可喷涂化妆品组合物和供皮肤施用的该组合物的基质的制作方法

专利名称：可喷涂化妆品组合物和供皮肤施用的该组合物的基质的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的活性物质或活性成分的皮肤施用组合物。该组合物可以是化妆品组合物，诸如减肥组合物。
术语“活性成分”和“活性物质”是指一种或多种医用或非医用活性成分。因此，它可以是，譬如肽或非肽类化合物，动物或植物原料的细胞或组织提取物，或透过微生物如细菌或真菌发酵获得的产物。所以，在本申请说明书中，按照上述所给出的定义，术语“活性成分”和“活性物质”在使用时没有差别。
更具体地，本发明涉及皮肤施用组合物，其在皮肤上干燥后能形成一柔性膜，还涉及这种组合物中可使用的基质。
活性物质的皮肤施用是一种优良技术，具有某些优点如无副作用。
然而，为了有效，这种技术必须在长时间内且以足够到达指定细胞和获得所需效果的方式渗透到皮肤内。
迄今为止，提供了多种此类施用的体系或装置。它们能够产生可控剂量的活性物质。
譬如，已知透皮给药装置被公认为“贴剂”，这种装置是由含有活性成分的合成塑料构成的储库组成。这种储库上可以用多孔膜覆盖，其表面与皮肤接触，该多孔膜对活性物质的渗透性调节其扩散，由此调控其剂量。
虽然这种装置可以提供确定的可能性，特别是对于一种应用，但优选其它的装置。因为已知贴剂可能与皮肤分离，而且经常具有不雅的外观。
含有活性物质的凝胶也已被建议。然而，这种应用方式在实践中具有某些缺点，通常粘腻感会令其使用者不适，并且难于控制施用的剂量。
其他有助于活性物质透皮施用的体系业已有报导。
在这方面，尤其可以提及含有能够在被接触皮肤上形成薄膜且释放出活性成分的聚合物的经皮肤施用可喷组合物。此类组合物公开在例如专利EP319555中，含有活性成分；干燥后形成柔软薄膜的聚合物基质；控制活性物质释放的溶剂，也就是脱水山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯(Sorbitane macrogollaurate)、石蜡、中链脂肪酸甘油二酯或甘油三酯或碳酸丙烯酯；和另外的基质用溶剂，该溶剂能够在皮肤上蒸发；并且最后是将含在适当装置中的组合物喷雾的抛射剂。
此外，由于聚甲基丙烯酸类衍生物的存在，专利EP319555的组合物产生特有的气味，令用户及其周围留下相当不快的气味。
其他含有活性成分、溶剂和多种其他组分的局部给药的药物组合物也已公知。
譬如，可提及专利EP55396中公开了抗霉菌组合物，其由以下组成·纤维素醚·2％-10％涂铺剂，如肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯·1％-8％增溶剂，·0.05％-1％活性成分，和·溶剂，如异丙醇然而，虽然这些组合物可以用于皮肤局部涂敷，发现它们完全不适合喷雾涂敷，即使按照推荐在加入10％至40％抛射剂气体以后也如此，因为它们似乎过于粘稠和易于产生多种缺点，如阻塞喷雾装置。
也可提及公开了能够形成薄膜的抗真菌组合物的专利EP319964，含有·0.1％-1.5％甲苯苯二甲酸酯(tolnaphtalate)·10％-20％二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物·0.5％-10％脂肪酸酯·醇类的溶剂和任选地0.1％-5％的纤维素衍生物。
这种组合物似乎不适合喷雾。此外，上面已经提到，甲基丙烯酸类衍生物的存在产生一种不可接受气味。
另外值得提及公开了局部用抗菌组合物的专利EP289900，其中含有·0.5％-10％抗菌活性成分，
·1％-30％非水溶性聚合物，特别是乙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮共聚物，·0.5％-40％增塑剂，一般是精油，其也起到经皮肤吸收的促进剂作用，·50％-95％溶剂，如乙醇。
最后，可提及专利申请WO96/30000，其主要目的是透皮给药的药物组合物，含有1)干燥后能够形成柔软薄膜的聚合释放基质，2)活性成分，3)活性成分经皮吸收的促进剂，4)能够溶解释放的基质、活性成分和透皮吸收促进剂的生理可接受非水溶剂，该溶剂在给药后也可以通过与指定皮肤接触后蒸发被迅速除去，产生预防或治疗响应。
