专利名称：制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物和新型中间体的方法。
4-氨基-1-萘酚醚类化合物在制备活性药学成分中是有价值的中间体(见，例如WO 00/43384；B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，P.454-462；R.Herbst，P.Johnson，J.Org.Chem.17，1952，S.693-697)。在例如WO 00/43384中公开的合成途径是从4-氨基-1-萘酚盐酸盐开始并包括将胺转换成被保护的衍生物、羟基的烷基化和其后保护基团的裂解。这种方法的缺点是反应物和所用的保护基试剂都十分昂贵，并且向所需4-氨基-1-萘酚醚类化合物的转化仍然需要三个步骤。根据B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，S.454-462进行的4-氨基-1-甲氧基萘的合成也是相似的，因此具有相同的缺点。
因此，需要开发一种有效的方法，其从便宜的1-萘酚类化合物开始，使得可以在几步中就能制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物。
现在已经发现了一种制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物的方法，其特征在于a)在存在或不存在碱的情况下将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物与反应性的烷基化合物进行反应，得到1-萘酚醚类化合物，b)然后，用羟铵盐和羧酸将1-萘酚醚类化合物转化成相应的4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物和c)通过酸性或碱性酰基基团裂解将这些4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物转化成游离的4-氨基-1-萘酚醚类化合物或类似的铵盐。
对于本发明方法的步骤a)而言，优选地使用通式(I)的被取代或未被取代的1-萘酚类化合物，
其中R2是氢、卤素或C1-C4-烷基和R3是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-卤代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基D-E-F(II)其中，独立地D不存在或是C1-C8-亚烷基和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环。
在上下文中所提及的烷基或亚烷基各自独立地是直链、环状、有分支或无分支的烷基或亚烷基。其同样适用于芳基烷基的烷基部分。
C1-C4-烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和正-丁基，并且对于C1-C8-烷基而言还包括正-戊基、正-己基、环己基、正-庚基、正-辛基和异辛基。
C1-C8-亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和1，2-亚环己基。
C7-C12芳基烷基的实例包括苄基和对-甲基苄基。
C1-C4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。
术语芳基指的是碳环族和杂芳族基团，其中在所说的基团中，每个环中没有、有一个、两个或三个骨架碳原子但在整个基团中有至少一个骨架碳原子被选自氮、硫和氧的杂原子所取代。该碳环芳族基团或杂芳族基团可进一步被最高达5个相同或不同的取代基在每环上进行取代，所说的取代基选自溴、氯、氟、硝基、氰基、游离或被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基和用于通式(II)的所定义的基团。
碳环、芳族基团或杂芳族基团可以是例如被取代或未被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、或吡唑基。
其同样适用于芳基烷基部分的芳基。
在上下文中所提及的卤素是氟、氯、溴或碘。
在上下文中所提及的卤代烷基独立地是被一个、多于一个的卤素原子所取代或完全被卤素原子所取代的直链、环状、有分支或无分支的烷基，所说的卤素原子独立地选自氟、氯和溴。
C1-C8-卤代烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基或2-氯乙基。
在上下文中所提及的每个羟基烷基独立地是被一个或多个羟基所取代的直链、环状、有分支或无分支的烷基，从而使得该基团的各碳原子带有不超过一个氧、硫或氮原子。
C1-C8-羟基烷基的实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
被保护的甲酰基是通过被转化成缩醛胺(aminal)、缩醛或混合缩醛胺缩醛(aminalacetal)而被保护起来的甲酰基，并且所说的缩醛胺、缩醛和混合缩醛胺缩醛可以是开链式或环状。
5-至8-员杂环是包含一个氮原子并还包含最高达3个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。
该类杂环的实例包括未被取代或被取代的吡咯烷类化合物、哌啶类化合物或吗啉类化合物。
对于本发明方法的步骤a)而言，特别优选地使用被取代或未被取代的通式(I)的1-萘酚类化合物，其中R2是氢和R3是氢和n是0、1或2和
R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或通式(III)的取代基，其中，独立地D不存在和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、NHR6或NR6R7，并且其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基。
在步骤a)中十分特别优选地使用1-萘酚。
