一种用于治疗脂肪肝的药物组合物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗脂肪肝的药物组合物，其包含胡黄连总苷和水飞蓟素。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法和用途。本发明的药物组合物成本低廉、使用方便、组方科学、疗效确切。药理药效学试验证明，胡黄连总苷和水飞蓟素配伍组成的复方药物具有协同治疗脂肪肝的功用，两者联用时的药效结果明显优于两药单独使用时的效果。
【专利说明】
一种用于治疗脂肪肝的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗脂肪肝的药物组合物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 脂肪肝是中国现代社会的常见病、多发病，严重危害人民的身心健康和生活质量。 随着人们生活水平的提高，生活习惯和饮食结构的改变，我国脂肪肝发病率呈逐年上升的 趋势。2009年11月28日在广州举行的首届广东肝病高峰论坛称脂肪肝已成为第一大肝 病，中国脂肪肝患者约一亿两千万，超过乙肝患者的九千三百万。
[0003] 脂肪肝就是脂肪在肝内沉淀蓄积，当脂肪的重量超过肝脏重量的5%时（正常为 3%~5% )，脂肪代谢途径发生障碍，悬浮的甘油三酯便沉积在肝内，增加到一定的数量就 成为脂肪小滴，再聚集最后便成为脂肪肝。成人患病率约为5%~9%，其中肝纤维化的发 生率高达25%，且约1. 5%~8. 0%的患者可发展为肝硬化。
[0004] 临床上根据患者有无过量饮酒史，分为酒精性脂肪性肝病（Al coho I i c Fatty Liver Disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease， NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，"脂肪肝"在被认作是一种病理诊断概念的同 时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被接受和理解，故通常将脂肪性肝病俗称为脂肪肝， 对应的根据患者有无过量饮酒史，分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。其中，非酒精性脂 肪肝的疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎（NASH)及其相关肝硬化和 肝细胞癌。
[0005] 目前临床上没有专门用于治疗脂肪肝这一适应症的特效药物，实践中通常使用降 血脂药物进行辅助治疗。临床发现，使用降血脂药物存在一定风险，很多脂肪肝患者在用了 许多降血脂药物后，脂肪肝非但没有减轻，反而愈治愈重。研究证实，伴有高血脂的脂肪肝 不能贸然应用降血脂药。一方面，大多数降血脂药物都有肝毒性，可以导致肝内胆汁淤积， 引起黄疸或药物性肝损伤，甚至导致肝硬化和肝功能衰竭；另一方面，降血脂药物具有"驱 脂"作用，能将血液中的脂类"驱赶"到肝脏，而肝脏内本来就已有脂肪堆积，故对大量涌来 的脂类难以进行处理，脂肪便会堆积在肝脏内，使脂肪肝更加严重。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的一个目的在于提供一种用于治疗脂肪肝的药物组合物。
[0007] 本发明的另一个目的在于提供所述药物组合物的制备方法。
[0008] 本发明的又一个目的在于提供所述药物组合物的用途。
[0009] 本发明目的是通过如下技术方案来实现的：
[0010] 胡黄连总苷为胡黄连经提取精制而成的胡黄连中的总环烯醚萜苷类有效部位，主 要成分为胡黄连苷I、II。临床资料表明胡黄连总苷有良好的保肝作用，具有疏肝利胆、祛 湿退黄之功效。
[0011] 水飞蓟素是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取出来的植物提取物，主要活 性成分为一类由二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素成分，包括水飞蓟宾、 异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等。本品具有对脂肪氧合酶、过氧化酶的抑制作用。
[0012] -方面，本发明提供一种用于治疗脂肪肝的药物组合物，其包含胡黄连总苷和水 飞蓟素。
[0013] 优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
