嘌呤类化合物在治疗或预防高尿酸性或痛风性疾病中的用图
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及嘌呤类化合物在治疗或预防高尿酸性或痛风性疾病中的用途，具体为式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病方面的药物的用途，其中X表示选自含氮杂原子的杂芳基的基团，Y表示选自芳基或者杂芳基的基团，其中所述的芳基或者杂芳基未被取代或者任选被一个或者多个卤素原子和C1-6卤代烷基取代，m表示3或者4，n表示0或者1。
【专利说明】
嘌昤类化合物在治疗或预防高尿酸性或痛风性疾病中的用 途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及嘌呤类化合物在治疗或预防高尿酸性或痛风性疾 病中的用途，具体为式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中 的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿 酸性肾病的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 尿酸是人体内有一种叫做嘌呤的物质因代谢发生紊乱，致使血液中尿酸增多而引 起的一种代谢性疾病，体内尿酸每日的生成量和排泄量大约是相等，生成量方面，三分之一 是由食物而来，三分之二是体内自行合成，排泄途径则是三分之一由肠道排出，三分之二从 肾脏排泄。上述各种途径只要有任何一方面出问题，就会造成尿酸升高。尿酸上升，因为它 会阻碍血液分泌尿酸的过程，使尿酸无法排出。尿酸过高，也会引发其他疾病，例如痛风、肾 病以及心血管疾病。
[0003] 尿酸高会引起痛风，痛风是人体内嘌呤代谢出现障碍，血尿酸的增加，导致反复发 作的关节炎症。尿酸高会引起痛风性肾病，痛风性肾病是因为血尿酸的过多产生，没有合理 的排泄出去，形成高尿酸血症所导致的肾损害。严重的尿酸高病人会导致肾衰竭。尿酸高 患者一般与高血压、高血脂以及动脉硬化等疾病有关系。
[0004] 痛风（GOUT)是因为血尿酸增高导致组织损伤的一组异质性疾病，由于体内嘌呤 代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少而引起，表现为高尿酸血症。正常人血浆中尿酸含量为 20-60mg/L，超过80mg/L时，尿酸盐晶体会沉积在关节、软组织、软骨、肾等部位，析出结晶， 导致关节炎、尿路结石以及肾脏疾病，即"痛风症"。急性发作时，尿酸盐微结晶沉积于关节 而引起局部粒细胞浸润及炎症反应。反复发作，关节变畸形，形成"痛风石"，在西方及日本 早已成为常见病。近些年来，痛风也成为中国（尤其是沿海开放地区）的盛行病。
[0005] 痛风病人的共同体征是，血液中的尿酸浓度发生病理性增高。虽然并不是所有尿 酸水平增高的人均会患痛风病，然而尿酸水平增高仍是痛风病的前提。尿酸浓度增高的原 因有两种：一是尿液中尿酸的排出减少；二是由于缺乏调节作用使尿酸的生物合成增强。
[0006] 痛风分原发性和继发性两种，前者主要是酶缺陷引起的，常伴有高高血压、糖尿 病、高血酯、肥胖、代谢综合征和冠心病，有遗传倾向；后者则是由肾病、血液病、用药等多种 原因引起的。
[0007] 对于痛风如不积极预防或者治疗不当，痛风会发作得越来越频繁，症状也会随之 加深，侵犯的关节也会越来越多，引发痛风-异质性（heterogeneous)疾病。尿酸盐结晶沉 积在关节形成痛风性急性关节炎；随着多个关节同时受累，痛风会发展为慢性（长期性）关 节炎。反复发作可造成关节永久性损害，包括长期疼痛和僵硬、活动受限及关节变形，当病 情发展时，结晶在软组织中沉积，并在皮下形成叫做"痛风石"的肿块。结晶在肾脏沉积会 引发肾脏病变，导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病，造成严重的肾脏损害产生泌尿系统 尿酸性结石。
[0008]
[0009] 痛风性关节炎发病率高、治愈难、反复发作，各种疑难并症令患者痛苦不堪，这种 疾病被联合国卫生组织列为21世纪人类十大顽症之一。
[0010] 抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、抑制尿酸合成药（别嘌呤醇、 非布司他）、促进尿酸排泄药（如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆）、非留体类抗炎药和激素为 主。急性发病期主要应用秋水仙碱、非留体类抗炎药、激素，缓解期主要应用抑制尿酸合成 药、促进尿酸排泄药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶 颈。
[0011] 2012年美国风湿病学会（ACR)痛风治疗指南推荐的一线降尿酸药物是别嘌醇和 非布司他，非布司他首次作为一线药物推荐，丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁 忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药用于降尿酸治疗。另外，ACR指南建议在开始有 效的抗炎治疗后就可以开始降尿酸治疗。
【发明内容】
[0012] 我们意想不到地发现，式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者 含有它们中的任何一种的药物组合物可以有效地预防或者治疗高尿酸血症、痛风、痛风性 炎症和尿酸性肾病。
[0013]
[0014] 本发明提供了一种治疗或者预防高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎和尿酸性肾病 的新方法，通过抗炎治疗降低尿酸，既具有抗炎作用，抑制高尿酸患者炎症的发生发展，减 轻痛风患者、痛风石患者、痛风性关节炎患者以及尿酸性肾病的炎症反应；又可以显著降低 尿酸，进而降低痛风、高血压、糖尿病、高血酯、肥胖、代谢综合征、冠心病和肾脏损害发生的 风险，从而达到减轻患者痛苦的目的。
[0015] 本发明还涉及治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎和尿酸性肾病的 方法，即将包含式（I)所示化合物及药学上适宜的载体的药物组合物给药于有此需要的患 者。其中措词"患者"是指包括哺乳动物体，优选人体。
[0016] 本发明还涉及用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎和尿酸性肾 病的药物组合物，其单独包含式（I)所示化合物或者连同地包含一种或者多种药用载体。
