一种长效皮下植入物及其制备方法
【专利摘要】本申请公开了一种用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物及其制备方法，该植入物具有弹性好、耐降解性能优良，注射后持续时间长的优点，非常适用于皮下填充、除皱、乳房假体填充以及用作药物载体等。
【专利说明】
一种长效皮下植入物及其制备方法
技术领域
[0001]本申请涉及一种含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物，应用于皮下软组织填充，属于可降解生物材料领域。
【背景技术】
[0002]近年来，用于微整形美容的可注射用凝胶发展十分迅速，其中透明质酸钠因为其良好的生物相容性和免疫原性被广泛运用，然而通过交联改善在体内被降解周期的透明质酸钠凝胶在人体内存在的时间仍旧只能保持6-12个月，需要重复注射保持微整形的效果，增加了安全风险和病人的痛苦，临床很需要可降解、弹性好的具有长效塑形的软组织填充物。
[0003]市场上也有用胶原蛋白(也称胶原)制成的皮下填充物，同样也存在降解时间较短的问题，国外曾批过一种叫做童颜针的产品，其主要成分为PLLA，降解时间可以达到2年以上，但由于PLLA弹性较差，降解过程产生的局部酸性环境造成局部炎症反应明显，为此在国内一直没有得到SFDA的批复，为此，我公司经过了多年研发，以具有氨基酸的异氰酸酯为扩链剂，制备了降解产物为中性生物相容性好的可降解聚氨酯，以该聚氨酯为基础材料，可以制成弹性很好的，降解时间超过3年以上的可皮下注射的微球，非常适用于皮下填充、除皱、乳房假体填充以及药物载体等，具有很好的实用价值，市场前景广阔。
【发明内容】
[0004]本发明公开了一种用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物及其制备方法，该植入物具有弹性好、耐降解性能优良，注射后持续时间长的优点。
[0005]本发明长效皮下植入物，含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒其中可降解聚氨酯重量百分含量为0.1-50%，胶原蛋白百分含量为0.1-50%，其它组份含量为:0.1-80%，其制备方法如下:
[0006]A、将胶原用醋酸溶解成糊状，投入含有可降解聚氨酯的有机溶剂中，乳化分散成lum_500um 的微粒；
[0007]B、将A滴加到含有分散剂的溶液中，做成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得。
[0008]本发明长效皮下植入物，其制备过程中可以添加多糖、蛋白或者聚氨酯，其制备方法如下:
[0009]A、将胶原和其它组分多糖或蛋白用水或弱酸溶解成糊状，投入由可降解聚氨酯和其它组分如聚酯、聚醚高分子材料溶解的有机溶剂中，乳化分散成lum-500um的微粒；
[0010]B、将A滴加到含有其它组分分散剂的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得；
[0011]其制备方法还可以是:
[0012]A、将胶原和透明质酸用水或弱酸溶解成糊状，投入用有机溶剂溶解的可降解聚氨酯和聚乳酸溶液中，乳化分散成lum-500um的微粒；
[0013]B、将A滴加到含有透明质酸的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得，复合颗粒大小直径范围为1-1OOOum;
[0014]其制备方法还可以是:
[0015]A、将胶原用水或弱酸溶解成糊状，投入用有机溶剂溶解的可降解聚氨酯和聚乳酸溶液中，乳化分散成lum-500um的微粒；
[0016]B、将A滴加到含有透明质酸的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，加入二乙烯基砜、缩水甘油醚或醛类交联剂，交联成凝胶状，用水或乙醇除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装，冻干既得，复合颗粒大小直径范围为1-1 OOOum。
[0017]本发明的长效皮下植入物，其中可降解聚氨酯材料选自聚乳酸型聚氨酯、聚儿内酯型聚氨酯以及两种可降解聚氨酯衍生物(有机硅、聚氨基酸改性、多糖改性)中的一种或两种，其中硬段所选择的多异氰酸酯优选无毒不带苯环的，比如六亚甲基二异氰酸酯(HDI )、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)以及、L-赖氨酸三异氰酸酯等，优选以聚(ε_己内酯)二元醇(PCL)为软段，以L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)和扩链剂I，4_丁二醇(BDO)为硬段的PU材料。
[0018]以LDI为硬段可降解聚己内酯型聚氨酯拥有更多的优点:
[0019](I)降解产物是人体内一种氨基酸一赖氨酸；
[0020](2)降解产物不会降低附近组织的pH值，因此不会导致炎症发生；
[0021](3)表面易于连接生物试剂；
[0022](4)表面与细胞界面友好，非生物特异作用小等
[0023]优选聚乳酸型聚氨酯、聚儿内酯型聚氨酯以及两种可降解聚氨酯衍生物(有机硅、聚氨基酸改性、多糖改性)中的一种或两种，优选以聚(ε_己内酯)二元醇(PCL)为软段，以L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)和扩链剂I，4_丁二醇(BDO)为硬段的PU材料中的一种或两种以上的组合物;聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环己酮及其共聚物(PHXKPLA-PD0)聚对二氧杂环己酮(proo)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(I，4-二氧杂环己烷-2，3_二酮)、聚(I，3_二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐(诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯))、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对羧基苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯(诸如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原质、含蛋白质聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、中的一种，所述可生物降解的高分子材料的粘均分子量为500?1000000，优选聚乳酸类材料，更优选PLGA，根据支架降解需要，更优选PLGA(LA:GA比例为1_3:1)，比如:LA:GA的比例为75: 25; 65: 35以及50: 50等，聚合物粘均分子量为5万-50万，优选聚合物粘均分子量为5万-15万，为改善产品的柔韧性，也可以加入无毒增塑剂，柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、偏苯三酸三辛酯、偏苯三酸三(810)酯、偏苯三酸三甘油酯、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯、环氧大豆油中的一种或两种以上。