在存在或不存在碱的情况下，将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物在步骤a)中与反应性烷基化合物进行反应，得到1-萘酚醚类化合物。
反应性烷基化合物的实例包括通式(IIIa)或(IIIb)的化合物，R1-Y (IIIa)(R1-O)2SO2(IIIb)其中，例如R1是C3-C12烷基、C2-C8-卤代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基，A-B(IV)其中A是C2-C8-亚烷基、C2-C8-卤代亚烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和Y是氯、溴、碘或磺酸酯。
优选地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是C2-C4-亚烷基或C2-C4-卤代亚烷基和B是NR6R7或OR6和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或
NR6R7一起是5-或6-员杂环和Y是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
十分特别优选地使用通式(IIIa)的活性烷基化合物，其中R1是通式(IV)的取代基，其中A是1，2-亚乙基和B是NR6R7或OR6，其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是吡咯烷基，哌啶基或吗啉基和Y是氯、溴或三氟甲磺酸酯。
最优选地是N-(2-氯乙基)吗啉、N-(2-溴乙基)吗啉、N-(2-甲磺酰基乙基)吗啉，并且更优选N-(2-氯乙基)吗啉。
当其包含胺氮时优选地使用其铵盐形式的通式(IIIa)和(IIIb)的化合物。
例如，N-(2-氯乙基)吗啉优选地以其盐酸盐的形式来使用。
以所用的被取代或未被取代的1-萘酚为基础，通式(IIIa)或(IIIb)的化合物例如可以以0.8至2.0的摩尔比来进行使用，优选0.9至1.5的摩尔比，更优选1.0至1.4的摩尔比。
例如，被取代或未被取代的1-萘酚类化合物向1-萘酚醚类化合物的转化可以在适宜的温度下，在适宜溶剂中在存在碱的情况下来进行。
有用的碱的实例包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、氢化物、酰胺、碳酸盐或碳酸氢盐或胺。
优选地使用碱金属的氢氧化物或碳酸盐，更优选地使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。十分特别优选氢氧化钠。
优选地使用水溶液形式的碱金属氢氧化物，该水溶液的碱含量为在水中30％至70％重量氢氧化物，更优选在水中有30至70％重量氢氧化钠的溶液。
以所用的被取代或未被取代的1-萘酚为基础，碱的数量可以为例如0.8至5.0当量，优选地为0.9至1.5当量，更优选地为0.9至1.2当量。
例如，当具有胺氮的通式(IIIa)或(IIIb)的化合物以其铵盐形式来进行使用时，必需通过相应的摩尔量来增加碱的数量。
可用于本发明方法步骤a)的溶剂的实例包括脂族或芳族烃例如甲苯、二甲苯或己烷，氯化烃例如氯苯或二氯甲烷，醚类例如四氢呋喃或乙醚，醇类例如甲醇、乙醇或异丙醇，酯类例如乙酸乙酯或极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或该类溶剂的混合物。
优选地在醇中来进行反应。
对于步骤a)而言，十分特别优选的溶剂是乙醇。
步骤a)的温度为例如0至120℃，优选地为20至80℃，更优选地为40至80℃。
反应期间的压力并不关键，优选地是在环境压力下来进行操作。
在步骤a)的优选实施方案中，例如可以在40至60℃下先将被取代或未被取代的1-萘酚和活性烷基化合物例如N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐放到乙醇中并向其中加入30-70％水溶性形式的氢氧化钠。
根据本发明的方式，例如得到通式(V)的1-萘酚醚类化合物 其中R1、R2、R3、R4和n具有上面优选提及区所具有的定义。
T.Cablewski等人，J.Org.Chem.，1994，59，5814-5817页公开了电子富集的芳族物质例如1-甲氧基萘的酰胺化，但是所述方法仅有略微的区域选择性。
根据本发明，将1-萘酚醚类化合物转化成4-酰基-氨基-1-萘酚醚类化合物的步骤b)可以以，例如，将1-萘酚醚类化合物与羟铵盐和羧酸在存在多磷酸的情况下进行反应的该类方式来进行。
对于本发明的目的而言，多磷酸指的是以正磷酸为基础，具有高于100％含量的该类多磷酸。
其含量优选地为100％至300％，更优选地为100％至150％。以正磷酸的含量为基础，十分特别优选具有116％含量的商业多磷酸。
所用多磷酸的数量可以为例如未被取代或被取代的1-萘酚醚的摩尔量的5至12倍，优选地为其5至8倍。所报告的多磷酸的摩尔量是以正磷酸的含量为基础。
可用的羟铵盐的实例包括盐酸羟胺、羟胺硫酸氢盐和羟胺磷酸二氢盐。
优选盐酸羟胺。
可用的羧酸的实例包括通式(VI)的这些物质 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-卤代烷基或其酸酐。
优选醋酸、三氟醋酸、丙酸及其酸酐，特别优选醋酸、丙酸和三氟醋酸。更优选醋酸。
所用的通式(VI)的羧酸的数量可以为例如所用的未被取代或被取代的1-萘酚醚的摩尔量的0.8至20倍，优选地为1.0至3.0倍，更优选地为1.2至1.5倍。
反应期间的温度可以为例如50至130℃，优选地为70至120℃。
整个反应可以持续例如1至48小时，优选地持续2至10小时，更优选地持续5至8小时。
在步骤b)的优选实施方案中，先加入羧酸、羟铵盐和多磷酸并在70至90℃的温度下在0.5至8小时的时间内计量1-萘酚醚，所说时间优选地为1至5小时并更优选地为2至4小时，然后将其在100-120℃下加热1至10小时，优选地加热1至4小时。
优选地以该类方式来进行后处理将反应混合物与冰相接触，在不添加或添加水后，用碱，优选地用氢氧化钠将pH调节至9至10。优选地将温度维持在低于40℃的温度上，更优选地维持在等于(od)或低于25℃的温度上。