[0017] 本发明的技术方案概述如下：
[0018] 式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一 种的药物组合物降低尿酸的用途以及在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风 性炎症和尿酸性肾病的药物的用途，
[0019]
[0020] 其中X表示选自含氮杂原子的杂芳基的基团，
[0021] Y表示选自芳基或者杂芳基的基团，其中所述的芳基或者杂芳基未被取代或者任 选被一个或者多个卤素原子和C1 6卤代烷基取代，
[0022] m表示3或者4，
[0023] η表示0或者1。
[0024] 所述的式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的 任何一种的药物组合物降低尿酸的用途以及在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛 风、痛风性炎症和尿酸性肾病的药物的用途，
[0025] 其中X表示噁二唑基或者四氮唑基，
[0026] Y表示苯基或者啦啶基，
[0027] m表示3或者4，
[0028] η表示0或者1。
[0029] 所述的式⑴所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它 们中的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途以及在制备用于治疗和/或预防高 尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的药物的用途，其中化合物选自：3_ 丁 基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁基}-3, 7-二氢-IH-嘌 呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-苄基-2H-四氮唑-2-基）丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌 呤-2, 6-二酮和3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮。
[0030] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中 的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途。
[0031] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中 的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物中的用途。
[0032] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中 的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防痛风的药物中的用途。
[0033] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐、其溶 剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防痛风性炎症 的药物中的用途。
[0034] 所述的 3- 丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐、其溶 剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防尿酸性肾病 的药物中的用途。
[0035] 所述的高尿酸血症包括原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症。
[0036] 所述的痛风包括原发性痛风和继发性痛风。
[0037] 所述痛风性炎症包括急性痛风性关节炎、皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎。
[0038] 所述尿酸性肾病包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石。
[0039] 一种药物组合物，含有3- 丁基-8-氯-1- {4- [5- (2-吡啶基）-1，2, 4-恶二 唑-3-基]丁基} -3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-2H-四氮 唑-2-基）丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四 氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、其药学上可接受的盐、其药学上可接 受的盐、其溶剂化物中的任何一种或多种药用载体。
[0040] 所述的"杂芳基"一般是指"5-14元杂芳基"，其环原子除了碳原子外，还包括一个 或多个杂原子，所述"杂原子"包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或 杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但 不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2, 3-三氮唑基、1，2, 4-三氮唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二 唑基、1，2, 3-噁二唑基、1，2, 4-噁二唑基、1，2, 5-噁二唑基、1，2, 3-三嗪基、1，2, 4-三嗪基、 四氮唑基、噁三唑基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、 4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶 基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二 嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3, 4-b]吡啶基、嘌 呤基、叮啶基和咕吨基等。