[0024]本发明的长效皮下植入物，其中含有可降解聚酯、聚醚具体包括:聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε_己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(I，4_二氧杂环己烷-2，3_二酮)、聚(1，3_ 二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇以及寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[(对羧基苯氧基)丙烷、聚羟基戊酸、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环己酮及其共聚物(PPD0、PLA_PD0)聚对二氧杂环己酮(PPD0)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种，所述可生物降解的高分子材料的粘均分子量为500?1000000。
[0025]其中制备方法中使用的分散剂为高分子材料，可以包括多糖或者蛋白质，具体选自聚乙烯醇、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、聚氨基酸、聚羟基烷酸酯、果胶酸、actinicacid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原质-N-羟基琥珀酰亚胺、上述物质的修饰形式以及共聚物及或上述物质的混合物中的一种或两种以上。
[0026]本发明的一种长效皮下植入物，可以添加具有活性功能的药物，比如抗增殖、抗迀移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及、或抗血栓形成活性剂是选自包括以下物质的群组:西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5, -二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂中的一种或组合物。
[0027]本发明所述的有机溶剂，选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，优选四氢呋喃、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、二甲基甲酰胺以及庚烷中的一种或两种，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或环己酮。
[0028]本发明所述的胶原优选分子量为2000-50000的可溶性胶原，聚乳酸和聚氨酯分子量分别为20000-500000的和分子量为1000-100000，其中聚乳酸可以是PLLA、PLAC或者PLGA0
[0029]本发明所述的醛类交联剂包括:甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛等。
【具体实施方式】
[0030]本发明涉及一种用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物及其制备方法。
[0031]实施例1
[0032]A、将0.1g分子量为2000的胶原用1ml质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将50g分子量1000的可降解聚氨酯500ml二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合聚乳酸的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为20um-100um;B、将49.9g透明质酸钠粉末(平均分子量为1000000)溶解在20L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-350umo
[0033]实施例2
[0034]A、将50g分子量为50000的胶原蛋白用500ml的质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将49.9g分子量为100000的可降解聚氨酯和0.1g西罗莫奇溶解在2500ml三氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合西罗莫奇的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为 20um_80um;
[0035]B、将100g透明质酸钠粉末(平均分子量为800000)溶解在50L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉三氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为45um-500umo
[0036]实施例3
[0037]A、将1g分子量为20000的胶原蛋白用600ml的质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将1g分子量为50000的可降解聚氨酯溶解在1500ml四氢呋喃中，将胶原糊状液投入到聚氨酯的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为20um-80um ；
[0038]B、将150g透明质酸钠粉末(平均分子量为800000)溶解在15L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉四氢呋喃，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为60um-400um。
[0039]实施例4
[0040]A、将0.1g分子量为2000的胶原和0.1g分子量为50000的硫酸软骨素用20ml质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将19.Sg分子量1000的可降解聚氨酯和SOg分子量为20000的PLGA(LA:GA的比例为1:1)溶解在100ml二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为30um-lOOum;
