一种甘露醇注射液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：甘露醇12～19％，茉莉花提取物0.5～1.3％，三七提取物0.8～1.6％，注射用水加至100％。相比现有技术，本发明的甘露醇注射液疗效好，治疗脑出血高颅内压功效较好，低温不结晶，使用安全性高，无过敏现象，临床使用方便，显著降低输液反应等不良反应。
【专利说明】
_种甘露酵注射液
技术领域
[0001 ]本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种甘露醇注射液。
【背景技术】
[0002] 甘露醇是一种己六醇，是山梨糖醇的异构化体，是良好的利尿及脱水药，用于治疗 各种原因引起的脑水肿和颅内压升高，也应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准 备。20 °C时，甘露醇在水中溶解度为1:5.5 (18 % )，20 %甘露醇注射液是过饱和溶液，当室温 低于15°C时极易产生甘露醇微粒，甚至析出结晶。当温度继续降低时结晶体加大，呈大的柱 状、絮状结晶，如果包装是塑料软袋，造成破损，增加用药风险。输液时甘露醇注射液中的微 粒有引起血栓或静脉炎的危险，输入结晶的甘露醇还可能阻塞肾小管引起血尿或无尿、甚 至急性肾功能衰竭。为避免上述情况应使用有过滤器的输液器。但甘露醇小晶体可能堵塞 输液管的过滤网，使液体流过不通畅，且结晶被过滤后的甘露传液体浓度减小，药效降低。 总之，甘露醇注射液易结晶的情况给其临床应用造成很多不便。
[0003] 使用甘露醇注射液，在出现结晶时医务员通常使用传统的热水浴、电热台板、通电 暖液袋、蒸汽等升温溶解方法使结晶完全溶解后再使用，但这样反复溶解给临床应用造成 很多不便，特别是对于危重患者耽误抢救时间。后来采取一些预防结晶的措施，比如利用利 用泡沫塑料盒、内制棉布口袋等对其进行保温，防止低温环境中甘露醇很快再次结晶，能方 便随取随用。但是，这些都是治标不治本的方法，所以从原料药、注射液配方和生产工艺等 方面进行改进来减少、防止甘露醇结晶的析出才是根本的解决办法。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种甘露醇注射液，相对现有技术的甘露醇注 射液，本发明的注射液具有更好的治疗脑出血高颅内压的功效。
[0005] 为实现上述目的，本发明所要解决的技术方案为：
[0006] 本发明提供一种甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成： 甘露醇 12~19%， 茉莉花提取物 0.5~1.3%， 三七提取物 0.8~1.6%， 注射用水 加至100%:。
[0008] 优选地，本发明所述的茉莉花提取物的制备方法如下：
[0009] 1)称取茉莉花，加入茉莉花重量13~18倍的乙醇溶液，调节压力为120~180MPa， 超高压处理2~6min，得到超高压处理液；
[0010] 2)将超高压处理液在频率为20~60MHz下超声波提取15~30min，得到超声波提取 液；
[0011] 3)将超声波提取液在3500~3800r/min转速下离心分离5~9min，得到上清液；
[0012] 4)将上清液进行超滤，-40~_30°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0013] 优选地，本发明所述的三七提取物的制备方法如下：
[0014] 1)称取三七，粉碎，加入三七重量22~28倍的甲醇溶液，调节压力为230~270MPa， 超高压处理1~5min，得到超高压处理液；
[0015] 2)将超高压处理液在300~500W功率下微波提取30~50s，得到微波提取液；
[0016] 3)将微波提取液在4200~4600r/min转速下离心分离3~7min，得到上清液；
[0017] 4)将上清液进行超滤，-30~_20°C真空干燥，得到三七提取物。
[0018] 优选地，本发明所述的乙醇溶液的体积浓度为60~75 %。乙醇溶液的体积浓度大 于75%时，茉莉花有效成分的溶解度降低，蛋白质容易凝结，一些脂溶性成分容易被提出 来，导致茉莉花有效成分与提取溶剂之间的扩散阻力增大从而降低，而乙醇溶液的体积浓 度小于60 %时，茉莉花有效成分的溶解度低，达不到提取要求。
