口和密封的瓶内以评估在两种状态下的稳定性。稳定性结果归纳在下表11中，L.C.的数据为重量％，杂质总量的数据为面积％。表11
实施例11和12
制备含有2种不同含量微晶纤维素的片剂。取活性剂盐酸盐称重以使实施例11和12每个片剂释放1.25mg活性剂。各片剂中含有5％(重量)藻酸。
除了片剂直径为6.5mm并且片重为135mg以外按照上述方法制备片剂。这些片剂没有薄膜包衣。片剂组成概括在下表12中。表12组分 实施例11 12活性剂(mg)/片1.25 1.25研磨的活性剂HCl，(重量％)1.06 1.06喷雾干燥改性的乳糖一水合物(重量％) 83.4478.44微晶纤维素PH102，NF(重量％)510藻酸，NF(重量％) 55淀粉甘醇酸钠，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸镁，NF(重量％) 0.5 0.5将片剂保存在敞口和密封的瓶内以评估在两种状态下的稳定性。稳定性结果归纳在下表13中，L.C.的数据为重量％，杂质总量的数据为面积％。表13
上文举例说明了本发明，但不限定本发明。本发明由下面所附的权利要求书限定，等同于其中所包括的权利要求。
权利要求
1.一种分散型口服剂型，含有治疗有效量的(2S，3S，5S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇或其生理可接受盐或溶剂化物，或所述盐的溶剂化物，以及有效稳定量的藻酸。
2.如权利要求1所述的分散型口服剂型，其中所述盐是盐酸盐。
3.如权利要求1或2所述的分散型口服剂型，其中所述治疗有效量至少为0.25mg。
4.如权利要求1-3任一项所述的分散型口服剂型，其中含有至少0.2％(重量)的藻酸。
5.如权利要求1-3任一项所述的分散型口服剂型，其中含有至少2％(重量)的藻酸。
6.如权利要求1-3任一项所述的分散型口服剂型，其中含有至少5％(重量)的藻酸。
7.如权利要求1-6任一项所述的分散型口服剂型，其中进一步含有40-95％(重量)的填充剂。
8.如权利要求7所述的分散型口服剂型，其中所述填充剂选自甘露糖醇、蔗糖、乳糖和微晶纤维素。
9.如权利要求1-8任一项所述的分散型口服剂型，其中进一步含有0.1-5％(重量)的润滑剂。
10.如权利要求11所述的分散型口服剂型，其中所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁和硬脂酸。
11.如权利要求1-10任一项所述的分散型口服剂型，进一步含有1-10％的低pH聚α或β吡喃葡萄糖类化合物。
12.如权利要求11所述的分散型口服剂型，其中所述吡喃葡萄糖类化合物是低pH的淀粉甘醇酸钠。
13.如权利要求1所述的分散型口服剂型，含有0.1-25mg的(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇盐酸盐；40-95％(重量)的填充剂；0.1-15％低pH聚α或β吡喃葡萄糖类化合物，此类化合物中的一些羟基已经转化为羧烷基醚；0.1-10％藻酸，和0.1-5％(重量)的润滑剂。
14.如权利要求1-13任一项所述的分散型口服剂型，其中该剂型为片剂。
15.如权利要求14所述的分散型口服剂型，其中所述片剂为薄膜包衣片剂。
16.如权利要求1-13任一项所述的分散型口服剂型，其中所述剂型为胶囊。
17.如权利要求1-16任一项所述的分散型口服剂型在治疗中的应用。
18.一种预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进性精神病或抑郁症的方法，该方法包括给予如权利要求1-16任一项所述的分散型口服剂型。
19.权利要求1-16任一项所述分散型口服剂型在制备用于预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进性精神病或抑郁症的药物中的应用。
20.一种治疗癖嗜含烟碱制品的方法，该方法包括给予如权利要求1-16任一项所述的分散型口服剂型。
21.如权利要求20所述的方法，其中含烟碱制品为含烟草制品。
22.权利要求1-16任一项所述的分散型口服剂型在制备用于治疗癖嗜含烟碱制品的药物中的应用。
23.如权利要求22所述的用途，其中含烟碱制品为含烟草制品。
全文摘要
本发明提供一种分散型口服剂型,该剂型通常为片剂或胶囊,其中含有(2S,3S,5R)－2－(3,5－二氟苯基)－3,5－二甲基－2－吗啉醇或其生理可接受盐或溶剂化物,或所述盐的溶剂化物,以及有效稳定量的藻酸。这些剂型适用于预防或治疗注意力缺乏运动机能亢进或抑郁症,或用于治疗癖嗜含烟碱产品,尤其是含烟草制品,例如协助戒烟。
文档编号A61K47/12GK1328459SQ99813675
公开日2001年12月26日 申请日期1999年9月24日 优先权日1998年9月28日
发明者S·B·巴利克 申请人:葛兰素集团有限公司