一种多西环素注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于动物用注射剂领域，尤其是一种多西环素注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多西环素，英文名Do巧cycline，是由±霉素经6 a -位上脱氧而得到的一种半合 成四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，对放线菌属、炭痘杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状 芽抱杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等均有效，对革兰阳性菌作用优 于革兰阴性菌。多西环素内服吸收快而完全，分布广泛，可透过血脑屏障，大部分经胆汁排 入肠道形成明显的肝肠循环，维持有效浓度时间较长，在四环素类药物中毒性最小。在兽医 临床上，将多西环素制成注射液、片剂、可溶性粉和注射液粉针用于禽畜的呼吸道、胃肠道 和泌尿系统感染的治疗。
[0003] 多西环素为四环素类抗生素，其注射液对温度及光照均敏感，随温度的升高，多西 环素的降解产物4-差向多西环素会明显增加。
[0004] 现有的多西环素注射液中，一般采用金属离子如巧、儀、锋等结合形成络合物，同 时加入抗氧化剂增加其稳定性，但是该稳定方法仍不能解决4-差向多西环素随时间增加、 温度升高其含量逐渐增多的情况。
[0005] 由于多西环素注射液的上述各项问题，其研制水平有待进一步提高。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的问题是；提供一种能够抑制多西环素注射液中降解产物4-差向 多西环素的方法，及一种稳定的多西环素注射液的制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是；一种多西环素注射液，其特征在 于；其组分及含量为：
[000引 多西环素金属络合物N-乙醜氨基酸盐 5%-20% (W/V'） 抗氧化剂 0. 1-0.2% (I/V) 防腐剂 0. 1-0.2% 有机溶媒I 4日%-60% (V/V) 有机溶媒II 补齐衝100%。
[0009] 进一步地，所述抗氧剂为亚硫酸氨钢、硫代硫酸钢、焦亚硫酸钢或吊白块。
[0010] 进一步地，所述防腐剂为苯甲醇或苯甲酸。
[0011] 进一步地，所述有机溶媒I为二甲基化咯烧酬、a -化咯烧酬、N-甲基化咯烧酬或 N，N-二甲基己酷胺，优选a-化咯烧酬。
[0012] 进一步地，所述有机溶媒II为丙二醇、甘油、聚己二醇400或聚己二醇300,优选丙 二醇。
[0013] 本发明还提供了上述多西环素注射液的制备方法。
[0014] 一种制备上述多西环素注射液的方法，其特征在于；包括如下步骤：
[0015] (1)多西环素金属络合物N-己酷氨基酸盐的制备
[0016] a.将盐酸多西环素溶于适量水中；
[0017] b.加入等物质量的金属络合剂，揽拌溶解；
[001引 C.加入等物质量的N-己酷氨基酸类化合物，揽拌溶解；
[0019] d.逐量加入水溶性有机溶剂，揽拌，析出晶体，过滤，固体真空干燥得多西环素金 属络合物N-己酷氨基酸盐；
[0020] (2)多西环素注射液的制备
[0021] 按配方量称取各组分混合均匀后过滤，制成安肅瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素 注射液。
[0022] 进一步地，所述步骤（1)中水的加入量（V)为盐酸多西环素的质量（W)的5-20 倍；金属络合剂与盐酸多西环素的物质的量相等；N-己酷氨基酸类化合物与盐酸多西环素 的物质的量相等；水溶性有机溶剂的加入量（V)为盐酸多西环素的质量（W)的5-20倍。
[0023] 进一步地，所述金属络合剂为六水氯化儀、氯化侣、二水氯化巧、无水氯化锋、氧化 侣、氧化儀、氧化巧、氧化锋或硫酸儀。
[0024] 进一步地，所述N-己酷氨基酸类化合物为N-己酷甘氨基酸、N-己酷丝氨酸、N-己 酷苏氨酸或N-己酷络氨酸。
[0025] 进一步地，所述水溶性有机溶剂为己醇、甲醇、丙二醇或异丙醇。
[0026] 本发明具有的优点和积极效果是：