特别适用于该专利申请的医用产品是雌二醇。
因此，研究对于能够使活性物质经皮肤由少量覆盖物的区域且以与治疗兼容的速率扩散且同时不存在上述缺陷的组合物仍然为人们重点关注。
目前，令人惊奇地发现，本发明通过在皮肤上成膜可以提供皮肤施用的组合物，特别是化妆品组合物，这些组合物不存在上述缺陷，而能够利用小且可控范围的覆盖物来均匀、连续地传递活性物质，并且速率可充分达到获得预期效果的可能性。
因此，本发明的一个目的是皮肤用化妆品组合物，含有1)干燥后能够形成柔软薄膜的聚合释放基质，2)一种或多种活性物质，3)活性成分透皮吸收的促进剂，4)能够溶所述释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂且通过与皮肤接触蒸发可被快速除去的非水溶剂，5)至少一种抛射剂气体。
在本申请中，即说明书和权利要求书中，术语“预定物质”(Substance destinée)是指施用后产生预防或治疗响应的物质，或两种或多种此类物质的联合形式。
聚合基质一般选自能够在溶剂蒸发后形成柔软薄膜且释放活性物质的聚合或共聚物质。
在能够释放活性物质的溶剂蒸发之后这种基质在角质层(Stratum cornéum)中被形成。
该基质一般以本发明组合物重量的0％至7％的比例存在，例如4％-7％，如3％。优选采用基质重量的1％至5％重量，特别是优选3％重量。
该基质的选择主要涉及可溶于生理可接受溶剂由此形成均匀溶液的聚合或共聚物质。
在能够满足上述标准的聚合物或共聚物中，更加特别选择的那些是纤维素聚合物或共聚物，尤其是因为它们在干燥后具有适当的擦磨强度和机械稳定性。为此原因，此类纤维素基质可以放置与水接触，而不用担心变质。
作为可在本发明组合物使用的纤维素聚合物或共聚物实例，可提及接枝或未接枝的乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素，如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
然而，乙基纤维素代表优选的纤维素聚合物，所以，选择的聚合释放基质在接触皮肤上形成柔软的薄膜。
此外，聚合基质可以由乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(下文称作PVP/VA)组成。
所以，按照另一方面，本发明的一个目的是皮肤施用的化妆品组合物，含有1)干燥后能够形成柔软薄膜的聚合释放基质，选自纤维素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，2)活性物质，3)活性成分透皮吸收的促进剂，4)能够溶解释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂并且通过在接触皮肤上蒸发迅速被除去的非水溶剂，5)至少一种抛射剂气体。
对于活性物质，其应选择自这些物质溶于溶剂中且能够连续透过表皮和/或真皮同时流量足以对小而足够范围的皮肤区域产生有效浓度。
这些活性物质应以一定比例混合在本发明的组合物中，特别是这些组合物重量的0.1％至20％，应理解各个活性物质应以所属领域已知用于皮肤施用的单独浓度或适合这种给药途径的浓度引入。
为了获得活性成分的有效浓度但不覆盖过大的皮肤区域，透皮吸收促进剂与聚合基质和活性成分结合。这种促进剂适宜以该组合物重量的15％至30％、优选15％至25％、如20％的比例混合在本发明的组合物中。
这种吸收促进剂选择为可以产生大的皮肤流量，目的是通过可接受皮肤覆盖的方式获得预期效果，即覆盖小于150cm2且优选在10-40cm2之间，如30cm2。
为了有效，被考虑的皮肤吸收促进剂必须能够瞬间破坏皮肤屏障由此提高皮肤的渗透性且不刺激皮肤，而且同时促进根据动力学选定的活性成分的扩散，并且浓度足够作用且可以维持一定的时间。
所述皮肤吸收促进剂应选自与能够在接触皮肤上迅速蒸发的非水溶剂相容的物质。优选下列在被考虑生理溶剂中具有所需溶解度并且结合上述最佳品质的化合物，也就是说·脂族脂肪酸酯，尤其是含有10-30个总碳原子的任选地被一个或两个羟基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代的酯，或任选地被一个或两个烯键或一个或两个醚氧间隔开的酯；·脂族脂肪醇，尤其是任选地被一个或两个羟基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或任选地被一个或两个烯键或被一个或两个醚氧间隔开的C10-C30醇。