[0041 ] B、将12.5g透明质酸钠粉末(平均分子量为1000000)溶解在5L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为60um-400um。
[0042]实施例5
[0043]A、将50g分子量为50000的胶原蛋白和1g分子量为150000的明胶用600ml的质量浓度为2%的醋酸溶液中溶解成糊状，将0.1g分子量为100000的可降解聚氨酯和39.9g分子量为500000的PLGA(LA:GA比例为3:1)溶解在2500ml三氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为25um-lOOum;
[0044]B、将100g白蛋白(平均分子量为500000)溶解在50L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉三氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-600umo
[0045]实施例6
[0046]A、将49.9g分子量为20000的胶原蛋白和0.05g分子量为100000的葡聚糖用600ml的注射水溶解成糊状，将50g分子量为50000的可降解聚氨酯和0.05g分子量为250000的PLGA(LA:GA比例为2:1)溶解在1500ml四氢呋喃中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均勾的乳液，乳液颗粒粒径为35um-80um ；
[0047]B、将150g聚乙烯醇溶解在15L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h逐步升温挥发掉四氢呋喃，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-450umo
[0048]实施例7
[0049]A、将0.1g分子量为2000的胶原和Ig分子量为50000的活性透明质酸钠用20ml质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将18.9g分子量1000的可降解聚氨酯和SOg分子量为20000的左旋聚乳酸溶解在100ml 二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合聚乳酸的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为35um-70um;
[0050]B、将12.5g透明质酸钠粉末(平均分子量为1000000)溶解在5L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为SOum-SOOum。
[0051 ] 实施例8
[0052]A、将50g分子量为50000的胶原蛋白和8g分子量为150000的活性透明质酸钠用600ml的质量浓度为2%的醋酸溶液中溶解成糊状，将0.1g分子量为100000的可降解聚氨酯和41.9g分子量为500000的左旋聚乳酸溶解在2500ml三氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合左旋聚乳酸的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为20um-60um ；
[0053]B、将100g透明质酸钠(平均分子量为1000000)溶解在50L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉三氯甲烷，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为120um-1000um。
[0054]实施例9
[0055]A、将49.9g分子量为20000的胶原蛋白和0.05g分子量为100000的活性透明质酸钠用600ml的注射水中溶解成糊状，将50g分子量为50000的可降解聚氨酯和0.05g分子量为300000的左旋聚乳酸溶解在4000ml四氢呋喃中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合聚乳酸的溶液中，乳化分散成均勾的乳液，乳液颗粒粒径为30um-60um ；
[0056]B、将300g透明质酸钠溶解在25L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉四氢呋喃，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为100um-600um。
[0057]实施例10
[0058]A、将0.1g分子量为2000的胶原用1ml质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将19.9g分子量1000的可降解聚氨酯和80g分子量为20000的左旋聚乳酸溶解在100ml 二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合聚乳酸的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为 20um_50um;
[0059]B、将12.5g透明质酸钠粉末(平均分子量为1000000)溶解在5L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，加入1.25g 二乙烯砜和1.25gNa0H搅拌成凝胶状，用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调节PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为80um-200umo
[0060]实施例11
[0061 ] A、将50g分子量为50000的胶原蛋用650ml的注射水溶解成糊状，将0.1g分子量为100000的可降解聚氨酯49.9g分子量为500000的左旋聚乳酸溶解在3500ml三氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合左旋聚乳酸的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为 20um_50um;
[0062]B、将300g透明质酸钠(平均分子量为1000000)溶解在50L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉三氯甲烷，加入6gBDDE和6gNa0H搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为80um-200umo
