1-氨基-3-苯基尿嘧啶衍生物的制备方法

专利名称：1-氨基-3-苯基尿嘧啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备已知1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮衍生物)的新方法和新的1-氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物作为其中间体和它们的制备方法。
众所周知某些3-氨基-1-苯基-尿嘧啶类化合物可以通过氨基烯酸(alkenoic)酯与取代的苯基异氰酸酯或与取代的苯基尿烷在碱的存在下反应并且所得的1-苯基尿嘧啶与1-氨氧基-2，4-二硝基-苯反应(参考.EP-A-648 749，US-A-5 593 945，US-A-5 681 794，US-A-6 110870，WO-A-95/29168，US-A-5 759 957，US-A-5 962 372)。然而，这种方法的缺点在于所需产物收率较低且不总能达到足够的品质。另外，需要的起始原料不适合工业规模的生产。
还知道某些在氮原子上未取代的1，3-噁嗪-2，4(3 H)-二酮与肼反应生产带有氨基作为取代基的尿嘧啶。相反，在相应的在氮原子上取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮的反应中不会得到尿嘧啶，而仅仅生产吡唑衍生物(参考J.Heterocycl.Chem.15(1978)，1475-1478)。
最后，已经了解3-氨基-1-苯基-尿嘧啶衍生物还可以通过取代的苯基噁嗪二酮类化合物与水合肼或肼的酸加合物反应来制备(参考WO-A-98/27068)。然而，以这种方式获得的产物的收率和质量无法完全令人满意。
现在发现通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物) 其中
R1是氢，氰基，硝基或卤素，R2是氰基，硝基，卤素或各自任意选择性取代的烷基或烷氧基，R3是氢，羟基，巯基，氨基，羟基胺基，肼基，卤素，或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2各自独立地是氧或硫和R6是各自任意选择性取代的烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，R4是氢，卤素或任意选择性取代的烷基，和R5是氟-和/或氯-取代的烷基，通过通式(II)的1-氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物 其中R1，R2，R3，R4和R5定义如上，与脱水剂反应，任意选择性地在一种或多种反应助剂的存在下和任意选择性地在一种或多种稀释剂的存在下、在-30℃至+180℃的温度进行。
式(I)中所含基团的优选定义如下。
R1优选是氢，氰基，硝基，氟，氯或溴。
R2优选是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意选择性被氟-和/或氯-取代的具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基。
R3优选是氢，羟基，巯基，氨基，羟基胺基，卤素，或是基团-R6， -Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q优选是O，S或SO2。
Q1和Q2优选为氧。
R4优选是氢，氟，氯，溴或任意选择性地被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基。
R5优选是被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基。
R6优选是任意选择性地被氰基-，卤素-，C1-C4-烷氧基--，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基胺基-羰基取代的1-6个碳原子的烷基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，卤素-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基胺基-羰基取代的分别具有2-6个碳原子的链烯基或链炔基，或各自任意选择性地被氰基，羧基，卤素，C1-C4-烷基-羰基或C1-C4-烷氧基-羰基取代的环烷基或环烷基烷基，其各自在环烷基中具有3-6个碳原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，C1-C4-烷基亚磺酰基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基胺基和/或二甲基胺基一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10个碳原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，-C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，C1-C4-烷基亚磺酰基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基氨基和/或二甲基氨基一至三取代的杂环基或杂环基烷基，其中在杂环基中具有2-6个碳原子和1-3个氮原子和/或1或2个氧原子和/或一个硫原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子。
R1更优选氢，氟或氯。
R2更优选氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
R3更优选羟基，巯基，氨基，氟，氯，溴或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q更优选O或SO2。
R4更优选氢，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基。
R5更优选三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
R6更优选各自任意选择性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或异丙基，正、异或仲丁基，或者各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，正或异丁酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或异丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或异丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或者各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基-或乙氧基羰基-取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基-，甲基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，苄基或苯基乙基，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，正或异丙基-，正-、异-、仲-或叔-丁基，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基-，甲基磺酰基-，乙基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的杂环基或杂环基烷基，该杂环基或杂环基烷基选自环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基，四氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基。
令人惊奇地，通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮衍生物)可以通过本发明所述的方法以比迄今已知方法明显更好的收率和高纯度制得。
本发明的方法具有一系列的优点。例如，可以简单方式及相对大量获得所需的起始原料。此外，按照本发明进行反应且分离所需物质不存在任何值得一提的问题。