特别优选的可以选自上述脂族脂肪酸酯和脂族脂肪醇的吸收促进剂如下所述a)如下通式的脂族脂肪酸酯 其中R表示任选地被羟基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直链或支链C2-C7烷基或烯基，和R1表示任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C3-C8烷基，如异丙基，2-乙基二羟乙基或R1表示-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，该脂族脂肪酸酯含有至少10个碳原子和至多2个羟基；b)如下通式的脂族脂肪酸醇
R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基。
作为最有效的促进活性物质透皮吸收的特定化合物，可提及2-乙基己酸2-乙基己酯肉豆蔻酸异丙酯二甘醇单乙基醚肉豆蔻酸酯棕榈酸异丙酯2-辛基癸醇十一碳烯酸2-乙基己酯琥珀酸2-乙基己酯12-羟基硬脂酸2-乙基己酯12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯甘油异硬脂酸酯月桂酸己酯异壬酸异壬酯棕榈酸2-乙基己酯硬脂酸2-乙基己酯二甘醇单乙基醚2-乙基己酸2-乙基己酯是优选的吸收促进剂，特别是对于本发明的化妆品组合物。这种化合物是以Dragoxat的商品名出售并且也称作辛酸辛酯。
由于非水溶剂能够溶解释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂，它选自沸点较低的化合物，也就是说常压下沸点低于100℃，由此可以通过在接触皮肤上蒸发被迅速除去，并且同样有助于通过干燥形成薄膜，而且不引起任何局部刺激。
此类溶剂一般是以最终组合物重量的44％-84.9％的比例使用，并且可以选自挥发性化合物，如二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
乙醇和异丙醇是供选择的溶剂。然而，乙醇是本发明更优选的溶剂，因为它在皮肤上有效形成薄膜，同时接触皮肤时可迅速蒸发。
本发明可使用的抛射剂气体选自丁烷丙烷异丁烷二氧化碳二甲醚氯氟代烃氟代烃氮异戊烷氧化氮戊烷优选丁烷或丙烷。
所以，按照一个特定方面，本发明涉及一种化妆品组合物，其中含有1)0％-7％干燥后能够形成柔软薄膜的聚合释放基质，特别选自纤维素聚合物或共聚物，如乙基纤维素，2)0.1％-20％活性物质，3)15％-30％活性成分透皮吸收的促进剂，特别是15％-25％的脂肪酸酯或脂肪醇选自2-乙基己酸2-乙基己酯肉豆蔻酸异丙酯二甘醇单乙基醚肉豆蔻酸酯棕榈酸异丙酯2-辛基癸醇十一碳烯酸2-乙基己酯琥珀酸2-乙基己酯12-羟基硬脂酸2-乙基己酯12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯甘油异硬脂酸酯月桂酸己酯4)44％-84.9％能够溶解所述释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂的非水溶剂，该溶剂也能够通过在接触皮肤上蒸发被迅速除去，特别是乙醇或异丙醇；
5)至少一种抛射剂气体。
在本发明的范围中，已经特别研究了由计量喷雾器瓶中涂敷在皮肤上的可喷组合物，其在化妆品上令人满意并且其涂敷区域和剂量特征受到控制且可重现。
所以在皮肤上形成“薄膜”。因此，活性物质可以按照本发明以薄膜的形式涂敷在皮肤上。
制备若干促进经皮渗透的生物相容制剂。
所用活性物质可用于制备预期的薄膜，如以减肥为目的的薄膜。
特别是，本发明的薄膜涉及含有减肥物质的化妆品组合物。该减肥物质可以是神经肽Y受体拮抗剂。神经肽Y(此后简称作“NPY”)是参与某些种生理过程的神经递质，已经证实了其涉及调节脂解作用(P.Valet.《临床研究杂志》(J.C1in.Invest.)1990，85，291-295)。
EP838217中已经公开了NPY-拮抗剂可以用来制备化妆品组合物。