[0041] 所述的"芳基"一般是指"6-14元芳基"是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香 基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例 如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相 邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部 不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元 饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2, 3-二氢-IH-茚基、IH-茚 基、1，2, 3, 4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
[0042] 所述的高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA)是指在正常噪呤饮食状态下，非同 日次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L，女性高于360mmol/L，即称为高尿酸血症 (Hyperuricemia)。高尿酸血症可分为原发性高尿酸血症及继发性高尿酸血症。
[0043] 原发性高尿酸血症，分为原因未明的分子缺陷和先天性嘌呤代谢障碍：先天性嘌 呤代谢障碍分为以下四种情况：
[0044] (1)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶（PRPPS)活性增加，引起5-磷酸核苷酸-1-焦 磷酸合成酶合成过多，尿酸产生过多，遗传特征为X连锁；
[0045] (II)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶（HPRT)部分缺少，引起5-磷酸核苷酸-1-焦 磷酸合成酶浓度增加，尿酸产生过多，遗传特征为X连锁；
[0046] (III)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶完全缺乏，嘌呤合成增多所致的尿酸产生 过多，见于Lesch-Nyhan综合征，遗传特征为X连锁；
[0047] (IV)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：嘌呤合成增多所导致的尿酸产生过多和肾清除尿酸 减少，见于糖原积累病I型，遗传特征为常染色体隐性遗传。
[0048] 继发性高尿酸血症：多种急慢性疾病如血液病或恶性肿瘤、慢性中毒、药物或高嘌 呤饮食所致的血尿酸产生增高或尿酸排泄障碍所致高尿酸血症。
[0049] 痛风是由单钠尿酸盐（MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和 (或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾 病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性 尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型 糖尿病及心血管病等表现。
[0050] 原发性痛风，多有遗传性，但临床有痛风家族史者仅占10%~20%。尿酸生成过 多在原发性高尿酸血症的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代谢酶缺陷，次黄嘌呤鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶（HGPRT)缺乏和磷酸核糖焦磷酸盐（PRPP)合成酶活性亢进。原发性肾脏 尿酸排泄减少约占原发性高尿酸血症的90%，具体发病机制不清，可能为多基因遗传性疾 病，但应排除肾脏器质性疾病。
[0051] 继发性痛风，指继发于其他疾病过程中的一种临床表现，也可因某些药物所致。骨 髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、红细胞计数增多症、溶血性贫血和癌症等 可导致细胞的增殖加速，使核酸转换增加，造成尿酸产生增多。恶性肿瘤在肿瘤的放化疗后 引起细胞大量破坏，核酸转换也增加，导致尿酸产生增多。肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、 肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤过功能减退，可使尿酸排泄减 少，导致血尿酸浓度升高。药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司 匹林和烟酸等，可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。另外，肾移植患者长期服 用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症，可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关。
[0052] 痛风性关节炎是由于尿酸盐沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质和其他组织中而引起 病损及炎性反应，它多有遗传因素和家族因素，好发于40岁以上的男性，多见于拇趾的跖 趾关节，也可发生于其他较大关节，尤其是踝部与足部关节。主要表现为关节的剧痛，常常 为单侧性突然发生。关节周围组织有明显肿胀、发热、发红和压痛。
[0053] 急性痛风性关节炎，多数患者发作前无明显征兆，或仅有疲乏、全身不适和关节刺 痛等。典型发作常于深夜因关节痛而惊醒，疼痛进行性加剧，在12小时左右达高峰，呈撕裂 样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围组织红、肿、热、痛和功能受限。多于数天 或2周内自行缓解。首次发作多侵犯单关节，部分以上发生在第一跖趾关节，在以后的病程 中，部分患者累及该部位。其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节，肩、髋、脊柱和颞颂等关 节少受累，可同时累及多个关节，表现为多关节炎。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸和 恶心等全身症状，可伴白细胞计数升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。