当所用起始原料是1-氨基-3-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-二氢-6-羟基-6-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮且所用的脱水剂为草酰氯时，本发明所述方法的过程可以如下面反应路线进行 当进行本发明所述方法时用作起始原料的1-氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-1，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物一般由式(II)定义。优选可使用式(II)的化合物，其中R1是氢，氰基，硝基，氟，氯或溴，R2是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意选择性地被氟-和/或氯-取代的具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，
R2是氢，羟基，巯基，氨基，羟基胺基，卤素，或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分别独立地是氧或硫和R6是任意选择性地被氰基-，卤素-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基-或C-C4-烷基胺基-羰基取代的1-6个碳原子的烷基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，卤素-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的具有2-6个碳原子的链烯基或链炔基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，卤素-，C1-C4-烷基-羰基-或C1-C4-烷氧基-羰基-取代的环烷基或环烷基烷基，其各自在环烷基中具有3-6个碳原子和任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基-，C1-C4-卤代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-卤代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-卤代烷硫基-，C1-C4-烷基亚磺酰基-，C1-C4-烷基磺酰基-，C1-C4-烷基胺基-和/或-二甲基胺基一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10个碳原子且任意选择性地在烷基部分中具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基-，C1-C4-卤代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-卤代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-卤代烷硫基-，C1-C4-烷基亚磺酰基-，C1-C4-烷基磺酰基-，C1-C4-烷基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的杂环基或杂环基烷基，在杂环基中具有2-6个碳原子和1-3个氮原子和/或1或2个氧原子和/或一个硫原子且任意选择性地在烷基部分中具有1-4个碳原子，
R4是氢，氟，氯，溴或是任意选择性地被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基和R5是被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基。
式(II)中基团的特别优选定义如下所述。
R1优选是氢，氟或氯。
R2优选是氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
R3优选是羟基，巯基，氨基，氟，氯，溴或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(S2-R)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q优选是O，S或SO2。
Q1和Q2分别独立地优选是氧。
R4优选是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基。
R5优选是三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
R6优选是各自任意选择性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或异丙基，正-、异-或仲-丁基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，正或异丁酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或异丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或异丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基或乙氧基羰基-取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或各自任意选择性被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基-，甲基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，苄基或苯基乙基，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基-，甲基胺基，惭基胺基和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，苄基或苯基乙基，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，正或异丙基-，正-、异-、仲-或叔-丁基-，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基-，甲基磺酰基-，乙基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的杂环基或杂环基烷基，该杂环基或杂环基烷基选自环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基，四氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基。
R1更优选氢，氟或氯。
R2更优选氰基。
R3更优选-NH-R6，-NH-O-R6，NH-SO2-R6-，-NH-CQ1-R6或-N(SO2-R6)(CQ1-R6)之一。
Q更优选O或SO2。
R6更优选各自任意选择性地被氟-和/或氯-取代的甲基、乙基或正或异丙基，或各自任意选择性地被氰基-，氟-和/或氯-取代的丙烯基或丁烯基，或各自任意选择性地被氰基-，氟-，氯-或乙酰基-取代的环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或各自任意选择性地被羟基-，羧基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-或乙氧基-一至三取代的苯基，苄基或苯基乙基，或各自任意选择性地被羟基-，氨基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-或乙氧基-一或二取代的杂环基或杂环基烷基，该杂环基或杂环基烷基选自呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噻唑基甲基。
通式(II)的起始原料不曾被文献公开过；它们是新的物质，也构成本发明的主题。
新的通式(II)的1-氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-1，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物是通过通式(III)的3-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，4-(3H)-二酮衍生物 其中R1，R2，R3，R4和R5定义如上，与肼、水合肼或肼的酸加合物，例如醋酸肼、盐酸肼或硫酸肼，优选水合肼反应得到，任意选择性地在反应助剂和/或稀释剂，例如乙酸或丙酸的存在下，在-30℃至+100℃的温度，优选-10℃至+80℃进行。