这些含有NPY-拮抗剂成分的化妆品组合物可用作皮肤上的脂肪分解/脂肪生成调节剂，但不干扰皮肤的天然机能。
另外公开的含有NPY-拮抗剂成分和α2-拮抗剂成分的减肥化妆品组合物是特别适宜的。
因此，按照一个方面，本发明涉及一种含有减肥化妆品组合物的薄膜，该组合物含有至少一种NPY-拮抗剂成分和另一种活性物质如α2-拮抗剂。含在该化妆品组合物中的NPY-拮抗剂可以是非肽化合物、肽、动物或植物来源的细胞或组织提取物，或发酵微生物如细菌或真菌获得的产物。
这些成分本身是非肽合成化合物、肽或通过发酵微生物如细菌或真菌获得的产物，或通过提取动物或植物原料的细胞或组织获得的产物。
显然，沉积的薄膜需要是很好地耐受的，但也必须在载体迅速蒸发的同时具有宜人的美容外观，在皮肤表面上不残留任何残余物。
对一系列涂敷在皮肤上成为薄膜的制剂进行化妆品学评价。
特别是，目的在于通过感官分析研究的方式定性出可喷溶液的全部化妆品学特性。
这是一个按照6个标准鉴定是否宜人的感官研究(实施的方案和计算的类型符合农业食品部门编制的相应AFNOR标准)。
这些标准如下·易于渗透吸收和蒸发，·残留物油腻/干燥(通过食指在沉积薄膜上滑动来评估感觉)光泽(可见残留物的存在)粘性(通过用食指轻扣得到的感觉)·对产品的总体评价仅仅考虑上述标准。
涂敷方法如下所述·通过按压若干此启动喷雾泵，将制剂喷雾在测定距离为10cm的皮肤上。涂敷后10分钟开始观察，该期间通过感官分析方案进行标准化。
一次喷雾相当于将130μl的制剂喷雾在约35-40cm2的区域上。
所用赋形剂如下所述·成膜剂乙基纤维素99 N7NF(7mpa.sAqualon)·溶剂异丙醇(SDS)，乙醇(Labover)，·促进剂和结构剂(agent de texture)DragoxatE.H.(渗透性化妆品油Dragoco)，Dow Corning 556聚硅氧烷，轻质液体石蜡(Sanofi Winthrop Gentilly)。
所用喷雾体系如下所述·VP7/130泵Valois·按钮式分配器IN3 GP4/5Valois·20ml ONC油漆铝罐。
制剂含有·66％-67％溶剂乙醇、异丙醇或两种的联合形式。
·20％-30％促进剂DragoxatE.H.
·3％-5％乙基纤维素WO98/30000公开的制剂可作为参考并且在下文称作(R)，该制剂是研究的主题，用雌二醇作为药剂。
组合物的详细情况如表A所述。
所有测定标准和对各个制剂的总体评估是在+3至-4的等级下以(统计学的)直方图来评定。
由10次试验获得的平均值伴随有高值和低值。
通过证实组合物的改变会影响或改进对其化妆表观相对于参比制剂(R)来详细评价制剂。
表B概括了有关多种赋形剂对参比制剂的主要解释。
通过将乙基纤维素的量限定在3％(A)来改进参比制剂(R)的感觉(油腻性低，粘着性低并且残留少)。利用装置的泵通过将该制剂更好分散的方式来获得改进了的喷雾性。当乙基纤维素量为3％时，甚至可以将加入的Dragoxat提高到30％，同时维持喷雾制剂非常良好的感觉。
等级紧随(E)后的制剂具有略大量的残余物。它仍然含有3％乙基纤维素，但溶剂含有一部分较难喷雾的异丙醇。涂敷区域必须小于相同体积的溶液，由此残余物在皮肤上必须稠厚。发现最不宜人(B、R、F和G)的制剂均含有4至5％的乙基纤维素，因为它们过于油腻或粘着。结果与采用乙醇或异丙醇相同。通过加入1％的被描述为优化喷雾的化合物(聚硅氧烷或液体石蜡)并没有观察到有所改进(F和G)。制剂(D)产生非常分散的结果。它含有4％乙基纤维素和30％Dragoxat。溶液不易于喷雾。
从总体上讲应用乙醇或异丙醇是等同的。
参比制剂略微油腻和粘着。只需将乙基纤维素的量限定在0.5-3％，就可以很大地改进结果且结果令人满意。
残留物从较少至非常少，由此相当有光泽但不油腻，并且完全难以粘着。
渗透是由足够快达到非常快。
更特别是，按照本发明，开发出了含有减肥活性剂的薄膜制剂。
这些减肥活性剂优选是神经肽Y(NPY)受体拮抗剂或α2-受体拮抗剂。大量的此类活性剂描述在专利申请EP838217中。
在美容学中并且也在减肥方面，活性成分的透皮吸收类似于被动扩散，限制步骤是穿过角质层的时间，其不渗透性比表皮或真皮高1000倍。
本发明薄膜所预期的主要优越性之一在于除去这种对扩散的透皮阻力。透皮吸收的增强将导致湿润和角质层温度的提高，随后薄膜为涂敷位点提供半闭合。