根据本发明的方法，获得例如通式(VIIa)的4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物
其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-卤代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基，A-B(IV)其中A是C2-C8-亚烷基、C2-C8-卤代亚烷基和B是NR6R7、SR6或OR6，其中R6和R7各自独立地是取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和R2是氢、卤素或C1-C4-烷基和R3是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-卤代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基，D-E-F (II)其中，独立地，D不存在或是C1-C8-亚烷基和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中
R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和R5是C1-C6-烷基或C1-C4-卤代烷基。
通式(VIIa)的化合物同样是本发明主题的一部分。
各个化合物的实例包括4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)吗啉、4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)吗啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)吗啉。
通式(VIIa)的化合物可以被储存或进一步进行反应。
优选地进一步反应。如果通式(VIIa)的化合物被储存并且R1也包含胺氮，则该化合物也可以被转化成类似的铵化合物。
例如，可以通过在或不在溶剂中将这些化合物与当量的酸H-An进行反应来将4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)吗啉、4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)吗啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)吗啉转换成相应的吗啉鎓盐。
因此，通式(VIIb)的化合物也形成了本发明主题的一部分 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-卤代烷基和An-是一种酸的阴离子。
优选的H-An酸包括无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸或四氟硼酸，卤化氢，例如氯化氢或溴化氢，羧酸如通式(VI)的这些物质，其中R5具有其中所给出的最宽的含义，或磺酸类，例如甲磺酸。An阴离子相应地得自H-An酸。
可以根据步骤c)将4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物转化成相应的4-氨基-1-萘酚醚类化合物。这种步骤可以根据与文献方法相似的方法来进行(例如，B.Bachman，J.Wetzel，J.Org.Chem.，11，1946，454-462页)，例如通过酸性或碱性酰基裂解来进行，并且优选地使用在酸中的水解，其将4-氨基-1-萘酚醚类化合物转化成铵盐形式。当使用包含胺氮的R1基团时，4-氨基-1-萘酚醚以二铵盐的形式存在。
可用酸的实例包括这些pKa为2或更低的酸。其实例包括卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和/或磷酸，或有机磺酸如甲磺酸，或该类酸的混合物。
优选盐酸和硫酸，十分特别优选浓盐酸。
根据本发明的方法，步骤c)给出了通式(VIIIa)的4-氨基-1-萘酚醚类化合物或其通式(IIIb)的铵盐 其中R1、R2、R3、R4和n的定义同式(VIIa)的定义和X是一种酸的阴离子。
如果R1包含胺氮，则式(VIIIb)还包括其铵盐。
各个化合物的实例是4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)吗啉二盐酸盐。
通式(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)和(VIIIb)的化合物特别适用于制备药物的方法中。
因为其使用便宜的1-萘酚类化合物作为起始物质并且在几个步骤中选择性地以高产率得到所需的4-氨基-1-萘酚醚类化合物或其铵盐，所以本发明的方法特别值得注意。
实施例实施例14-(2-([1]-萘氧基)乙基)吗啉的制备首先，在50℃下将441g 1-萘酚和648g N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐放在2680ml乙醇中。在3小时内向其中滴加554g 50％的氢氧化钠水溶液。然后将其在50℃下连续搅拌3小时，然后在回流下搅拌1小时。
将所形成的盐过滤出来并用乙醇进行洗涤。将所合并的滤液在80℃的浴上和10mbar的条件下用旋转蒸发器浓缩“至干燥”。将冷却的残余物溶解于1200ml乙醚中，然后第一次用180ml水进行萃取，然后每次用450ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤两次，最后每次用150ml水再洗涤两次。将醚相用硫酸钠进行干燥并在60℃和10mbar下浓缩至干燥。
收率741g纯度为97.7％(GC)的4-(2-([1]-萘氧基)乙基)吗啉。以1-萘酚为基础，这相当于理论值的93.8％。