通式(III)的3-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮衍生物是已知的和/或可以通过本身已知的方法制备(参考EP-A-371240，EP-A-638563，WO-A-98/27057，WO-A-98/27067，WO-A-98/27068)。
本发明制备通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通过使用脱水剂来完成。本文中使用的脱水剂是常规脱水物质。优选的脱水剂是碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺；原酸酯，例如原甲酸三甲酯或-三乙酯；酸类，例如盐酸，硫酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸或三氟乙酸；酸酐，例如乙酸酐，丙酸酐；磷(V)-氧化物或三氧化硫；酰氯，例如光气，草酰氯，亚硫酰氯，硫酰氯，磷酰氯，磷(V)-氯化物(Phosphor(V)-chlorid)，氯磷酸二乙酯，乙酰氯，三甲基硅烷氯，甲磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，或路易斯酸，例如三氟化硼或三氯化铝。
在本发明的方法中特别优选亚硫酰氯作为脱水剂。
本发明的制备通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶-衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通过利用一种或多种反应助剂来完成。在进行本发明方法时有用的反应助剂是所有常规无机或有机碱。优选可使用碱金属或碱土金属的乙酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或链烷醇化物，例如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、氨化锂、氨化钠、氨化钾或氨化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，钠或钾的甲醇化物、乙醇化物、正-或异-丙醇化物，正-、异-、仲-或叔-丁醇化物；和碱性有机氮化合物，例如三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，三丁基胺，乙基-二异丙基胺，N，N-二甲基-环己基胺，二环己基胺，乙基-二环己基胺，N，N-二甲基-苯胺，N，N-二甲基-苄基胺，吡啶，2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基-吡啶，5-乙基-2-甲基-吡啶，4-二甲基胺基-吡啶，N-甲基-哌啶，N-乙基-哌啶，N-甲基-吗啉，N-乙基-吗啉，1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷(DABCO)，1，5-二氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)，或1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)。
上述碱性有机氮化合物，特别是吡啶，非常特别有选作为本发明方法中的反应助剂。
本发明制备通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶-衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通过使用一种或多种稀释剂来进行。在进行本发明的方法时有用的稀释剂是所有常规惰性、有机溶剂。优选可使用脂族、脂环族或芳族、任意选择性卤代的烃类，例如汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，环己烷，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳；醚，例如乙醚，异丙醚，二噁烷，四氢呋喃或乙二醇二甲基-或-二乙基醚；酮，例如丙酮，丁酮或甲基-异丁基-酮；腈，例如乙腈、丙腈或正或异丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基-甲酰胺，N，N-二乙基-甲酰胺，N，N-二丙基-甲酰胺，N，N-二丁基-甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，亚砜，例如二甲基亚砜。
非常特别优选使用非质子极性溶剂，例如甲基-异丁基-酮，乙腈，丙腈或正或异丁腈，N，N-二甲基-甲酰胺或N，N-二甲基-乙酰胺作为本发明方法中的稀释剂。
当进行本发明制备式(I)化合物的方法时，反应温度可以在相对宽范围内变化。工作温度一般为-30℃至+180℃，优选-10℃至+150℃，更优选0℃至100℃。
本发明的方法一般在常压下进行。然而，还可以在升压下进行，或只要没有使用易挥发性成分，可以在减压下进行。
为了进行本发明的方法，通常每摩尔的式(II)的1-氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物使用0.2-2Mol，优选0.5-1.5Mol的脱水剂。
在本发明方法的优选实施方式中，首先将式(II)的氨基-6-羟基-3-苯基-二氢-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物加入到适当稀释剂中，并且缓慢计量加入脱水剂和反应助剂。随后搅拌该反应混合物(任意选择性地在升压下进行)直至反应的终点。通过常规方法(参考制备例)进行处理。
式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物可以用作控制杂草的除草剂(参考EP-A-648 749，WO-A-94/04511，WO-A-95/29168，WO-A-96/35679)。
制备实施例实施例1
首先将25.5g(97.5％，56.7mMol)N-[5-(3-氨基-4-羟基-2，6-二氧代-4-三氟甲基四氢-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺加入到100ml正丁腈中并且在室温(约20℃)下加入224mg(2.8mMol)吡啶。向该混悬液中滴加33.7g亚硫酰氯。放出少量气体且该反应混合物变黄。约1分钟后，生成澄清溶液，约5分钟后出现浑浊且在约10分钟后生成大量沉淀。该混合物在回流温度下加热且继续搅拌30分钟，并且在高于约60℃时放出大量气体。冷却至室温后，该混合物用50ml正丁腈稀释，加入100ml冰水，分离各相，并且有机相用少量水洗涤3次，用硫酸钠干燥且过滤。减压下小心蒸馏出滤液中的溶剂。
得到熔点为190℃的22.6g(94％，根据19F NMR定量，理论的89％)N-[5-(3-氨基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺。
式(II)的起始原料实施例(II-1)
首先将60.7g(99.3％，150mMol)N-[2-氰基-5-(2，4-二氧代-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-3(4H)-基)-4-氟-苯基]-乙磺酰胺加入到300ml丙酸中，在室温(约20℃)搅拌下加入9,0g水合肼(99％，178mMol)。将该混合物(混悬液)加热至约30℃且该混悬液在该温度下搅拌5小时，同时颜色变浅。将该混合物冷却至15℃且抽滤，过滤的残余物在抽滤滤器上用刮勺搅动且多次反复用异丙醇洗涤并抽吸至干。首先浅黄色滤饼在空气下干燥且随后在干燥器中用氢氧化钾干燥过夜。
得到熔点为182℃(分解)的41g(94.9％，理论的60％)N-[5-(3-氨基-4-羟基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-四氢-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺。
浓缩母液后，按照HPLC-分析，残余物仍然含有35.5％N-[5-(3-氨基-4-羟基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-四氢-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺(相对于理论收率的另外23％)。因此总收率为83％。
权利要求