减肥薄膜的预期效果主要涉及特征为存在顽固性疏松结缔组织炎(cellulite)的机体区域。
对于这些疏松结缔组织炎(cellulite)已经牢固建立的位点，必须能够在它们通过肥胖细胞自然代谢掉之前更新并维持活性物质的作用。
利用活性物质，薄膜技术可以在角质层上产生储库作用，由该储库作用实现活性剂均匀且连续扩散到皮肤的下层。由于这种连续性扩散，确保在肥胖细胞的区域内长时间存在活性剂。
这使贮藏受体始终饱和，由此才能够有效减少在顽固性疏松结缔组织炎区域存在的橙皮效应。
薄膜的优势方面首先是由含有活性物质的基质结构产生的，并且第二是由其涂敷体系产生的。
因为它可以制剂喷涂在皮肤上，薄膜形成薄而柔软且无形的薄膜，由此薄膜扩散出活性物质。
形成薄膜的低厚度不会阻碍皮肤和外界环境之间存在的气体和水分的交换，由此进一步提供产品的耐受性。薄膜的柔软性还提供了较好的舒适感。
对于活性物质，薄膜含有NPY拮抗剂和α2拮抗剂活性剂，浓度比例如EP838217中公开的常规液体保持浓度高10倍。
因此，由于其生物利用度通过活性物质的连续扩散方式随时间受到双重控制，和通过使活性严格限制在喷涂位置的方式局部化，薄膜能够通过NPY受体拮抗剂和α2受体拮抗剂向肥胖细胞贮藏受体提供有效和长时间的饱和作用，由此使习惯性抵抗减肥处理的区域减小。
本发明的皮肤给药组合物可以按常规方式、通过所属领域技术人员已知的方式、通过将多种组分按照选定比例混合在一起来制备。
譬如，可以在搅拌下将透皮吸收促进剂溶解在溶剂中，随后加入活性成分并且最后加入释放基质。
构成本发明组合物部分的所有物质是已知产品或可以通过已知方法制备，一些这些产物是可商购的。
由此获得的本发明的皮肤用组合物可以通过任何方式涂敷在皮肤区域内，利用10-40cm2的范围内，如30cm2，特别是且优选利用一种已知且出售的剂量泵直接喷涂，喷涂借助于抛射剂如压缩或液化气体。
虽然现有技术作出相反的断言，令人惊奇的发现采用该组合物，由乙基纤维素形成的释放基质不会引起任何因阻塞喷雾头喷嘴出口导致的梗阻，因此本发明的组合物可以在抛射剂气体的存在下喷雾，而无需担心任何喷雾容器的变坏。
本发明的组合物因此可以利用装配有计量阀的容器通过喷雾来施用，该容器含有过量抛射剂气体如氮气或氮的低价氧化物，或液化气体如丁烷或丙烷。
按照另一目的，本发明涉及适合于皮肤施用的化妆品组合物的基质，该基质含有a)用于释放活性成分的聚合基质，其干燥后能够形成柔软薄膜，b)活性成分透皮吸收的促进剂，c)能够溶解释放基质和透皮吸收促进剂并且也通过在接触皮肤上蒸发被迅速除去的非水溶剂，d)抛射剂气体。
聚合基质应选自聚合和共聚物质，特别是选自如上定义的纤维素聚合物或共聚物，同时透皮吸收促进剂应选自如上所述的脂族脂肪酸酯或脂族脂肪醇，特别是式I的酯类或式II的醇类。
对于非水溶剂，它是一种常压下沸点低于100℃的化合物，如上所述。
这些适合皮肤用化妆品组合物的基质的不同成分应被分配在含有活性成分的有关化妆品组合物中，该释放基质占0％-7％，透皮吸收促进剂占15％-30％并且非水溶剂占44％-84.9％，这些百分比是以最终的化妆品组合物的重量计。
本发明这些适合皮肤用组合物的基质可以通过常规方法将多种组分按照选定比例混合在一起来制备。
抛射剂气体优选选自丙醇和丁醇。
本发明的成膜组合物和本发明的肤用组合物的基质具有无可挑剔的优越性，因为它们能够引起活性物质的透皮扩散，从而由约10-40cm2的皮肤覆盖范围在至少12小时的长时间内产生恒定且可控的有效水平。
此外，本发明的组合物和肤用组合物的基质不存在任何令人不快的气味，可以涂布在选定皮肤的整个区域内形成均匀薄膜。
这些薄膜足够柔软且耐磨，由此避免任何使用者皮肤的恶化并且比已知肤用装置具有更好的耐受性，这归因于其厚度薄，并且由于不存在任何覆盖物，所以没有阻碍与外界环境之间的气体和水分交换。
最后，本发明的采取柔软薄膜形式的组合物为使用者提供了更大的舒适感，并且因其透明性而完全不可见。
进行多种体外和体内试验来证实本发明组合物的特征和特性。
本发明的化妆品组合物优选含有减肥活性物质。
减肥活性物质优选选自NPY或α2受体拮抗剂。
在这样的情况下，所用活性物质譬如是链霉菌属菌株SEBR2794(在巴斯得学会(Institut Pasteur)的C.N.C.M.以编号I-1332保藏)的提取物，和地衣型芽胞杆菌(Bacillus licheniformis)菌株SEBR 2464(在巴斯得学会的C.N.C.M.以编号I-1778保藏)。它们在下文将被称作减肥活性物质。
