专利名称：眼内外科手术用的成套组合物和成套用具的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种用于眼内手术并包含第一和第二粘弹剂的成套组合物和成套用具。
本发明的目标旨在眼内手术，特别是白内障手术。
以下主要就这类外科治疗中存在的一些问题进行说明。然而本发明范围也包括可用于其它眼内手术的成套组合物和成套用具。
在白内障的眼科手术领域，局部麻醉时采用的技术在近年来已有了很大的改变。其目的是采用更安全的方法。
近年来，传统的眼球后注射方法已为对眼睛表面有局部麻醉作用的滴剂法(drop)所取代。以滴剂法麻醉而进行手术可能会有疼痛和不适的感觉。这可能是由于，尤其是虹膜，遭到移动和曳拉而引起的。只进行眼睛表面麻醉的患者在手术过程中或多或少都有一些不适和疼痛的感觉。但是这些缺点并没有降低滴剂法麻醉的人气度。因为患者发现可免遭眼球后注射之苦而且对外科医生而言滴剂麻醉法也更合理有利。
好象手术之前或手术当时施用的麻醉剂并不是患者感觉不适的主因。相反，似乎在眼内使用局部麻醉剂可能会减轻不适感。因此，近年来一直都在尝试将滴剂麻醉与眼内局部麻醉相结合，优选浓度为1％的利度卡因盐酸盐，它可手术开始时和稍后，可能地在人造晶状体植入眼内之前注入前眼房。
因为本发明尤其针对白内障手术而用，所以要对这类外科手术方法作以详细的说明。
所有外科治疗的大部分工作都是在局部麻醉作用下进行的，即，在手术前施用麻醉剂并开大瞳孔。在采用注射或渗析法进行麻醉时，注射是在手术开始前的10～20min内进行的。这一般由外科医生或麻醉师来完成。采用滴剂法进行麻醉时，在手术开始前的约15min内只施用具有局部麻醉效果的滴剂。这件工作由手术助手来做。滴剂一般在手术前重复施用3-6次，并且在手术进行当中可能还要再追加。
采用滴剂法进行麻醉时，滴剂由护士来做，在护士清洗和暴露的准备工作结束之后，外科医生就可立即开始手术。
进行手术时，外科医生先在眼睛巩膜边缘开一个小切口。通过它先向前眼房中注射约0.2ml的眼内麻醉剂。然后向前眼内注射约0.2ml量的粘弹剂。目的是为了防止眼球下陷并在手术过程中保护巩膜后部。
然后在沿巩膜边缘的另一个位置再开一个切口，此开口是为进行手术而做的。经由这第二个开口在晶状体被囊上打一个洞(撕囊术)，然后让晶状体借助流体释放到被囊。接着采用晶状体(Phaco)乳化和抽吸的方法取出晶状体的核和皮层。这表明已将晶状体粉碎成可供抽出的碎块。剩下的被囊现在就象漂浮有丝丝脉络(zonula脉络)的囊袋。此囊袋可作为新人造晶状体固定在瞳孔正后方的后眼房中之用。
在马上进行人造晶状体的植入之前，将该囊袋充满粘弹剂。同时在植入晶状体之前有可能补加眼内麻醉剂。植入晶状体之后，从眼睛里抽出粘弹剂。为确保伤口的密封性，可借助缝合法，手术于是就结束了。
在采用滴剂法进行麻醉时，有可能与眼内麻醉剂相结合，手术结束之后患者马上就能视物而且也无须带眼罩。这要优于早期的注射麻醉法，该法要求为患者带眼罩而且患者还得等上一天才能视物。
在目前较为先进的白内障手术当中，经常使用粘弹剂，该物质包含甲基羟丙基纤维素、透明质酸钠或软骨素硫酸钠或其混合物。粘弹剂的分子量和浓度可能不同，因而粘度也可不同。
随着近年来白内障手术的推广，粘弹剂已获得了广泛的应用。已经出现了眼科手术用的商品粘弹剂。因此也出现了方便手术使用的注射器装药剂。粘弹剂最初是处方药，但目前已成为一种用于眼内手术的非处方药。