[0063]实施例12
[0064]A、将49.9g分子量为20000的胶原蛋白用注射水溶解成糊状，将50g分子量为50000的可降解聚氨酯和0.05g分子量为300000的PLCA溶解在4000ml四氢呋喃中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLCA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为10um-40um;
[0065]B、将300g透明质酸钠溶解在30L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉四氢呋喃，加入30g戊二醛和30mlHcl (0.lmol/L)搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-300um。
[0066]实施例13
[0067]A、将30g分子量为40000的胶原蛋白用质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将308分子量为8000的可降解聚氨酯和1(^分子量为300000的？1^(1^:64的比例为3:1)溶解在3800ml二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为20um_100um ；
[0068]B、将300g透明质酸钠溶解在30L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，加入15g甲醛和15mlHcl(0.lmol/L)搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为80um-1000um。
[0069]实施例14
[0070]A、将25g分子量为30000的胶原蛋白用质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将358分子量为50000的可降解聚氨酯和4(^分子量为200000的？11^(1^:64的比例为2:1)溶解在1200ml二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为20um-60um ；
[0071]B、将10g透明质酸钠溶解在24L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，加入5g乙二醛和5mlHcl (0.lmol/L)搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为60um-700um。
[0072]实施例15
[0073]A、将1g分子量为30000的胶原蛋白用质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将458分子量为50000的可降解聚氨酯和458分子量为250000的？11^(1^:64的比例为1;1)溶解在100ml三氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLGA的溶液中，乳化分散成均匀的乳液，乳液颗粒粒径为lum-1 OOum ；
[0074]B、将200g透明质酸钠溶解在25L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，加入12g甲醛和12mlHcl(0.lmol/L)搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-600um。
[0075]实施例16
[0076]A、将30g分子量为30000的胶原蛋白用质量浓度为2%的醋酸溶液溶解成糊状，将35g分子量为50000的可降解聚氨酯和34g分子量为200000的PLCA和Ig多烯紫杉醇溶解在1200ml二氯甲烷中，将胶原糊状液投入到聚氨酯混合PLCA和多烯紫杉醇的溶液中，乳化分散成均勾的乳液，乳液颗粒粒径为3um-l OOum ；
[0077]B、将120g透明质酸钠溶解在24L的注射水中，将A制得的乳液滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌分散，搅拌速度为60r/min，2h后逐步升温挥发掉二氯甲烷，加入5g丁二醛和5mlHcl (0.lmol/L)搅拌成凝胶状用注射用水浸泡3次洗涤除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装、冻干既得，复合颗粒大小直径范围为50um-1000um。
[0078]实施例14:稳定性试验
[0079]实施例1-16制备的的样品分别用等渗磷酸缓冲液置于室温下复溶，同时选择以下对比样品:
[0080]对比样品A:市场上常见的美容微整形凝胶产品，其中交联透明质酸钠的含量选择20mg/ml。
[0081]对比样品B:市场上常见的胶原蛋白皮下填充产品。
[0082]对比样品C:用平均分子量为250000的左旋聚乳酸制成20um-100um的微球配置在10mg/ml的透明质酸钠溶液中，无菌灌装在注射器内。
[0083]将实施例1-16所得的用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物和对比样品A、B、C都置于冰箱4°C条件下保存I月，取出后同置于37°C放置2周，发现1-16实施例和对比样品A、B均未生成沉降，仍旧保持稳定的均匀混悬状态，对比样品C中的聚乳酸微球发生显著沉降，有明显的固液分离现象。
[0084]实施例15:新西兰兔皮下植入试验
[0085]新西兰兔4只，分别取Iml的本发明实施例1-6的用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物和Iml对比样品A、B、C分别植入新西兰兔皮下，实施例1-6均未发现红、肿、青紫、发烧等现象，施术部位按压均匀细腻;对比样品A、B，注射后出现轻微的淤肿、发红;注射C样品的区域出现小肿块，按压略有不均匀，表明填充物弹性不够。皮下植入6个月后，实施例1-6植入部位仍旧饱满无凹陷，对比样品A、B、C则有明显的凹陷现象，其中A、B的现象比较明显，表明填充区域原来占位的透明质酸钠和胶原已经大部分被人体吸收降解了；植入24个月，实施例1-6样品被植入部位原填充物部分被降解，剩余未降解填充物被新生成的纤维结缔组织完全包住，在注射区域形成固定的支撑结构，周围组织无异常，注射处皮肤均匀细腻，注射样品A、B的区域已观察不到填充效果，皮肤表面有大量凹纹，注射C的区域已经部塌，表明植入物部分降解但不能形成完全占位。其中注射对比样品C的大鼠植入区域在施术两周后常观察到红肿现象，而实施例1-6和对比样品A、B植入的大鼠未有这种现象。