[0019] 优选地，本发明所述的甲醇溶液的体积浓度为80~95%。甲醇溶液的体积浓度大 于95%时，三七有效成分的溶解度降低，蛋白质容易凝结，一些脂溶性成分容易被提出来， 导致三七有效成分与提取溶剂之间的扩散阻力增大从而降低，而甲醇溶液的体积浓度小于 80 %时，三七有效成分的溶解度低，达不到提取要求。
[0020] 优选地，本发明所述的超声波提取温度为50~65°C。该温度范围内，茉莉花的有效 物质扩散系数较高，溶质的饱和蒸汽压较大，溶质在这个温度范围内的溶解相对较大。
[0021] 优选地，本发明所述的三七粉碎粒径为100~200目。
[0022]优选地，本发明所述的超滤使用孔径为10~20nm的膜。
[0023] 相比现有技术，本发明的有益效果在于：
[0024] 1、本发明的甘露醇注射液结晶几率低，具有较好稳定性，室温、低温长时间放置也 没有出现结晶，经试验，外观观察，在〇°C下观察6周，未出现结晶，性能稳定。
[0025] 2、本发明的甘露醇注射液科学配伍，使用安全，减少微粒引起的不良反应，显著降 低输液反应等不良反应。
[0026] 3、按照本发明配方制备的甘露醇注射液，经试验，无过敏现象，对血管刺激不大， 无溶血现象，适于工业生产和临床应用。
[0027] 4、本发明添加的茉莉花提取物和三七提取物，能够显著提高甘露醇注射液快脑出 血高颅内压的功效。
【具体实施方式】
[0028] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
[0029] 实施例1
[0030] 按以下重量百分比的取原料：甘露醇12%，茉莉花提取物1.3%，三七提取物 0.8%，注射用水加至100%;将甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于适量注射用水中； 加入0.5%W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过;加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封 口，于IHTC热压18分钟灭菌，即得。
[0031 ]上述的茉莉花提取物的制备方法如下：
[0032] 1)称取茉莉花，加入茉莉花重量18倍体积浓度为60 %的乙醇溶液，调节压力为 180MPa，超高压处理2min，得到超高压处理液；
[0033] 2)将超高压处理液在频率为60MHz和温度为50 °C下超声波提取30min，得到超声波 提取液；
[0034] 3)将超声波提取液在3500r/min转速下离心分离9min，得到上清液；
[0035] 4)将上清液使用孔径为IOnm的膜进行超滤，-35°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0036]上述的三七提取物的制备方法如下：
[0037] 1)称取三七，粉碎至100目，加入三七重量28倍体积浓度为80 %的甲醇溶液，调节 压力为230MPa，超高压处理5min，得到超高压处理液；
[0038] 2)将超高压处理液在300W功率和温度为55 °C下微波提取30s，得到微波提取液；
[0039] 3)将微波提取液在4600r/min转速下离心分离3min，得到上清液；
[0040] 4)将上清液使用孔径为15nm的膜进行超滤，-30°c真空干燥，得到三七提取物。
[0041 ] 实施例2
[0042]按以下重量百分比的取原料：甘露醇15%，茉莉花提取物1.1%，三七提取物 1.1 %，注射用水加至100% ;将甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于适量注射用水中； 加入0.5%W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过;加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封 口，于IHTC热压18分钟灭菌，即得。
[0043]上述的茉莉花提取物的制备方法如下：
[0044] 1)称取茉莉花，加入茉莉花重量16倍体积浓度为65 %的乙醇溶液，调节压力为 160MPa，超高压处理3min，得到超高压处理液；
[0045] 2)将超高压处理液在频率为50MHz和温度为55 °C下超声波提取25min，得到超声波 提取液；
[0046] 3)将超声波提取液在3600r/min转速下离心分离8min，得到上清液；
[0047] 4)将上清液使用孔径为15nm的膜进行超滤，-30°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0048]上述的三七提取物的制备方法如下：