单独采用麻醉滴剂也能达到白内障手术所需的局部麻醉效果。对于新型的白内障手术(经由小切口对晶状体核进行Phaco乳化)而言，它只能减轻眼睛表面的疼痛(止痛)，但却不足以使眼睛处于静止不动(失活)或无法视物(黑朦)的状态。为了达到止痛效果，施用了麻醉滴剂，在手术开始前的15min内滴3～6次，一直到手术进行当中都有可能。这对于安全且合理地进行外科治疗而言似乎已经足够了。如前所述，一些患者在单独施用滴剂麻醉时会感到不适，这可能是由眼睛的内部结构所引起的。由于这种不适感，越来越多的以滴剂法进行麻醉的白内障手术开始在手术前和手术时采用麻醉剂，而麻醉剂有诱发并发症的可能。患者在滴剂法麻醉过程当中所感到的不适还会造成紧张和不安，对外科医生进行手术不利。
用来减轻这种不适症状的眼内麻醉剂是一种未经产品化的特配制剂。因此必须将麻醉剂吸到注射器当中，然后配制成消毒制剂。得到的制剂其质量(纯度和浓度)可能会有所改变而且这种麻醉剂逐个制备也是不太可能的。而且经过手工操作受污染的可能性很大，并且可能会因为出错而与手术中也要用到的其它注射器并混。
制剂的质量很关键。并且浓度尤为重要，因为经验表明浓度较高时可能对巩膜有毒害作用。而且，也报道过对视网膜有麻醉作用。
实际当中的用量很少，为0.2～0.5ml，可在手术过程中分一个或多个剂量进行注射。手术开始时的用量一般为0.2～0.3ml，这相当于手术开始时为了扩张前眼房同时也要用到的粘弹剂的量。然后在植入晶状体之前用量可能约为0.2ml，也与植入晶状体时粘弹剂的用量大体上相同。因此，粘弹剂和眼内麻醉剂的用量相等并且在手术过程中也同时施用。它们都施用在同一部位—即前眼房。
之所以施用眼内麻醉剂是因为手术过程中眼压会发生变化，特别是由于晶状体物质的抽出，或者因为手术可能会对虹膜造成拉力，虹膜盘因此而上下错动，这样患者就会感到不适。因此采用眼内麻醉剂的目的是为了消除患者因眼睛内部结构而致的不适症状，从而即使是在抽吸以及比如植入晶状体时对虹膜进行曳拉而造成眼压波动的情况下，患者也能安静地躺着。眼内麻醉剂提高了眼睛手术的效率。因此除了更多的患者能够忍受滴剂法麻醉以外，会有越来越多的外科医生可能掌握经滴剂法麻醉的白内障手术。但由于操作有风险而且寻找和制备可用麻醉剂的适宜混合物很困难，所以在许多情况下眼内麻醉是无法实现的。
眼内外科手术而且特别是白内障手术，多年来一直倍受高效化呼声的影响。
本发明的目的是提供一种成套组合物和成套用具，它克服了现有滴剂法麻醉的缺点，同时使确保患者在手术过程中静止不动的优点得以保留，而且缓解了患者的不适症状并同时提高了外科治疗的效率。
本发明实现该目标所凭借的是一种前述类型的成套组合物，其特征在于所述的第一粘弹剂含有一定浓度的至少一种适用于内粘滞麻醉的第一麻醉剂而所述的第二粘弹剂含有一定浓度的至少一种适用于外粘滞麻醉的第二麻醉剂。
前述类型的成套用具，其特征在于包含-消过毒并包装好的第一皮下注射器，含有包括至少一种第一麻醉剂的第一粘弹剂和一支注射用皮下注射针，用于内粘滞麻醉，以及-第二皮下注射器，含有所述第二粘弹剂以及混合其中的第二麻醉剂，用于外粘滞麻醉。
借助这种成套组合物和成套用具，就可以利用称为粘滞麻醉法的方法来进行手术。若要实现此目的，可采用包含在所述第一和所述第二粘弹剂中的麻醉剂，随取随用。
外粘滞麻醉剂只在手术开始前的约5min施用一次。因此，施用外粘滞麻醉剂的护士就可以为患者作好准备并告之患者已准备就绪。外科医生因此就能够立即对患者进行手术。因为眼内麻醉只是外科医生在外科治疗过程中所采取的多个步骤中的一个，所以节省了更多的时间。
也可引入对外科手术，优选白内障手术而言有重要作用的其它药物。比如，可引入已知具有止痛效果的消炎药。从而在手术结束之后也能起到加强止痛效果的作用。