临床效果研究采用含有NYP和α2受体拮抗剂的减肥组合物进行。这项研究的目的是评价与Lipofactor流体结合使用的薄膜的功效(LipofactorSanofi的注册商标)。
a)方案28天的时间内对31名妇女进行该试验。受试者是在临床检查且证实存在呈现疏松结缔组织炎区域后被接纳。这些受试者在同一大腿上涂敷所述流体和薄膜，按随机方式定义，另一条腿作为未处理对照。
将该流体以预定量涂敷在自膝盖至臀沟处的整个大腿上。涂敷是在晚间进行，勿须产品渗透所需之外的按摩。
在清晨以高度定位方式将薄膜涂敷在以下4个位置·大腿的外部上侧面，·大腿的内部上表面·臀部表面(臀部层)·膝盖的内表面每天薄膜的用量相当于两次并连喷雾，由此覆盖有关区域。
功效的评定是在第T0(处理之前)和T28天进行并且采用三种不同的方法·超声回波描记术来测量大腿三个位置和膝盖一个位置处脂肪组织的厚度；·临床评价大腿外表面的大凸纹(橙皮效应)；·橙皮效应缓解的图像分析。
b)结果
超声回波描记术表1显示出受试者的主要特征。
受试者的体重是在实验第28天结束时测定。观察到没有明显变化，因此可以确认观察结果与试验产品活性的关系。
表1个体的特性
(a)体重指数表2和

图1显示试验1个月后肥胖组织的厚度均减小。
根据区域的不同，与在T0测定的值对比，观察到肥胖组织的厚度明显减小，达到-10％的级别。
表2根据被处理位置的肥胖组织的平均减少率(相对于T0表示的变化百分比)
*S(p＜＜0.05)
图1T0和T28天之间各个位置的变化百分比 这些结果似乎非常明显并且只与被处理侧有关。同时，观察到对照侧对照位置有很稳定的效果，其变化范围不明显为-0.3至±0.1mm。
临床评价和图像分析大凸纹(relief)的临床评价是利用照相底片由5名评估者来完成。随机分布后，由评估者通过与校准范围(参比相片)对比来将所有底片分级，构成约7个级别的强度。
对于5位受试者，预先进行轮廓测定(profilometric)分析由此计算出各图像上指定区域的平均凸纹并且相应于3×130mm的等同皮肤面积。
利用31名志愿者的处理和对照大腿外侧面的底片，通过5名评估者分析后，从临床角度确认皮肤凸纹有所改善。
在T0和T28天之间处理大腿的改善很明显(p＜＜0.05)，在同一时间内，未处理侧没有获得明显的结果。
表3对比5名受试者临床变化和图像分析之间的结果
在该研究过程中对113名具有疏松结缔组织炎的招募妇女进行薄膜概念的评价。
以两次接连喷雾涂敷4周薄膜，由此覆盖有关区域。在研究结束时评定薄膜的功效。
由这个研究显然可以看出，就功效而言，薄膜一般能够显著改善位于下肢上的橙皮效应。
通过将73g乙醇和20g2-乙基己酸2-乙基己酯在一起混合30秒来制备98g的皮肤用基质。随后在剧烈搅拌下加入5g的乙基纤维素6mPa.s，由此避免结块的形成。由此制得的基质通过混合适于接纳活性剂，由此形成含有2％重量该活性剂的化妆品组合物，其可以通过喷雾涂敷。
异壬酸异壬酯 15乙基纤维素 5二甘醇单乙基醚 10
表B 赋形剂相对于参比制剂的评估分级
权利要求
1.皮肤用化妆品组合物，其特征在于含有a)任选地一种在干燥后能够形成柔软薄膜的聚合释放基质，选自纤维素聚合物或共聚物；b)活性成分；c)以该组合物重量计5％至30％的活性成分透皮吸收促进剂；d)能够溶解所述释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂并且还通过在接触皮肤上蒸发迅速被除去的非水溶剂，所述透皮吸收促进剂选自·可溶于生理可接受非水溶剂中且通式如下的脂族脂肪酸酯 其中R表示任选地被羟基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直链或支链C2-C17烷基或链烯基，和R1表示任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C3-C8烷基，或R1表示基团-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，该脂族脂肪酸酯具有至少10个碳原子和最多2个羟基，·可溶液生理可接受非水溶剂且通式如下的脂族脂肪醇，R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基，e)至少一种抛射剂气体。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于所述聚合释放基质是以该组合物重量计0％至7％的比例存在。