[0049] 1)称取三七，粉碎至150目，加入三七重量26倍体积浓度为85 %的甲醇溶液，调节 压力为240MPa，超高压处理4min，得到超高压处理液；
[0050] 2)将超高压处理液在350W功率和温度为45 °C下微波提取35s，得到微波提取液；
[0051 ] 3)将微波提取液在4500r/min转速下离心分离4min，得到上清液；
[0052] 4)将上清液使用孔径为20nm的膜进行超滤，-25°C真空干燥，得到三七提取物。
[0053] 实施例3
[0054]按以下重量百分比的取原料：甘露醇17%，茉莉花提取物0.8%，三七提取物 1.3%，注射用水加至100% ;将甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于适量注射用水中； 加入0.5%W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过;加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封 口，于IHTC热压18分钟灭菌，即得。
[0055] 上述的茉莉花提取物的制备方法如下：
[0056] 1)称取茉莉花，加入茉莉花重量15倍体积浓度为70 %的乙醇溶液，调节压力为 HOMPa，超高压处理4min，得到超高压处理液；
[0057] 2)将超高压处理液在频率为30MHz和温度为60 °C下超声波提取20min，得到超声波 提取液；
[0058] 3)将超声波提取液在3700r/min转速下离心分离6min，得到上清液；
[0059] 4)将上清液使用孔径为15nm的膜进行超滤，-35°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0060]上述的三七提取物的制备方法如下：
[00611 1)称取三七，粉碎至200目，加入三七重量24倍体积浓度为90 %的甲醇溶液，调节 压力为250MPa，超高压处理2min，得到超高压处理液；
[0062] 2)将高压处理液在450W功率和温度为40 °C下微波提取40s，得到微波提取液；
[0063] 3)将微波提取液在4300r/min转速下离心分离5min，得到上清液；
[0064] 4)将上清液使用孔径为15nm的膜进行超滤，-20°C真空干燥，得到三七提取物。
[0065] 实施例4
[0066]按以下重量百分比的取原料：甘露醇19%，茉莉花提取物0.5%，三七提取物 1.6%，注射用水加至100% ;将甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于适量注射用水中； 加入0.5%W/V针用活性炭，加热煮沸，滤过;加入余量的注射用水，混合均匀后过滤，灌装封 口，于IHTC热压18分钟灭菌，即得。
[0067]上述的茉莉花提取物的制备方法如下：
[0068] 1)称取茉莉花，加入茉莉花重量13倍体积浓度为75 %的乙醇溶液，调节压力为 120MPa，超高压处理6min，得到超高压处理液；
[0069] 2)将超高压处理液在频率为20MHz和温度为65°C下超声波提取15min，得到超声波 提取液；
[0070] 3)将超声波提取液在3800r/min转速下离心分离5min，得到上清液；
[0071] 4)将上清液使用孔径为20nm的膜进行超滤，-40°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0072]上述的三七提取物的制备方法如下：
[0073] 1)称取三七，粉碎至150目，加入三七重量22倍体积浓度为95 %的甲醇溶液，调节 压力为270MPa，超高压处理Imin，得到超高压处理液；
[0074] 2)将超高压处理液在500W功率和温度为35 °C下微波提取50s，得到微波提取液；
[0075] 3)将微波提取液在4200r/min转速下离心分离7min，得到上清液；
[0076] 4)将上清液使用孔径为IOnm的膜进行超滤，-25°C真空干燥，得到三七提取物。
[0077]试验例1:本发明的甘露醇注射液治疗脑出血高颅内压的临床疗效观察 [0078] 1、临床资料