由于有了方便使用的成套组合物和成套用具，其中粘弹剂或粘弹剂混合物与手术治疗时必需的或适宜的麻醉剂相结合，可提高手术的效率。因此外科医生只在手术进行时才与患者接触，节省了从前用于注射麻醉剂和手术开始之前等待所花费的时间。显示出滴剂法麻醉其巨大的合理性优势。
而且由于制剂可借由出错几率更小的标准化生产方式进行制造，因而可减少对人手的需求以及制剂遭改变的风险。
而且只要粘弹剂溶液还在眼睛中存在，那么麻醉剂在眼睛中长时间停留就可确保麻醉剂能够逐步释放。
采用本发明的成套组合物，就有可能在进行眼内麻醉的同时而引入粘弹剂，在传统方法中注射它是为了保护眼睛内部、扩张眼球以及方便晶状体植入。
在粘弹剂中添加局部麻醉剂，就能达到滴剂法麻醉时眼内麻醉的要求。由于注射是在手术开始时进行的，同时还得注射粘弹剂，从节省时间和安全的角度而言更为简单合理。植入晶状体之前再注射一次。在施用含有麻醉剂的粘弹剂时，可保持原有的注射时间和剂量。
采用本发明的成套组合物，就有可能将两个步骤简化为一个步骤，结果会减少受污染和浓度出错的机会。
由于它已经成为外科治疗时采用粘弹剂的既用已知手术过程中不可分割的一步骤，因而进一步增大了眼内麻醉推广应用并为更多的外科医生所掌握的可能性。
对患者而言，使用该成套组合物之后再也不会觉得治疗有那么令人难受了。
本发明成套组合物的一个优选实施方案其特征在于，所述的麻醉剂包含浓度为0.5～5％、优选1％的利度卡因盐酸盐，而所用的粘弹剂是透明质酸钠，并且透明质酸钠用的是浓度为5～40mg/ml、优选10～20mg/ml的Ringer乳酸溶液或碱性盐溶液(BSS)。
该成套组合物更优选其特征在于，所述的第一粘弹剂是包含浓度为0.5～5％、优选1％的利度卡因盐酸盐麻醉剂的透明质酸钠，而所述的第二粘弹剂是包含浓度为2～6％、优选4％的利度卡因盐酸盐麻醉剂的透明质酸钠。
为了减轻患者的不适症状，优选调节组合物的pH值以及渗透压和盐含量。优选以碳酸氢钠进行之并将pH值调至约7。
优选以透明质酸钠或软骨素硫酸钠作为粘弹剂。
粘弹剂可以是粘弹性聚合物，其类型和物理性能比如可参见WO98/41171，本文就其内容参考引用。
对本发明组合物而言，剪切速度39.6s-1时测定的特别适宜的剪切粘度范围是5～500cP，优选约200cP。
以成套用具的形式施用该成套组合物就有可能得到一个特别适宜的手术步骤，该成套用具包含消过毒并包装好的第一皮下注射器，含有包括至少一种第一麻醉剂的第一粘弹剂和一支注射用皮下注射针，用于内粘滞麻醉，以及第二皮下注射器，含有所述第二粘弹剂以及混合其中的第二麻醉剂，用于外粘滞麻醉。
外科医生在治疗前取出该成套用具，手术结束之后即可抛弃之。在这种白内障手术用成套用具中，注射器的容量优选设定为0.3～1.0ml。
由于该成套用具包括第一和第二注射器，而每个又都包括含有麻醉用麻醉剂的粘弹剂，因此可为整个外科治疗提供整套的麻醉用具。
第二注射器所含的利度卡因盐酸盐其浓度优选高于眼内用的第一注射器。所述的第一注射器优选包含利度卡因浓度为0.5～5％、优选1％的透明质酸钠，而第二注射器则包含利度卡因盐酸盐浓度为2～6％、优选4％的透明质酸钠，具有表面止痛效果。
根据一个优选的实施方案，第一和第二注射器含有浓度为5～40mg/ml、优选10～20％mg/ml的透明质酸钠或其它粘弹剂的混合物。
第二注射器中的粘弹型麻醉剂混合物在手术开始前约5min内施用在下眼睑与眼球之间结膜的外侧。患者阖眼静躺直到手术开始。粘弹剂混合物能确保麻醉剂良好且长效释放并且粘弹剂混合物确保巩膜清晰。借助粘弹剂代替传统的滴剂，还能实现更深的麻醉效果。
外麻醉剂可在手术开始时施用，不仅能增强麻醉效果，而且还能防止巩膜失水，这意味着可减少手术过程中对洗液(润滑作用)的需求。