[0014] 优选地，所述药物组合物包含按所述药物组合物的总重量计20%~80%的胡黄 连总苷和按所述药物组合物的总重量计20%~80%的水飞蓟素。
[0015] 优选地，所述药物组合物包含按所述药物组合物的总重量计60 %~80 %的胡黄 连总苷和按所述药物组合物的总重量计20%~40%的水飞蓟素。
[0016] 优选地，所述胡黄连总苷中总环烯醚萜的重量百分含量为50%以上，所述水飞蓟 素中总黄酮木脂素的重量百分含量为50%以上。
[0017] 优选地，所述药物组合物为临床上或药学上可接受的剂型，如口服制剂或注射剂。
[0018] 优选地，所述药物组合物为颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、口服液体制剂或冻干粉针 剂。
[0019] 另一方面，本发明提供上述的药物组合物的制备方法，其包括将胡黄连总苷和水 飞蓟素混合。
[0020] 优选地，还包括进一步与一种或多种药学上可接受的辅料混合，按药剂学常规方 法制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
[0021] 优选地，所述临床上或药学上可接受的剂型为口服制剂或注射剂，包括颗粒剂、丸 剂、胶囊剂、片剂、口服液体制剂或冻干粉针剂，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这 种治疗的患者。
[0022] 又一方面，本发明提供所述药物组合物在制备用于治疗脂肪肝的药物中的用途。
[0023] 本发明的药物组合物成本低廉、使用方便、组方科学、疗效确切。药理药效学试验 证明，胡黄连总苷和水飞蓟素配伍组成的复方药物具有协同治疗脂肪肝的功用，两者联用 时的药效结果明显优于两药单独使用时的效果。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合如下实施例对本发明做更进一步的详细说明，其并不意味着限制本发 明。
[0025] C57BL/6小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司；
[0026] SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司；
[0027] MCD饲料购自北京联立信生物技术有限公司；
[0028] CMC-Na购自天津市科密欧化学试剂有限公司；
[0029] 胡黄连总苷为天津药物研究院自制；
[0030] 水飞蓟素购自辽宁盘锦天源药业有限公司。
[0031] 胡黄连总苷的总环烯醚萜含量采用高氯酸-香草醛显色-分光光度法测定：以胡 黄连苷II为对照，精密称定，加甲醇制成每1ml含I. 5mg的溶液；取胡黄连总苷约22mg，精 密称定，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密吸取对照 品溶液和供试品溶液各0. 2ml，分别置IOml具塞试管中，精密加入新配制的5%香草醛冰 醋酸溶液〇. 2ml和高氯酸溶液0.1 ml，摇匀，密塞，置70 °C水浴中加热15分钟，取出，立即 放入冷水中冷却5分钟，精密加入冰醋酸5ml，摇匀，室温下放置25分钟，以试剂作空白，在 524nm波长处测定吸收度，采用外标法计算含量。
[0032] 水飞蓟素总黄酮-木脂素含量采用2, 4-二硝基苯肼显色-分光光度法比色法测 定：取水飞蓟素约300mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为 供试品溶液；另取1.0 mL甲醇做空白，分别向上述样品溶液和空白甲醇中加入2mL新鲜配 制的2, 4-二硝基苯肼溶液（将1.0 g的2, 4-二硝基苯肼溶解在2mL浓硫酸中，用甲醇稀 释到IOOmL)，摇匀后，在50~55°C的水浴中加热反应50min。等以上两溶液冷却下来后 用KOH甲醇溶液（lg KOH溶解在30mL水中，用甲醇稀释到IOOmL)稀释到10mL，充分混合。 2min后，将此混合溶液移至500mL容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，充分摇匀，超声lOmin， 过0.45m滤膜。在490nm波长下（lam厚测量池）测量提取液的吸光度，用空白溶液作参 考。取537为水飞蓟宾2, 4-二硝基苯肼衍生物的消光值E(1 %，Icm)，按下列公式计算
以水飞蓟宾表示_酮-木脂素类化合物的质】
[0033]
[0034] 经测定，所述胡黄连总苷中总环烯醚萜的重量百分含量为50%以上，所述水飞蓟素 中总黄酮木脂素的重量百分含量为50%以上。
[0035] 实施例1