[0027] 本发明在组方中加入了 N-己酷氨基酸类化合物和金属络合剂，生成稳定的多西 环素金属络合物N-己酷氨基酸盐，能够抑制多西环素注射液降解产物4-差向多西环素含 量的增加，其随时间和温度的增加稳定性好，优于现有的多西环素注射液的稳定性。
【具体实施方式】
[002引下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，W下实施例只是描述性的，不是限 定性的，不能W此限定本发明的保护范围。
[0029] 实施例中盐酸多西环素为市购的盐酸多西环素半己醇半水合物。
[0030] 实施例一
[003U (1)多西环素儀N-己酷甘氨酸盐的制备
[003引 a.将盐酸多西环素100g(0. 195mol)溶于500血水中；
[0033] b.加入六水氯化儀39. 6g (0. 195mol)，揽拌溶解；
[0034] C.加入N-己酷甘氨酸22. 8g (0. 195mol)，揽拌溶解；
[0035] d.滴加入己醇100〇111以揽拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环素 儀N-己酷甘氨酸盐116g。
[0036] (2)多西环素注射液的制备
[0037] 按配方量称取多西环素儀N-己酷甘氨酸盐10.6g、亚硫酸氨钢0.2g、苯甲醇 0. 2血、a -化咯烧酬50血、丙二醇补齐至100血，混合均匀后过滤，制成10血/支安肅瓶，充 氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。
[0038] 实施例二
[0039] (1)多西环素锋N-己酷苏氨酸盐的制备
[0040] a.将盐酸多西环素100g(0. 195mol)溶于500血水中；
[0041] b.加入无水氯化锋26. 6g(0. 195mol)，揽拌溶解；
[00创 C.加入N-己酷苏氨酸31. 4g(0. 195mol)，揽拌溶解；
[004引 d.滴加入甲醇700111以揽拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环素 锋N-己酷苏氨酸盐120g。
[0044] (2)多西环素注射液的制备
[0045] 按配方量称取多西环素锋N-己酷苏氨酸盐11. 2g、吊白块0.2g、苯甲醇0.2血、 N-甲基化咯烧酬50血、聚己二醇300补齐至lOOmL，混合均匀后过滤，制成10血/支安肅瓶， 充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。
[0046] 实施例=
[0047] (1)多西环素巧N-己酷甘氨酸盐的制备
[0048] a.将盐酸多西环素100g(0. 195mol)溶于500血水中；
[0049] b.加入二水氯化巧28. 7g (0. 195mol)，揽拌溶解；
[0050] C.加入N-己酷甘氨酸22. 8g (0. 195mol)，揽拌溶解；
[0化^ d.滴加入异丙醇1200111以揽拌过夜，析出结晶性固体，过滤，真空干燥得到多西环 素巧N-己酷甘氨酸盐116g。
[0化2] (2)多西环素注射液的制备
[0化3] 按配方量称取多西环素巧N-己酷甘氨酸盐10. 9g、焦亚硫酸钢0. 2g、苯甲酸0. 2g、 N，N-二甲基己酷胺50血、聚己二醇400补齐至100血，混合均匀后过滤，制成10血/支安肅 瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射液。
[0化4] 试验1多西环素注射液的性状及稳定性试验
[0化5] 分别取实施例一样品和市售某公司10%的多西环素注射液，放置37°C恒温箱内 观察其稳定性。观察结果如下：
[0化6] 表1多西环素射液的性状及稳定性试验
[0057] 时间I市售多西环素注新液于37°C恒温箱I实施例1于37°C恒温箱 0个月-含量；9.86% I 杂质；3. 3% 含量；9.91%|杂质；0. 9〇/〇 1个月-含量；9. 71。厂 杂质：3. 9% 令量：9.89%杂质；1. 1〇/〇 2个月~含量；9. 54°厂 杂质；4. 6% 言量；9.87%杂质；1.3% 3个月-含量；9. 47°厂 杂质；5. 3% 言量；9.84%杂质；1.6% 6个月-含量；9. 21°厂 杂质；7. 9% 言量；9. 79%杂质：2. 1% 12个月I含量：9.08% I 杂质；9. 2% I含量；9. 71%|杂质：2. 9%