[0054] 间歇发作期，痛风发作持续数天至数周后可自行缓解，一般无明显后遗症状，或遗 留局部皮肤色素沉着、脱肩及刺痒等，以后进入无症状的间歇期，历时数月、数年或十余年 后复发，多数患者1年内复发，越发越频，受累关节越来越多，症状持续时间越来越长。受累 关节一般从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展，出现指、腕和肘等关节受累，少数患 者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节，也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位，症 状趋于不典型。少数患者无间歇期，初次发病后呈慢性关节炎表现。
[0055] 慢性痛风石病变期，在痛风病人的发病过程中，会出现一种坚硬如石的结节，称为 "痛风石"，又名痛风结节。皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症，大 量单钠尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。
[0056] 这种尿酸钠结晶沉积于软组织，引起慢性炎症及纤维组织增生形成的结节肿。痛 风石最常见于耳轮，亦多见于晦趾的第一跖趾关节、指、腕、肘及膝关节等处，少数病人可出 现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。在关节附近的骨骼中侵入骨质，形成骨 骼畸形，或使骨质遭受损毁。这种痛风结节也可在关节附近的滑囊膜、腱鞘与软骨内发现。 痛风石大小不一，小的如芝麻，大的如鸡蛋。
[0057] 内脏也可发生痛风石，主要见于肾脏实质。有时可见于输尿管和膀胧。肝脏、胆 囊、胆道和胰腺等处罕见。曾有报道在唾液中找到尿酸盐结晶。脑、脾、肺未见痛风石。痛 风石出现后慢慢由小变大，尿酸盐结晶逐渐增多，内压增高，常常会使局部皮肤膨胀、紧张、 菲薄、发亮。加上尿酸盐结晶的侵蚀作用，覆盖其上的皮肤完整性受到破坏，抗牵拉性下降， 一旦因摩擦、受压、受冻以及创伤等原因可发生溃烂，"牙膏样"白色尿酸盐结晶物质就会从 破溃的洞里"漏，出来。破溃处可形成窦道或疹管。开口周围组织由于尿酸盐结晶的刺傲呈 慢性炎症性肉芽肿。易继发细菌感染，形成慢性化脓性病灶。破溃处由于血液循环差，细胞 再生力弱，加上感染和慢性肉芽肿等原因，难以自行愈合。严重者可引起脓毒血症，导致死 亡。
[0058] 痛风石是痛风的特征性改变。痛风石的形成与病程、血尿酸水平有关。病程越长， 发生痛风石的几率就越大。高尿酸血症持续时间越长，越易发生痛风石。反之，痛风石越多、 越大，表明高尿酸血症未得到很好控制，即病情越重。有些患者，病程虽己很长，但治疗后血 尿酸长期保持在正常范围内，很少发生痛风石。痛风石的发生、痛风石的数量与大小，也是 临床判断病情轻重和治疗是否满意的直观指标。
[0059] 皮下痛风石发生的典型部位是耳郭，也常见于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱 和髌骨滑囊等部位。外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，皮肤表面菲薄，破溃后排 出白色粉状或糊状物，经久不愈。
[0060] 皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存。关节内大量沉积的痛风石可造成关节 骨质破坏、关节周围组织纤维化和继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸 形及功能障碍。慢性期症状相对缓和，但也可有急性发作。
[0061] 尿酸性肾病是由于血尿酸产生过多或排泄减少形成高尿酸血症所致的肾损害，通 常称为痛风肾病，临床表现可有尿酸结石，小分子蛋白尿、水肿、夜尿、高血压、血、尿尿酸升 高及肾小管功能损害。本病西方国家常见，国内以北方多见，无明显的季节性，肥胖、喜肉食 及酗酒者发病率高。男女之比为9:1，85%为中老年人。本病如能早期诊断并给予恰当的 治疗（控制高尿酸血症和保护肾功能），肾脏病变可减轻或停止发展，如延误治疗或治疗不 当，则病情可恶化并发展为终未期肾功能衰竭而需要透析治疗。
[0062] 慢性尿酸盐肾病，尿酸盐晶体沉积于肾间质，导致慢性肾小管一间质性肾炎。临床 表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管 型尿等。晚期可致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全。
[0063] 尿酸性尿路结石，尿中尿酸浓度增高呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石。 在痛风患者中的发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂 砾状随尿排出，可无症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾 盂扩张和积水等。
[0064] 影响肾结石形成的因素很多，年龄、性别、种族、遗传、环境因素、饮食习惯和职业 与结石的形成相关。机体的代谢异常、尿路的梗阻、感染、异物和药物的使用是结石形成的 常见病因。已经知道泌尿结石有32种成分，最常见的成分为草酸钙。其他成分的结石如磷 酸铵镁、尿酸、磷酸钙以及胱胺酸（一种氨基酸）等，也可以是以上各种成分的混合物。尿 酸盐结石尿液持续酸性，特点为质硬，光滑，颗粒状，黄色或棕红色，尿酸代谢异常。
[0065] 急性尿酸性肾病血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合 管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿，急性肾功能衰竭；尿中可见大量尿酸晶 体。多由恶性肿瘤及其放化疗（即肿瘤溶解综合征）等继发原因引起。
[0066] 血尿酸升高沉积于关节可引起痛风性关节炎，进一步引起关节变形；沉积于肾脏 可引起痛风性肾病、尿酸结石进一步引起尿毒症；血尿酸升高可以刺激血管壁引起动脉粥 样硬化并加重冠心病、高血压；血尿酸升高可以损伤胰腺B细胞，从而诱发或加重糖尿病。
[0067] 高尿酸血症是痛风的发病基础，但不足以导致痛风，只有尿酸盐在机体组织中沉 积下来造成损害才出现痛风；血尿酸水平越高，未来5年发生痛风的可能性越大。急性痛风 关节炎发作时血尿酸水平不一定都高。