实施例24-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)吗啉的制备先在80℃下将376g冰酸和224g氯化羟铵放置在位于进行着搅拌的烧瓶中的2090g多磷酸中。在3小时内，在进行着充分搅拌的同时向其中计量加入830g 4-(2-([1]-萘氧基)乙基)吗啉。在向其中进行计量加入的过程中，温度不应超过90℃。然后首先将其在80-90℃下继续搅拌1小时，然后将其在115℃下进一步搅拌3小时。
使该反应混合物冷却至80℃并与1800g冰一起进行搅拌。使温度降至30-35℃。在加入9.751水后，用50％氢氧化钠水溶液(2005g)将pH调至4-5来进行沉淀。在沉淀期间，温度不应超过25℃。继续搅拌30分钟，并然后滤出沉淀。将滤饼用少量的水进行洗涤。
将滤饼混悬于101水中并且通过加热至90℃使其溶解。用活性碳使该溶液变得澄清。在1小时内在搅拌的同时向其中加入530g 50％氢氧化钠水溶液直至pH为10。在50℃将晶体混悬液滤出并用许多水将滤饼洗涤至中性。然后将滤饼在真空干燥柜中进行干燥。
重量846g纯度为99.3％(HPLC)的4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)吗啉。以4-(2-([1]-萘氧基)乙基)吗啉来进行估算，这相当于理论值的85.1％。
ppm为单位的NMR数据(400MHz)；溶剂DMSO元素分析理论值 C＝68.77％H＝7.05％N＝8.91％实测值 C＝68.65％H＝6.9％ N＝8.8％实施例34-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)吗啉二盐酸盐将846g 4-[2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基]吗啉混悬于1340ml水中并与2470g 37％盐酸一起进行搅拌。然后在95℃下水解5小时。在反应结束时，向其中加入1600g异丙醇并在搅拌的同时对该混悬液进行冷却。将结晶滤出并用4530g异丙醇进行洗涤，直至滤液基本无色。然后用乙醇进行重结晶，将产品在真空干燥柜内进行干燥。
收率839g 4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)吗啉二盐酸盐。
实施例4游离的4-(2-([1]-萘氧基-[4]-氨基)乙基)吗啉的制备将得自实施例3的839g二盐酸盐溶解于5600ml水中。在烧杯中，用50％氢氧化钠水溶液将450ml水的pH调至12。在开始加入氢氧化钠水溶液中产生晶种后，向剩余溶液中同时滴加50％的氢氧化钠水溶液，使得pH维持在10-12。向其中加入390g 50％的氢氧化钠水溶液。将结晶滤出并用3300ml进行洗涤直至滤液的pH为8。然后将滤饼在真空干燥柜中进行干燥。
游离胺的收率实际上定量(620g)，纯度为99.4％(HPLC)。
权利要求
1.用于制备4-氨基-1-萘酚醚类化合物的方法，其特征在于a)将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物与反应性的烷基化合物进行反应，得到1-萘酚醚类化合物，b)然后，用羟铵盐和羧酸将1-萘酚醚类化合物转化成相应的4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物和c)通过酸性或碱性酰基基团裂解将这些4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物转化成游离的4-氨基-1-萘酚醚类化合物或类似的铵盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤a)中所用的被取代或未被取代的1-萘酚类化合物具有通式(I) 其中R2是氢、卤素或C1-C4-烷基和R3是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-卤代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基，D-E-F (II)其中，独立地D不存在或是C1-C8-亚烷基和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7，和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤a)中所用的被取代或未被取代的1-萘酚类化合物具有通式(I)其中R2是氢和R3是氢和n是0、1或2和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或通式(II)的取代基，其中，独立地D不存在和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、NHR6或NR6R7和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基。
4.如权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤a)中使用1-萘酚。
5.如权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤a)中将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物与通式(IIIa)或(IIIb)的反应性烷基化合物进行反应R1-Y(IIIa)(R1-O)2SO2(IIIb)其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-卤代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基A-B(IV)其中A是C2-C8-亚烷基、C2-C8-卤代亚烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和Y是氯、溴、碘或磺酸酯。