3.按照权利要求2的组合物，其特征在于所述聚合释放基质是以该组合物重量计1％至5％的比例存在。
4.按照权利要求1-3之一所述的组合物，其特征在于所述活性成分是以该组合物重量计0.1％至20％的比例存在。
5.按照权利要求1-4之一所述的组合物，其特征在于所述透皮吸收促进剂是以该组合物重量计15％至25％的比例存在。
6.按照权利要求1-5之一所述的组合物，其特征在于所述非水溶剂是以该组合物重量计44％至84.9％的比例存在。
7.按照权利要求1-6之一的组合物，其特征在于聚合释放基质是可溶于非水溶剂的纤维素聚合物或共聚物。
8.按照权利要求7的组合物，其特征在于所述纤维素聚合物或共聚物是可以接枝或未接枝的乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素。
9.按照权利要求7的组合物，其特征在于所述纤维素聚合物或共聚物是乙基纤维素。
10.按照权利要求1-9的组合物，其特征在于所述活性成分为减肥活性物质，该物质是NPY受体拮抗剂和/或α2受体拮抗剂。
11.按照权利要求1-10之一所述的组合物，其特征在于活性成分选自通过发酵微生物所得提取物。
12.按照权利要求11的组合物，其特征在于活性物质是以该组合物重量的0.5％至6％的比例存在。
13.按照权利要求12的组合物，其特征在于所述活性物质是以该组合物重量的1％至2％的比例存在。
14.按照权利要求1-10之一所述的组合物，含有由NPY拮抗剂和α2拮抗剂组成的活性物质的联合形式，其特征在于所用活性物质是在巴斯德学会的C.N.C.M.以编号I-1332保藏的链霉菌属菌株SEBR 2794的提取物，和在巴斯德学会的C.N.C.M.以编号I-1778保藏的地衣型芽胞杆菌属菌株SEBR2464的提取物。
15.按照权利要求1-14之一的组合物，其特征在于R1表示异丙基、2-乙基己基或1，2-二羟乙基。
16.按照权利要求1的组合物，其特征在于透皮吸收促进剂选自·2-乙基己酸2-乙基己酯·肉豆蔻酸异丙酯·二甘醇单乙醚肉豆蔻酸酯·棕榈酸异丙酯·2-辛基癸醇·十一碳烯酸2-乙基己酯·琥珀酸2-乙基己酯·12-羟基硬脂酸2-乙基己酯·12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯·甘油异硬脂酸酯·月桂酸己酯
17.按照权利要求1或15的组合物，其特征在于所述透皮吸收促进剂是2-乙基己酸2-乙基己酯。
18.按照权利要求1-17之一的组合物，其特征在于所述非水溶剂是常压下沸点低于100℃的化合物。
19.按照权利要求18的组合物，其特征在于所述沸点低于100℃的化合物是二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
20.按照权利要求18的药物组合物，其特征在于所述非水溶剂是乙醇。
21.按照权利要求1的组合物，其特征在于·所述纤维素聚合物或共聚物是乙基纤维素·所述活性物质是减肥活性物质·所述透皮吸收促进剂是2-乙基己酸2-乙基己酯·所述溶剂是乙醇·抛射剂气体是丁烷。
22.按照权利要求21的组合物，其特征在于它含有·3％乙基纤维素；·2％减肥活性物质；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·75％乙醇·抛射剂气体。
23.按照权利要求1或21的组合物，其特征在于它含有·5％乙基纤维素；·2％减肥活性物质；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·73％乙醇·抛射剂气体。
24.按照权利要求1的组合物，其特征在于它含有·5％乙基纤维素；·2％减肥活性物质；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·74％乙醇·抛射剂气体。