[0079] 2013年5月~2014年6月就诊于南宁市人民医院的脑出血患者，且符合以下入选、 排除标准共160例，按照随机法将符合标准的受试者分为4组(每组40例），本发明实施例1、 3、5组和20%甘露醇注射液组(对比例组，广西南宁百会药业集团有限公司）。入选标准：18 ~60岁，各种原因导致的颅内出血，包括蛛网膜下腔出血以及原发性脑室出血;实验前24h 未使用脱水药物，实验前72h未使用利尿剂治疗;知情同意自愿接受治疗实验的；依从性好。 排除标准:颅内手术以外的活动性出血者;肝肾功能不全者;有充血性心力衰竭者;过敏体 质者;孕妇及哺乳期妇女。
[0080] 2、方法
[00811 4组用药剂量、疗程相同，均为250ml，静脉输液，30min滴完。根据病情轻重，每6~ 8h应用1次，疗程为5~7d，4组药物在外观以及颜色、澄清度方面一致，在临床观察期间两组 患者可以根据病情，酌情使用治疗原发病的其他药物，如止血药、抗生素等，未使用利尿剂 等其他脱水药物。
[0082] 3、观察指标
[0083] 观察用药前后患者的临床表现，如头痛，呕吐，颈部强直，眼底视乳头水肿，意识障 碍及观察呼吸，血压，脉搏，瞳孔等，用药前后观察血常规，肝功能，空腹血糖，心电图。用药 前及治疗3、5、7d分别观察尿常规，肾功能，电解质。
[0084] 4、疗效判断标准
[0085]意识状态缓解：临床症状完全消失，恢复正常；显效：临床症状明显改善（提尚2 级）；有效:临床症状有改善(提尚1级）；无效:临床症状无改善。
[0086]颈项强直缓解：临床症状完全消失，恢复正常；显效：临床症状明显改善;有效：临 床症状有所改善;无效:临床症状无改善。
[0087] 头痛、呕吐、视乳头水肿缓解:颅内压下降率彡75%;显效：彡50%;有效：彡25%; 无效：<25%。
[0088] 5、安全性观察
[0089] 按照不良反应事件与药物关系分肯定有关，可能有关，可能无关，肯定无关，无法 判断5级评定，前2项为不良事件。
[0090] 6、试验结果
[0091] 6.1 4组患者综合疗效比较
[0092]表1 4组患者综合疗效比较
[0094]~通过试验结果可知：在改善症状以及颅内压下降率方面疗效，本发明的甘露醇注 射液优于临床广泛使用的甘露醇注射液，即本发明
[0095] 6.2安全性评价
[0096] 4组患者在治疗过程中及结束后均未出现不良反应，使用安全，值得临床广泛应 用。
【主权项】
1. 一种甘露醇注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成： 甘露醇 12~19%， 茉莉花提取物 0.5~1.3%， 三七提取物 0.8~1.6%， 注射用水 加至100%; 所述的茉莉花提取物的制备方法如下： 1) 称取茉莉花，加入茉莉花重量13~18倍的乙醇溶液，调节压力为120~180MPa，超高 压处理2~6min，得到超高压处理液； 2) 将超高压处理液在频率为20~60MHz下超声波提取15~30min，得到超声波提取液； 3) 将超声波提取液在3500~3800r/min转速下离心分离5~9min，得到上清液； 4) 将上清液进行超滤，-40~-30°C真空干燥，得到茉莉花提取物； 所述的三七提取物的制备方法如下： 1) 称取三七，粉碎，加入三七重量22~28倍的甲醇溶液，调节压力为230~270MPa，超高 压处理1~5min，得到超高压处理液； 2) 将超高压处理液在300~500W功率下微波提取30~50s，得到微波提取液； 3) 将微波提取液在4200~4600r/min转速下离心分离3~7min，得到上清液； 4) 将上清液进行超滤，-30~-20°C真空干燥，得到三七提取物。2. 根据权利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的乙醇溶液的体积浓度为60 ~75%〇3. 根据权利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的甲醇溶液的体积浓度为80 ~95%〇4. 根据权利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的超声波提取温度为50~65 Γ。5. 根据权利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的三七粉碎粒径为100~200 目。6. 根据权利要求1~6任意一项所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的超滤使用孔 径为10~20nm的膜。
【文档编号】A61P9/10GK105943495SQ201610481738
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】苏远芳
【申请人】苏远芳