6.如权利要求1至5中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤a)中将被取代或未被取代的1-萘酚类化合物与通式(IIIa)的反应性烷基化合物进行反应，其中R1通式(IV)的取代基，其中A是C2-C4-亚烷基或C2-C4-卤代亚烷基和B是NR6R7或OR6和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C4-烷基或NR6R7一起是5-或6-员杂环和Y是氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
7.如权利要求1至6中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤a)中所用的反应性烷基化合物是2-(N-吗啉基)乙基氯化物、2-(N-吗啉基)乙基溴化物或2-(N-吗啉基)乙基甲磺酸酯、或其铵盐。
8.如权利要求1至7中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤a)中所用的反应性烷基化合物是N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐。
9.如权利要求1至8中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤a)是在存在碱的情况下进行的。
10.如权利要求1至9中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤a)是在存在浓度为30至70％重量的氢氧化钠水溶液的情况下来进行的。
11.如权利要求1至10中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤a)是在乙醇中进行的。
12.如权利要求1至11中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤a)是在0至120℃的温度下进行的。
13.如权利要求1至12中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤b)是在存在多磷酸的情况下进行的。
14.如权利要求1至13中的一项或多项所述的方法，其特征在于多磷酸与1-萘酚醚的摩尔比为5.0至12.0。
15.如权利要求1至14中的一项或多项所述的方法，其特征在于所用的羟铵盐是盐酸羟胺。
16.如权利要求1至15中的一项或多项所述的方法，其特征在于所用的羧酸是醋酸、丙酸或三氟醋酸。
17.如权利要求1至16中的一项或多项所述的方法，其特征在于步骤b)中的温度为50至130℃。
18.如权利要求1至17中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤c)中通过酸水解将4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物转化成4-氨基-1-萘酚醚类化合物的铵盐。
19.如权利要求1至18中的一项或多项所述的方法，其特征在于在步骤c)中的酸水解是在存在pKa为2或更低的酸的情况下进行的。
20.如权利要求1至19中的一项或多项所述的方法，其特征在于所说的酸水解是在存在浓盐酸的情况下进行的。
21.通式(VIIa)的4-酰基氨基-1-萘酚醚类化合物 其中R1是C3-C12-烷基、C2-C8-卤代烷基、C7-C13-芳基烷基或通式(IV)的取代基A-B(IV)其中A是C2-C8-亚烷基、C2-C8-卤代亚烷基和B是NR6R7、SR6或OR6其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和R2是氢、卤素或C1-C4-烷基和R3是氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和n是0、1、2、3或4和R4各自独立地是卤素、硝基、氰基、被保护的甲酰基、C1-C8-烷基、C7-C10-芳基烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-卤代烷基或C6-C10-芳基或通式(II)的取代基D-E-F(II)其中，独立地，D不存在或是C1-C8-亚烷基和E是羰基或磺酰基和F是R6、OR6、NH2、SR6、NHR6或NR6R7和其中R6和R7各自独立地是被取代或未被取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C7-C12-芳基烷基或C6-C10-芳基或NR6R7一起是5-至8-员杂环和R5是C1-C6-烷基或C1-C4-卤代烷基。
22. 4-(2-([1]-萘氧基-[4]-乙酰氨基)乙基)吗啉，4-(2-([1]-萘氧基-[4]-丙酰氨基)乙基)吗啉和4-(2-([1]-萘氧基-[4]-三氟乙酰氨基)乙基)吗啉。23.通式(VIIb)的化合物 其中R5是C1-C6-烷基或C1-C4-卤代烷基和An-是一种酸的阴离子。
24.其中R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求21中所定义的式(VIIa)和(VIIb)的化合物在用于制备药物或通式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物的方法中的应用。
25.通式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物在用于制备药物的方法中的应用， 其中R1、R2、R3、R4和n具有权利要求22中式(VII)下的定义并且X是一种酸的阴离子，所述化合物已经根据权利要求1至20中的一项或多项方法进行了制备。
全文摘要
本发明涉及一种制造4－氨基－1－萘酚醚类化合物的方法，其特征在于首先由1－萘酚类化合物制造出萘酚醚类化合物，随后将其转化成相应的4－乙酰氨基－1－萘酚醚类化合物，然后将酰基裂解下来。本发明还涉及某些4－乙酰氨基－1－萘酚醚类化合物。
文档编号C07C213/02GK1547568SQ02816708
公开日2004年11月17日 申请日期2002年8月19日 优先权日2001年8月31日
发明者J·科莫辛斯基, H·迪尔, J 科莫辛斯基 申请人:拜尔化学品股份公司