[0068] 目前，多个流行病学研究证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平 每增高59. 5 μ mol/L，高血压发病相对危险增高25 %。临床研究发现，原发性高血压患者 90%合并高尿酸血症，而继发性高血压患者只有30%合并高尿酸血症，提示高尿酸血症与 原发性高血压有因果关系。
[0069] 长期高尿酸血症可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病，且有研究证实，长期高尿 酸血症与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。
[0070] 国内外的流行病学资料一致显示，血尿酸和甘油三酯之间有相关性。关于尿酸及 甘油三酯关系的一项前瞻性队列研究发现，基础甘油三酯是未来高尿酸血症的独立预测因 素。
[0071] 代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解 过程及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加，同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收直接导 致高尿酸血症。代谢综合征患者中70%同时合并高尿酸血症。
[0072] 尿酸是冠心病死亡独立危险因素：有研究显示，无论性别，尿酸是普通人群冠心 病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高lmg/dL，死亡危险性在男性增高48%，女性增高 126%。血尿酸>6mg/dL是冠心病的独立危险因素；血尿酸>7mg/dL是脑卒中的独立危险因 素。
[0073] 尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损 害加重以外，许多流行病学调查和动物研究显示，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微 血管病变，导致慢性肾脏疾病。
【具体实施方式】
[0074] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0075] 实验例1降尿酸实验
[0076] 供试品：
[0077] 化合物C :3_ 丁基-8-氯-1-[3-(5-苄基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物C)通过实施例3制得；
[0078] 溶媒：5%葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142 ;
[0079] 试剂：氧嗪酸钾，购于 Sigma-Aldrich(Shanghai)Trading Co.，Ltd，产品编号 156124,批号 STBD5759V ;
[0080] 雄性Wistar大鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
[0081] 实验方法参照：Ca' ssia R. Silva, Janaina K. Fr " ohlich，Sara M. Oliveira. The antinociceptive and anti-inflammatory effects of the crude extract of Jatropha isabellei in a rat gout model. Journal of Ethnopharmacology 145(2013)205-213。
[0082] 雄性Wistar大鼠适应性喂养I周后，随机分组，模型组灌胃给予溶媒5mL/kg，其他 给药组灌胃给予l〇mg/kg供试品，给药后lh，腹腔注射给予氧嗪酸钾200mg/kg，给氧嗪酸钾 后3h大鼠尾静脉采血400 μ 1。室温静置lh，3500rpm，离心10min，取血清，检测血清尿酸含 量。
[0083] 血清尿酸降低率=(模型组平均尿酸含量-给药组平均尿酸含量）/模型组平均 尿酸含量*100%
[0084] 试验结果：见下表1。
[0085] 表1降尿酸实验结果
[0086]
[0087] 由试验结果可知，
[0088] 跟模型组相比，化合物C可以显著降低受试大鼠的血清尿酸含量，说明式（I)所示 化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
[0089] 实验例2MSU诱导的痛风性关节炎实验
[0090] 供试品：
[0091] 化合物C :3_ 丁基-8-氯-1-[3-(5-苄基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二 氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物C)通过实施例3制得；
[0092] 溶媒：二甲基亚讽（Dimethyl sulfoxide)，购于 Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号 SZBD133SV，
[0093] 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15)，购于北京凤礼精求商贸有限责任 公司，批号19888216K0，
[0094] 5%葡萄糖，购于辰欣药业股份有限公司，批号1312022142 ;
[0095] 试剂：MSU，购于 Sigma-Aldrich Co.，Ltd，批号 BCBM8832V ;
[0096] 雄性Wistar大鼠：购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
[0097] 实验方法参照：Hsin_Pai Lee, Shi-Ying Huang,Yen-You Lin. Soft Coral-Derived Lemnalol Alleviates Monosodium Urate-Induced Gouty Arthritis in Rats by Inhibiting Leukocyte Infiltration and iNOS, C0X_2and c-Fos Protein Expression. Mar. Drugs 2013, 11, 99_113〇
[0098] 雄性Wistar大鼠适应性喂养I周后，随机分组，提前一天测量大鼠足趾体积和踝 关节周长。模型组皮下注射给予溶媒5mL/kg，其他给药组皮下注射给予5mg/kg供试品，大 鼠给药后立即麻醉，左侧踝关节腔内注射MSU混合液0. 09mL。踝关节腔内注射后9h后测量 大鼠左侧足趾体积。
[0099] 试验结果：见下表1。