[005引从W上数据可W看出，本发明的实施例一样品在37°C恒温箱长期考察中较市售多 西环素的稳定性要好。
[0化9] 试验2多西环素注射液的毒性试验
[0060] 分别取实施例一样品和市售某公司10%的多西环素注射液对成年肉鸡做肌肉注 射，注射剂量ImU注射后2化解剖。实施例一样品和市售样品在腿部肌肉均有少量黄色药 物残留，肝脏解剖结果显示，注射市售样品的肉鸡肝脏发黑，而注射实施例一样品的肉鸡肝 脏正常。
[0061] W上所述，仅为本发明的较佳实例，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定的 范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的 保护范围之内。
【主权项】
1. ー种多西环素注射液，其特征在子：其组分及含量为：
2. 根据权利要求1所述的多西环素注射液，其特征在子：所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、硫 代硫酸钠、焦亚硫酸钠或吊白块。
3. 根据权利要求1所述的多西环素注射液，其特征在子：所述防腐剂为苯甲醇或苯甲 酸。
4. 根据权利要求1所述的多西环素注射液，其特征在子：所述有机溶媒I为二甲基吡 咯烷酮、a-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基こ酰胺，优选a-吡咯烷酮。
5. 根据权利要求1所述的多西环素注射液，其特征在子：所述有机溶媒II为丙二醇、甘 油、聚乙二醇400或聚乙二醇300,优选丙二醇。
6. -种制备如权利要求1-5所述的多西环素注射液的方法，其特征在子：包括如下步 骤： (1) 多西环素金属络合物N-こ酰氨基酸盐的制备 a. 将盐酸多西环素溶于适量水中； b. 加入等物质量的金属络合剂，撹拌溶解； c. 加入等物质量的N-こ酰氨基酸类化合物，搅拌溶解； d. 逐量加入水溶性有机溶剤，撹拌，析出晶体，过滤，固体真空干燥得多西环素金属络 合物N-こ酰氨基酸盐； (2) 多西环素注射液的制备 按配方量称取各组分混合均匀后过滤，制成安瓿瓶，充氮、灌封、灭菌得多西环素注射 液。
7. 根据权利要求6所述的多西环素注射液的制备方法，其特征在子：所述步骤（1)中 水的加入量（V)为盐酸多西环素的质量（W)的5-20倍； 金属络合剂与盐酸多西环素的物质的量相等； N-こ酰氨基酸类化合物与盐酸多西环素的物质的量相等； 水溶性有机溶剂的加入量（V)为盐酸多西环素的质量（W)的5-20倍。
8. 根据权利要求6所述的多西环素注射液的制备方法，其特征在子：所述金属络合剂 为六水氯化镁、氯化铝、二水氯化1?、无水氯化锌、氧化铝、氧化镁、氧化妈、氧化锌或硫酸 镁。
9. 根据权利要求6所述的多西环素注射液的制备方法，其特征在子：所述N-こ酰氨基 酸类化合物为N-こ酰甘氨基酸、N-こ酰丝氨酸、N-こ酰苏氨酸或N-こ酰络氨酸。
10. 根据权利要求6所述的多西环素注射液的制备方法，其特征在子：所述水溶性有机 溶剂为こ醇、甲醇、丙二醇或异丙醇。
【专利摘要】本发明涉及一种多西环素注射液，属于动物用注射剂领域，其组分及含量为：多西环素金属络合物N-乙酰氨基酸盐5％-20％(W/V)、抗氧化剂0.1-0.2％(W/V)、防腐剂0.1-0.2％、有机溶媒Ⅰ40％-60％(V/V)、有机溶媒Ⅱ补齐至100％。本发明还提供了上述多西环素注射液的制备方法。本发明制备的多西环素注射液能够抑制多西环素降解产物4-差向多西环素的生产，提高多西环素注射液的稳定性。
【IPC分类】A61K31-65, A61K9-08, A61K47-48, A61P31-04
【公开号】CN104622799
【申请号】CN201510027703
【发明人】王勇, 王猛, 王建, 张宁, 程雪娇, 赵健, 陈美琳, 焦晓军, 余贵菊, 崔志刚, 张立会, 甄盼盼
【申请人】天津市中升挑战生物科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月21日