[0086]试验结果表明:本发明的用于皮下软组织填充的含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的长效皮下植入物性质稳定，能长期维持人体表皮区域的填充效果，对人体无刺激作用，生物相容性好，而且具有优异的弹性，易于注射施术，且被施术部位均匀饱满。同时可降解的聚氨酯能刺激新的成纤维细胞的生成，在填充物降解过程中替代占位，不会在后期产生塌陷。内部的胶原蛋白也会缓慢释放，补充了人体的胶原蛋白，使毛孔缩小、皮肤嫩化、从而使皱纹消失，同时起到了除皱美白的效果。
[0087]以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的类似结构或工艺，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
【主权项】
1.一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒。2.一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒其中可降解聚氨酯重量百分含量为0.1_50%，胶原蛋白百分含量为0.1-50%，其它组份含量为:0.1-80%。3.根据权利要求1所述的一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒制备方法如下: A、将胶原用醋酸溶解成糊状，投入含有可降解聚氨酯的有机溶剂中，乳化分散成Ium-500um的微粒； B、将A滴加到含有分散剂的溶液中，做成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得。4.根据权利要求1所述的一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒的制备方法如下: A、将胶原和其它组分多糖或蛋白用水或弱酸溶解成糊状，投入由可降解聚氨酯和其它组分如聚酯、聚醚高分子材料溶解的有机溶剂中，乳化分散成lum-500um的微粒； B、将A滴加到含有其它组分分散剂的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得。5.根据权利要求1所述的一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒的制备方法如下: A、将胶原和透明质酸用水或弱酸溶解成糊状，投入用有机溶剂溶解的可降解聚氨酯和聚乳酸溶液中，乳化分散成lum-500um的微粒； B、将A滴加到含有透明质酸的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，调PH值为中性，分装，冻干既得，复合颗粒大小直径范围为1-1 OOOum。6.根据权利要求1所述的一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚氨酯包裹胶原蛋白的复合颗粒的制备方法如下: A、将胶原用水或弱酸溶解成糊状，投入用有机溶剂溶解的可降解聚氨酯和聚乳酸溶液中，乳化分散成lum-500um的微粒； B、将A滴加到含有透明质酸的水溶液中，搅拌分散制成微球，逐步升温挥发掉有机溶剂，加入二乙烯基砜、缩水甘油醚或醛类交联剂，交联成凝胶状，用水或乙醇除去残留的交联剂，调PH值为中性，分装，冻干既得，复合颗粒大小直径范围为1-1 OOOum。7.根据权利要求1-6所述的一种长效皮下植入物，其特征在于所述可降解聚氨酯材料优选聚乳酸型聚氨酯、聚几内酯型聚氨酯以及两种可降解聚氨酯衍生物(有机硅、聚氨基酸改性、多糖改性)中的一种或两种，优选以聚(ε_己内酯)二元醇(PCL)为软段，以L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)和扩链剂I，4_丁二醇(BDO)为硬段的PU材料中的一种或两种以上的组合物。8.根据权利要求1-6所述的一种长效皮下植入物，其特征在于含有可降解聚酯、聚醚具体包括:聚戊内酯、聚-ε_癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚-戊酸酯、聚(I，4_二氧杂环己烷-2，3-二酮)、聚(I，3-二氧杂环己烷-2-酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β_顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇以及寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚(γ-乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共聚-DT-碳酸酯)、聚(双酸A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[(对羧基苯氧基)丙烷、聚羟基戊酸、聚氧化乙烯-氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环己酮及其共聚物(PPDO、PLA-PDO)聚对二氧杂环己酮(PPDO)、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种，所述可生物降解的高分子材料的粘均分子量为500?1000000。9.根据权利要求1-6所述的分散剂，其特征在于包括多糖或蛋白，具体选自聚乙烯醇、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、聚氨基酸、聚轻基烧酸酯、果胶酸、act in i c acid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原质-N-羟基琥珀酰亚胺、上述物质的修饰形式以及共聚物及或上述物质的混合物中的一种或两种以上。10.根据权利要求1-6所述的一种长效皮下植入物，其特征在于可以添加具有活性功能的药物，比如抗增殖、抗迀移、抗血管生成、抗发炎、消炎、细胞生长抑制、细胞毒性及、或抗血栓形成活性剂是选自包括以下物质的群组:西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5。二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂中的一种或组合物。
【文档编号】A61L27/24GK106063948SQ201610188084
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2016年3月30日 公开号201610188084.5, CN 106063948 A, CN 106063948A, CN 201610188084, CN-A-106063948, CN106063948 A, CN106063948A, CN201610188084, CN201610188084.5
【发明人】张文芳, 杜晓威
【申请人】圆容生物医药无锡有限公司