[0100] 表1痛风性关节炎实验结果
[0102] 由试验结果可知，
[0103] 跟模型组相比，化合物C可以显著降低受试大鼠足趾体积的增加，说明式（I)所示 化合物具有治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的用途。
[0104] 实施例 I :3-丁基-8-氯-1-{4-[5-(2-吡啶基）-1，2,4_ 恶二唑-3-基]丁 基}-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮、3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基） 丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物A)的制备方法
[0105] 1.乙酸-(4-氰基）丁酯的制备
[0106]
[0107] 将5-溴戊腈（6. 48g, 40.0 Ommol)溶于N, N-二甲基甲酰胺（20mL)，加入乙酸钾 (3. 93g，40.0 Ommol)，80°C下反应12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后 浓缩得到直接用于下一步。
[0108] 2. (IZ) -N-羟基-5-乙酰氧戊脒的制备
[0109]
[0110] 将粗品乙酸-(4-氰基）丁酯（5. 64g, 40.0 Ommol mmol)溶于50mL乙醇中，加入碳 酸钾（6. 62g，48. OOmmol)，回流反应12小时，反应液浓缩，加水后萃取，有机相无水硫酸钠 干燥后浓缩得到6. 97g无色油状物，直接用于下一步。
[0111] 3. 2-吡啶甲酰氯的制备
[0112]
[0113] 将2-吡啶甲酸（4. 92g，40.0 mmol)溶于于30mL二氯甲烷中，滴加 Id N，N-二甲基 甲酰胺，冰浴下慢慢加入草酰氯（7. 62g, 60.0 Ommol)，搅拌一小时后，浓缩得到5. 66g固体， 直接用于下一步。
[0114] 4· (5Z)-乙酸-5-M某吒-(吡_甲酿MW胺）戍酯的制客
[0115]
[0116] 将（IZ)-N-羟基-5-乙酰氧戊脒 6. 97g, 40.0 Ommol)、三乙胺（8. 09g, 80.0 Ommol) 溶于45m二氯甲烷中，冰浴下慢慢加入2-吡啶甲酰氯（5. 66g, 40.0 Ommol)，滴毕，转至室温 下反应5h，浓缩后得到11. 17g固体，直接用于下一步。
[0117] 5. 5-(吡啶-2-基）-3-(乙酰氧基丁基）_1，2, 4-噁二唑的制备
[0118]
[0119] 干燥的单口反应瓶中，将（5Z)_乙酸-5-氨基-5-(吡啶甲酰氧亚胺）戊酯 (11. 17g，40.0 Ommol)溶于IOOmLl, 4-二氧六环中，氮气保护下回流反应12小时，冷却，浓 缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到油状物7. 84g，收率75. 0 %。
[0120] 6. 5-(吡啶-2-基）-3-(羟基丁基）-1，2, 4-噁二唑的制备
[0121]
[0122] 将 5-(吡啶-2-基）-3-(乙酰氧基丁基）-1，2,4_ 噁二唑（7. 84g，30.0 Ommol)和 一水合氢氧化锂（I. 89g, 45. OOmmol)加入IOOmL甲醇/四氢咲喃/水的混合溶剂（v/v/v =5:3:2)中，室温下反应24h，稀盐酸调pH至中性，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥 后浓缩得到6. 57g无色油状物，直接用于下一步。
[0123] 7. 5-(吡啶-2-基）-3-(氯丁基）_1，2, 4-噁二唑的制备
[0124]
[0125] 将 5-(吡啶-2-基）-3-(羟基丁基）-1,2,4-噁二唑（6. 57g，30.0 Ommol)溶于 20mL 二氯亚砜中，回流反应12h，旋干反应液直接用于下一步。
[0126] 8. 3- 丁基-8-氯-1- { 4-[5-(2-吡啶基）-1，2, 4-噁二唑-3-基]丁基 } -7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制备
[0127]
[0128] 将 5-(吡啶-2-基）-3-(氯丁基）-1，2, 4-噁二唑（713mg，3. OOmmol)、3_ 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸钾 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反应12小时，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀盐酸溶液、饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固体656mg，收率45. I %。
[0129] 9. 3- 丁基-8-氯-1- {4- [5- (2-吡啶基）-1，2, 4-恶二唑-3-基]丁基} -3, 7-二 氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制备
[0130]
[0131] 将 3- 丁基-8-氯-1 { 4-[5-(2_ 吡啶基）-1，2, 4-噁二唑-3-基]丁基 } -7-(2-丙烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（656mg，I. 35mmol)、四三苯基膦钯 (156mg，0. 14mmol)和吗啉（I. 17g，13. 50mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下室温反应 12小时，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固体488mg，收率81. 2%。
[0132] LC-MS: (khp-3820-444-20150109-150109)分子式：C2QH22C1N 703分子量：443. 15 质 谱（M+H) :444. 1
[0133] 3820-150109 (20150109) 1H-NMR (DMS〇-d6, 600MHz) 8. 81 (1H, d), 8. 19 (1H, d), 8. 07 ( 1H, m), 7. 70 (1H, d), 3. 91 (4H, m), 2. 84 (2H, t), I. 65 (6H, m), I. 27 (2H, m), 0. 87 (3H, t).