1.制备式(I)的化合物的方法， 其中R1是氢，氰基，硝基或卤素，R2是氰基，硝基，卤素或是各自任意选择性取代的烷基或烷氧基，R3是氢，羟基，巯基，氨基，羟基胺基，肼基，卤素，或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分别独立地是氧或硫和R6是各自任意选择性取代的烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，R4是氢，卤素或任意选择性取代的烷基，和R5是被氟-和/或氯-取代的烷基，其特征在于通过通式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5定义如上，与脱水剂在-30℃至+180℃的温度下反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于使式(II)的化合物反应，其中R1是氢，氰基，硝基，氟，氯或溴，R2是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意选择性被氟-和/或氯-取代的具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，R3是氢，羟基，巯基，氨基，羟基胺基，卤素，或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分别独立地为氧或硫和R6是任意选择性地被氰基-，卤素-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的1-6个碳原子的烷基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，卤素-，C1-C4-烷基羰基-，C1-C4-烷氧基羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的分别具有2-6个碳原子的链烯基或链炔基，或各自任意选择性地被氰基-，羧基-，卤素-，C1-C4-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-取代的环烷基或环烷基烷基，其各自在环烷基中具有3-6个碳原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-卤代烷硫基-，C1-C4-烷基亚磺酰基-，C1-C4-烷基磺酰基-，C1-C4-烷基氨基-和/或二甲基氨基-一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10个碳原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，或各自任意选择性地被羟基-，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基-，C1-C4-卤代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-卤代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-卤代烷硫基-，C1-C4-烷基亚磺酰基-，C1-C4-烷基磺酰基-，C1-C4-烷基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的杂环基或杂环基烷基，在杂环基中具有2-6个碳原子和1-3个氮原子和/或1或2个氧原子和/或一个硫原子且任意选择性地在烷基部分具有1-4个碳原子，R4是氢，氟，氯，溴或是各自任意选择性地被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基，R5是被氟-和/或氯-取代的1-6个碳原子的烷基。
3.权利要求1的方法，其特征在于式(II)的化合物，其中R1是氢，氟或氯，R2是氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基，R3是羟基，巯基，氨基，氟，氯，溴或是基团-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中，Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分别独立地为氧或硫和，R6是各自任意选择性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或异丙基，正、异或仲丁基，或者各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，正或异丁酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或异丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或异丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或者各自任意选择性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙酰基-，甲氧基羰基-或乙氧基羰基-取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基，或各自任意选择性地被羟基，巯基，氨基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，乙硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基，甲基胺基，乙基胺基和/或二甲基胺基一至三取代的苯基，苄基或苯基乙基，或各自任意选择性地被羟基，巯基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，正或异丙基-，正-、异-、仲-或叔-丁基，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亚磺酰基-，乙基亚磺酰基-，甲基磺酰基-，乙基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的杂环基或杂环基烷基，该杂环基或杂环基烷基选自环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，呋喃基，四氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，R4是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基，R5是三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
4.式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1-3任一项定义。
5.制备权利要求4所述式(II)的化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1-3任一项定义与肼、水合肼或肼的酸加合物在-30℃至+100℃的温度下反应。
6.权利要求1的方法，其特征在于该反应在一种或多种反应助剂的存在下进行。
7.权利要求1或6的方法，其特征在于该反应在一种或多种稀释剂的存在下进行。
8.权利要求1、6或7之一所述的方法，其特征在于所用脱水剂是碳二亚胺、原酸酯、酸、酸酐、酰氯或路易斯酸。
9.权利要求1或6-8之一所述方法，其特征在于所用脱水剂是亚硫酰氯。
10.权利要求6-9之一所述方法，其特征在于所用反应助剂是碱性有机氮化合物。
11.权利要求10的方法，其特征在于所用反应助剂是吡啶。
12.权利要求7的方法，其特征在于所用稀释剂是非质子极性溶剂。
13.权利要求1的方法，其特征在该反应在-10℃至+150℃的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及制备已知1－氨基－3－苯基－尿嘧啶衍生物(1－氨基－3－苯基－2，4(1H，3H)－嘧啶二酮衍生物)的新方法和作为中间体的新的式(II)的1－氨基－6－羟基－3－苯基二氢－2，4－(1H，3H)嘧啶二酮衍生物和其制备方法。
文档编号C07D239/22GK1525961SQ02813724
公开日2004年9月1日 申请日期2002年4月25日 优先权日2001年5月8日
发明者J·斯特廷格, D·霍伊斯臣, R·安德里, K·-H·林克, H·维恩特里特, H·－J·韦罗布罗维斯基, J 斯特廷格, ち挚, のぢ薏悸尬 够, 了钩,吕, 魈乩锾 申请人:拜尔农作物科学股份公司