在采用双注射器成套用具时，第二注射器用来进行外粘滞麻醉，替代了滴剂法麻醉。
该成套用具中的第一注射器是作内粘滞麻醉之用的，以代替传统的眼内麻醉。
本发明的成套组合物和成套用具引入了两个前述定义的新术语，外粘滞麻醉和内粘滞麻醉。通过外和内粘滞麻醉剂的组合，就可利用称为粘滞麻醉法的方法来进行手术。
在本发明的成套用具中，两个注射器在外观上互不相同，以便使用时不致将两个注射器弄混。可以是尺寸、颜色、形状或者在其它方面不同。
外粘滞麻醉用注射器所含的混合制剂，其麻醉剂浓度较高但粘度相对较低，取决于粘弹剂的浓度和种类。与此相反，内粘滞麻醉用注射器所含的制剂，其麻醉剂浓度相对较低而粘度较高，取决于粘弹剂的浓度和种类。
每个注射器中所含的制剂无需任何防腐剂也能正常保存，因而避免可能对巩膜造成的毒害作用。
采用粘滞麻醉剂可简化手术过程并减轻患者的不适症状。
用作粘弹剂的是甲基羟丙基纤维素、透明质酸钠、软骨素硫酸钠或其混合物，或者是眼内手术所用的其它粘弹剂。浓度为5～40mg/ml，优选10～20mg/ml。
本发明的成套组合物或成套用具除了白内障手术以外，也可用于其它外科治疗。因此也可用于使用有粘弹剂的其它眼内手术。
权利要求
1.一种用于眼内外科手术，优选白内障手术的成套组合物，包含第一粘弹剂和第二粘弹剂，其特征在于所述的第一粘弹剂含有一定浓度的至少一种于内粘滞麻醉适用的第一麻醉剂，而所述的第二粘弹剂则含有一定浓度的至少一种于外粘滞麻醉适用的第二麻醉剂。
2.权利要求1的成套组合物，其特征在于所用的麻醉剂包含一种局部麻醉剂。
3.权利要求1或2的成套组合物，其特征在于所用的麻醉剂包含利度卡因盐酸盐而粘弹剂包含透明质酸钠。
4.权利要求1-3任意一项的成套组合物，其特征在于所述的麻醉剂包含浓度为0.5～5％、优选1％的利度卡因盐酸盐，而所用的粘弹剂是透明质酸钠，并且透明质酸钠用的是浓度为5～40mg/ml、优选10～20mg/ml的Ringer乳酸溶液。
5.权利要求1-4任意一项的成套组合物，其特征在于所述的第一粘弹剂是包含浓度为0.5～5％、优选1％的利度卡因盐酸盐麻醉剂的透明质酸钠，而所述的第二粘弹剂则是包含浓度为2～6％、优选4％的利度卡因盐酸盐麻醉剂的透明质酸钠。
6.权利要求1-5任意一项的成套组合物，其特征在于调节混合产物的pH值并就渗透压和盐含量取得平衡，从而避免在使用时令患者感到不适。
7.一种用于眼内外科手术，优选白内障手术的成套用具，包含第一粘弹剂和第二粘弹剂，其特征在于包含-消过毒并包装好的第一皮下注射器，含有包括至少一种第一麻醉剂的第一粘弹剂和一支注射用皮下注射针，用于内粘滞麻醉，以及-第二皮下注射器，含有所述第二粘弹剂以及混合其中的第二麻醉剂，用于外粘滞麻醉。
8.权利要求7的成套用具，其特征在于所述的第一注射器包括含有浓度为0.5～5％、优选1％的利度卡因盐酸盐的透明质酸钠，而第二注射器则包括含有浓度为2～6％、优选4％的利度卡因盐酸盐的透明质酸钠。
9.权利要求7或8的成套用具，其特征在于第一和第二注射器都含有浓度为5～40mg/ml、优选10～20mg/ml的透明质酸钠或其它粘弹剂的混合物。
全文摘要
一种用于眼内手术,优选白内障手术的新型成套组合物和成套用具。该成套组合物包含第一和第二粘弹剂,例如透明质酸钠,含有一种麻醉剂比如利度卡因盐酸盐。借此使手术和麻醉过程更为简便同时降低了患者罹患并发症和感觉不适的风险。
文档编号A61K9/08GK1333677SQ99815604
公开日2002年1月30日 申请日期1999年12月13日 优先权日1998年12月18日
发明者佩·尤利乌斯·尼尔森 申请人:佩·尤利乌斯·尼尔森