25.按照权利要求1的组合物，其特征在于它含有·2％乙基纤维素；·1％减肥活性物质；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·77％乙醇·抛射剂气体。
26.按照权利要求1-25之一所述的组合物，其特征在于利用压缩或液化抛射剂气体通过喷雾进行涂敷。
27.按照权利要求1-26之一所述的组合物，其特征在于涂敷在皮肤10-40cm2的区域上。
28.供皮肤施用的化妆品组合物的基质，其特征在于其中含有a)释放活性成分的在干燥后能够形成薄膜的聚合基质，其选自纤维素聚合物或共聚物；b)以该组合物重量计15％至30％的活性成分透皮吸收促进剂；c)能够溶解所述释放基质和透皮吸收促进剂并且还通过在接触皮肤上蒸发迅速被除去的非水溶剂，所述透皮吸收促进剂选自·可溶于生理可接受非水溶剂中且通式如下的脂族脂肪酸酯 其中R表示任选地被羟基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直链或支链C2-C17烷基或链烯基，和R1表示任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链C3-C8烷基，或R1表示基团-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，该脂族脂肪酸酯具有至少10个碳原子和最多2个羟基，·可溶于非水溶剂且通式如下的脂族脂肪醇，R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基，d)至少一种抛射剂气体。
29.按照权利要求28的组合物用基质，其特征在于所述纤维素聚合物或共聚物是可以接枝或未接枝的乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素。
30.按照权利要求29的组合物用基质，其特征在于纤维素聚合物或共聚物是乙基纤维素。
31.按照权利要求28-30之一的组合物用基质，其特征在于所述透皮吸收促进剂选自·2-乙基己酸2-乙基己酯·肉豆蔻酸异丙酯·二甘醇单乙醚肉豆蔻酸酯·棕榈酸异丙酯·2-辛基癸醇·十一碳烯酸2-乙基己酯·琥珀酸2-乙基己酯·12-羟基硬脂酸2-乙基己酯·12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯·甘油异硬脂酸酯·月桂酸己酯
32.按照权利要求31的组合物用基质，其特征在于所述透皮吸收促进剂是2-乙基己酸2-乙基己酯。
33.按照权利要求28-32之一所述的组合物用基质，其特征在于所述非水溶剂是常压下沸点低于100℃的化合物。
34.按照权利要求33的组合物用基质，其特征在于所述沸点低于100℃的化合物是二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。
35.按照权利要求33的组合物用基质，其特征在于所述沸点低于100℃的化合物是乙醇。
36.按照权利要求28至35之一所述的组合物用基质，其特征在于所述组合物含有活性物质，占该释放基质的0-7％；占15％-30％的透皮吸收促进剂和占44％-84.9％非水溶剂，这些百分比是以最终组合物的重量计。
37.含有权利要求1-27任一项所述组合物的泵喷式装置。
38.按照权利要求1的化妆品组合物，其特征在于它含有至少一种减肥活性物质。
39.按照权利要求38所述的化妆品减肥组合物，其特征在于它含有NPY受体拮抗剂和α2受体拮抗剂。
40.按照权利要求39所述的化妆品减肥组合物，其特征在于它含有在巴斯德学会的C.N.C.M.以编号I-1332保藏的链霉菌属菌株SEBR 2794的提取物，和在巴斯德学会的C.N.C.M.以编号I-1778保藏的地衣型芽胞杆菌属菌株SEBR2464的提取物。
全文摘要
本发明涉及新的适合活性物质或活性成分的皮肤施用的组合物。更具体地,本发明涉及干燥后能够在皮肤上形成柔软薄膜的皮肤用减肥组合物和能够用于该组合物的基质。
文档编号A61K9/70GK1331587SQ9981496
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月8日 优先权日1998年12月24日
发明者B·伊勒尔, H·索纳尔 申请人:圣诺菲-合成实验室公司