[0134] 实施例2:3-丁基-8-氯-1-[3-(5-苄基-2!1-四氮唑-2-基）丙基]-3,7-二 氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（化合物B)的制备方法
[0135] 1. 7-烯丙基-2-氨基-IH-嘌呤-6 (7H)-酮的制备
[0136]
[0137] 将鸟嘌呤核苷（200g，0. 707mol)，烯丙基溴（19. 51g，0. 162mol)溶于 DMSO(1000 ml)，氮气保护下，室温搅拌，18小时。浓盐酸（500mL的37% )加入溶液中搅拌1 小时，加入2L甲醇，然后用2N的氢氧化钠溶液中和，直到有固体析出，过滤，滤饼在烘箱里 干燥得白色固体（125g，收率92. 5% )
[0138] 2. 7-烯丙基-IH-嘌呤-2, 6- (3H，7H)-二酮的制备
[0139]
[0140] 将 7-烯丙基-2-氨基-IH-嘌呤-6(7H)_ 酮（120g，0.628mmol)溶于醋酸（1.5L) 和水（150mL)中，将亚硝酸钠（173. 2g，2. 51mmol)的水溶液（300mL)滴入到上述体系中，反 应搅拌3h，浓缩反应液到三分之一，静止，析出固体，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体（85g，收 率：70. 5% ) 〇
[0141] 3. 7-烯丙基-3- 丁基-IH-嘌呤-2, 6- (3H，7H)-二酮的制备
[0142]
[0143] 将 7-烯丙基-IH-嘌呤-2, 6-(3H，7H)_ 二酮（80g，0. 417mmol)，碘代正丁烷 (84.3g，0.458mmol)和碳酸钟（69g，0.500mmol)溶于无水 DMF(800mL)中，反应揽摔 24 小时，加入乙酸乙酯（2L)和2N的稀盐酸（500mL)，萃取，有机相干燥，旋干得淡黄色固体 (72.4g，收率 70.0% )
[0144] 4. 7-烯丙基-3- 丁基-8-氯-IH-嘌呤-2, 6-(3H，7H)_ 二酮的制备
[0145]
[0146] 将 7-烯丙基-3-丁基-IH-嘌呤-2,6-(3H，7H)_ 二酮（72g，0. 290mmol)溶于无 水DMF (400mL)中，加入NCS (42. 58g，0. 319mmol)，氮气保护下反应搅拌24小时，旋干，加入 200mL乙酸乙酯，重结晶，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体（47. 0g，收率57. 5% )。
[0147] 5. 5-苄基-2H-四唑的制备
[0148]
[0149] 将苯乙腈（17. 60g，(λ 15mol)、叠氮化钠（1L 70g，(λ 18mol)、三乙胺盐酸盐 (24. 80g，0. 18mol)溶于150mL甲苯，氮气保护下于100°C下反应12h，倒入水浓盐酸调pH至 4,乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩得到白色固体24g，收率100%。
[0150] 6. 5-苄基-2-(3-溴丙基）-2H-四氮唑的制备
[0151]
[0152] 将 5-苄基-2H-四氮唑（8. 00g, 50.0 Ommol)和碳酸钾（20. 73g, 15. OOmmol)加入 到30mLl, 3-二溴丙烷中，室温反应16小时，反应液浓缩，加水后萃取，有机相无水硫酸钠干 燥后浓缩硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到6. 79g无色油状物，收率48. 3 %。
[0153] 7. 3- 丁基-8-氯-1-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制备
[0154]
U
[0155] 将 5-苄基-2-(3-溴丙基）-2H-四氮唑（843mg，3.00mmol)、3- 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸钾 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反应12小时，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀盐酸溶液、饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固体920mg，收率63. 5%。
[0156] 8. 3- 丁基-8-氯-I-[3-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基）丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌 呤-2, 6-二酮的制备
[0157]
[0158] 将3- 丁基-8-氯-1-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（920mg，I. 90mmol)、四三苯基膦钯 (219mg，0· 19mmol)和吗啉（I. 65g，19. OOmmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下室温反应 12小时，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固体675mg，收率80. 3%。
[0159] LC-MS: (khp-3821-443-20150107)分子式：C2QH23C1NS0 2分子量：442. 16 质谱 (M+H) ：443, 2
[0160] Khp-3821-201507) 1H-NMR (DMS0-d6, 600MHz) 7· 28-7. 21 (5H，m)，4· 64 (2H，t)，4· 15 ( 2H, s), 3. 94 (2H, t), 3. 85 (2H, t), 2. 20 (2H, m), I. 58 (2H, m), I. 17 (2H, m), 0. 86 (3H, t).