[0036] 受试动物：C57BL/6小鼠，雄性，80只，其中70只饲喂MCD饲料诱导脂肪肝形成，其 余10只给予正常饲料作为正常对照。模型动物按体重随机分为7组，每组10只。正常对 照组和模型对照组灌胃给予0. 5重量％的CMC-Na，受试药组分别灌胃给予胡黄连总苷+水 飞蓟素、胡黄连总苷、水飞蓟素，剂量50mg/kg，各组每天给药1次，连续2周；每次给药体积 均为20mL/kg。末次给药Ih后，处死动物，摘取肝脏，称取lOOmg，以2mL丙酮-乙醇混合液 (1:1)研磨制备匀浆，抽提脂质，离心后，取上清液用比色法测定甘油三酯（TG)、总胆固醇 (TC)，结果见表1。
[0037] 表1 :药物组合物对糖尿病小鼠肝脏TG和TC的影响（X土 s，η = 10)
[0038]
[0039] 注：1.与正常对照组比较，ΛΛΛΡ〈0. 001 ;
[0040] 2.与模型对照组比较，*Ρ〈0· 05,林Ρ〈0· 01，*林Ρ〈0· 001 ;
[0041] 3.与胡黄连总苷组比较，tP<0.05, ·Η-Ρ<0.0:1;
[0042] 4.与水飞蓟素组比较，'<〇.〇5，HP<0.01
[0043] 由表1可见，胡黄连总苷和水飞蓟素配伍可以显著降低小鼠肝酯含量，尤其对甘 油三酯的下调作用极为明显；配伍组与胡黄连总苷和水飞蓟素单独用药组药效数据的统计 分析（双侧T检验）表明，药物组合物组对降低肝脂有协同增效作用，当胡黄连总苷/水飞 蓟素的比例为2:8至8:2时，增效作用明显，特别是当胡黄连总苷/水飞蓟素的比例为6:4 至8:2时，增效作用更加明显。
[0044] 实施例2
[0045] 受试动物：SD大鼠80只，雄性，体重211 ±5 (202~221) g。除正常对照组饲喂普 通饲料外，其余大鼠饲喂高脂饲料制备慢性脂肪肝，通过大量摄入外源性脂肪酸使进入肝 脏的脂肪酸增加，引起肝细胞缓慢脂变，最终形成与临床高脂蛋白血症所致的脂肪肝相似 的脂肪肝模型。高脂饲料配方按重量计为5%猪油、2%胆固醇、0. 5%胆盐、0. 2%甲基硫氧 嘧啶和92. 3%普通饲料。造型8周后，将模型动物随机分为7组，每组10只。随后开始给 药，正常对照组和模型对照组灌服0. 5重量％ CMC-NA ;受试药组分别灌服胡黄连总苷+水 飞蓟素、胡黄连总苷、水飞蓟素，剂量为80mg/kg ;给药体积均为5ml/kg。每日给药1次，共 给药30天。
[0046] 于给药前及末次给药后Ih处死动物，摘取肝脏，称取左叶边缘200mg，以2ml丙 酮一乙醇混合液（1:1)研磨制备匀浆，抽提脂质，离心后，取上清液用比色法测定甘油三酯 (TG)、总胆固醇（TC)，结果见表2。
[0047] 表2 :药物组合物对肝脏TC、TG的影响（-X-士S, η = 10)
[0048]
[0049] 注：L 与正常组比较，ΛΛΡ〈0· 01，ΛΛΛΡ〈0· 001 ;
[0050] 2.与模型组比较，*Ρ〈0· 05,林Ρ〈0· 01 ;
[0051] 3.与胡黄连总苷组比较，1·Ρ<0.05，1·十P<0.CH ;
[0052] 4.与水飞蓟素组比较，ΤΙΡ<0.05，·Ρ<0.01
[0053] 由表2可见，胡黄连总苷和水飞蓟素配伍可以显著降低大鼠肝酯含量，尤其对甘 油三酯的下调作用极为明显；通过配伍组与胡黄连总苷和水飞蓟素单独用药组药效数据的 统计分析（双侧T检验），发现药物组合物组对降低肝脏甘油三酯和总胆固醇有协同增效作 用，当胡黄连总苷/水飞蓟素的比例为2:8至8:2时，增效作用明显，特别是当胡黄连总苷 /水飞蓟素的比例为6:4至8:2时，增效作用更加明显。
[0054] 实施例3
[0055] 片剂的制备
[0056] 处方：胡黄连总苷60mg，水飞蓟素40mg，微晶纤维素15mg，乳糖50mg，硬脂酸镁 2. Omg，每片重 167mg。
[0057] 将上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片，即得。
[0058] 实施例4
[0059] 冻干粉针剂的制备
[0060] 处方：胡黄连总苷80mg，水飞蓟素20mg，氯化钠800mg，注射用水适量。
[0061] 取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入胡黄连总苷、水飞蓟素，全部溶解 后，添加注射用水至总量，滤过至澄明，冷冻干燥，灌封，灭菌，即得。
[0062] 实施例5
[0063] 丸剂的制备
[0064] 处方：胡黄连总苷60g，水飞蓟素240g，微晶纤维素10g，羟丙甲纤维素5g，纯水 200mL，制成1000粒；包衣处方，25%羟丙甲基纤维素水分散液200g，纯水110mL，制成1000 粒。