[0161] 实施例3 :3-丁基-8-氯-1-[3-(5-苄基-IH-四氮唑-I-基）丙基]-3, 7-二 氢-IH-嘌吟-2. 6-二酮（化合物C)的制备方法
[0163] L 5-苄基-1-(3-溴丙基）-IH-四氮唑的制备
[0164]
[0165] 将 5-苄基-2H-四氮唑（8. OOg, 50.0 Ommol)和碳酸钾（20. 73g, 15. OOmmol)加入 到30mLl, 3-二溴丙烷中，室温反应16小时，反应液浓缩，加水后萃取，有机相无水硫酸钠干 燥后浓缩硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1)得到5. 37g无色油状物，收率38. 2%。
[0166] 2. 3- 丁基-8-氯-1-(5-苄基-IH-四氮唑-1-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮的制备
[0167]
[0168] 将 5-苄基-1-(3-溴丙基）-1Η-四氮唑（843mg，3.00mmol)、3- 丁 基-8-氯-7- (2-丙烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（848mg，3. OOmmol)、碳酸钾 (622mg，4. 50mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺（15mL)，80°C反应12小时，溶于乙酸乙酯中，依 次2N稀盐酸溶液、饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1) 得到粗棕色固体859mg，收率59. 3%。
[0169] 3. 3- 丁基-8-氯-1-[3- (5-苄基-IH-四氮唑-1-基）丙基]-3, 7-二氢-IH-嘌 呤-2, 6-二酮的制备
[0170]
[0171] 将3- 丁基-8-氯-1-(5-苄基-2H-四氮唑-2-基丙基）-7-(2-丙 烯-1-基）-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮（859mg，I. 78mmol)、四三苯基膦钯 (208mg，0. 18mmol)和吗啉（I. 55g，17. 80mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下室温反应 12小时，浓缩，硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)，得到白色固体642mg，收率81. 5%。
[0172] 入库批号：20150104批
[0173] LC-MS: (khp-3833-20140105-150105)分子式：C2QH23C1NS0 2分子量：442. 16 质谱 (M+H) ：442, 9
[0174] Khp-3833-201412301H-NMR (DMS0-d6, 400MHz) 7. 27-7. 19 (5H, m), 4. 31 (4H, t), 3. 91 -3. 87 (4H, m), 2. 03 (2H, t), I. 61-159 (2H, m), I. 30-1. 28 (2H, m), 0. 88 (3H, t).
【主权项】
1. 式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种 的药物组合物降低尿酸的用途W及在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症、痛风、痛风性 炎症和尿酸性肾病的药物的.其中X表示选自含氮杂原子的杂芳基的基团， Y表示选自芳基或者杂芳基的基团，其中所述的芳基或者杂芳基未被取代或者任选被 一个或者多个面素原子和Cl e面代烷基取代， m表示3或者4， n表示O或者1。2. 根据权利要求1所述的式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或者含 有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途W及在制备用于治疗和/或预防高尿 酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的药物的用途， 其中X表示嗯二挫基或者四氮挫基， Y表示苯基或者化晚基， m表示3或者4， n表示O或者1。3. 根据权利要求2所述的式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或 者含有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途W及在制备用于治疗和/或预 防高尿酸血症、痛风、痛风性炎症和尿酸性肾病的药物的用途，其中化合物选自：3-下 基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二挫-3-基]下基}-3, 7-二氨-IH-嚷 岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-2H-四氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷 岭-2, 6-二酬和3-下基-8-氯-1-巧-(5-苄基-IH-四氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二 氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬。4. 根据权利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或 者含有它们中的任何一种的药物组合物降低尿酸的用途。5. 根据权利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或 者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防高尿酸血症的药物中 的用途。6. 根据权利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-I-[3- (5-苄基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或 者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防痛风的药物中的用途。7. 根据权利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其药学上可接 受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防 痛风性炎症的药物中的用途。8. 根据权利要求3所述的用途，3-下基-8-氯-1-{4-[5-(2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-2H-四 氮挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其药学上可接 受的盐、其溶剂化物或者含有它们中的任何一种的药物组合物在制备用于治疗和/或预防 尿酸性肾病的药物中的用途。9. 根据权利要求5所述的用途，其中所述的高尿酸血症包括原发性高尿酸血症和继发 性高尿酸血症。10. 根据权利要求6所述的用途，其中所述的痛风包括原发性痛风和继发性痛风。11. 根据权利要求7所述的用途，其中所述痛风性炎症包括急性痛风性关节炎、皮下痛 风石和慢性痛风石性关节炎。12. 根据权利要求8所述的用途，其中所述尿酸性肾病包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸 盐肾病和尿酸性尿路结石。13. -种药物组合物，含有3-下基-8-氯-1- {4- [5- (2-化晚基）-1，2, 4-嗯二 挫-3-基]下基} -3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1-[3- (5-苄基-2H-四氮 挫-2-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、3-下基-8-氯-1- [3- (5-苄基-IH-四 氮挫-1-基）丙基]-3, 7-二氨-IH-嚷岭-2, 6-二酬、其药学上可接受的盐、其药学上可接 受的盐、其溶剂化物中的任何一种或多种药用载体。
【文档编号】A61P19/02GK105982900SQ201510079318
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月13日
【发明人】张倩
【申请人】山东亨利医药科技有限责任公司