[0065] 分别将微晶纤维素、胡黄连总苷、水飞蓟素预先粉碎过80目筛，按上述处方称取， 混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于60°C干燥，选20~30目的小 丸，备用。将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，热空气悬浮，进风温度为55°C， 料床温度控制在30°C，包衣液流速每分钟5g，雾化压力2bar，对流化的小丸连续喷浆，喷浆 结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40°C干燥片刻，取出后置于40°C烘箱中干燥24 小时，增重约20%，测定含量，即得。
[0066] 实施例6 [0067] 胶囊剂的制备
[0068] 处方：胡黄连总苷50g，水飞蓟素50g，淀粉30g，微晶纤维素10g，2%羟丙纤维素 (HPMC)水溶液适量，硬脂酸镁0. 5g，共制备1000粒。
[0069] 将胡黄连总苷和水飞蓟素粉碎过100目筛备用。按照处方量称取原料和辅料。将 HPMC溶于水中制成2%的水溶液备用。将胡黄连总苷、水飞蓟素、淀粉、微晶纤维素混合均 匀，加入2% HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。20目筛制颗粒。颗粒在60°C的条 件下烘干。干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀，装入胶囊，即得。
[0070] 实施例7
[0071] 颗粒剂的制备
[0072] 处方：胡黄连总苷40g，水飞蓟素60g，蔗糖200g，糊精100g，2 %羟丙纤维素50 % 乙醇溶液适量，甜菊甙5g，共制备1000粒。
[0073] 将蔗糖粉碎过100目筛备用。将胡黄连总苷和水飞蓟素粉碎过100目筛备用。将 胡黄连总苷、水飞蓟素、蔗糖粉、糊精与甜菊甙以等量递加的方法混合均匀，加入2% HPMC 50%乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。20目筛制颗粒。颗粒在60°C的条件下烘干。 干燥粒过18目筛整粒，即得。
[0074] 实施例8
[0075] 口服液的制备
[0076] 处方：胡黄连总苷80g，水飞蓟素20g，丙二醇100ml，苯甲酸钠5g，甜菊戒5g，纯化 水加至1000 mL。
[0077] 将胡黄连总苷、水飞蓟素和丙二醇用适量纯化水加热搅拌溶解完全。将苯甲酸钠 和甜菊甙用配液量20%的水溶解完全，定容至lOOOmL。过0. 8 μ m的微孔滤膜过滤，即得。
【主权项】
1. 一种用于治疗脂肪肝的药物组合物，其包含胡黄连总苷和水飞蓟素。2. 如权利要求1所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含按所述药物组合物的 总重量计20 %~80 %的胡黄连总苷和按所述药物组合物的总重量计20 %~80 %的水飞蓟 素。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含按所述药物组合物的 总重量计60 %~80 %的胡黄连总苷和按所述药物组合物的总重量计20 %~40 %的水飞蓟 素。5. 如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述胡黄连总苷中总环烯醚萜 的重量百分含量为50%以上，所述水飞蓟素中总黄酮木脂素的重量百分含量为50%以上。6. 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为临床上或药 学上可接受的剂型，如口服制剂或注射剂。7. 如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片 剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。8. 权利要求1至7中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括将胡黄连总苷和水 飞蓟素混合。9. 如权利要求8所述的制备方法，其中，还包括进一步与一种或多种药学上可接受的 辅料混合，按药剂学常规方法制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。10. 权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗脂肪肝的药物中的用 途。
【文档编号】A61K31/357GK105982998SQ201510072844
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】单淇, 周福军, 侯文彬, 华洁
【申请人】天津药物研究院