专利名称：5－[[2(r)－[1(r)－[3,5－双(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(s)－(4－氟苯基)－4－吗啉 ...的制作方法
背景技术：
本发明涉及5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，aprepitant，的制备方法 该化合物为有用的治疗剂，尤其是用作物质P(神经激肽-1)受体拮抗剂。U.S.专利5,719,147中公开了该化合物具有治疗用途。
U.S.专利5,637,699、6,096,742、6,229,010和6,297,376涉及该化合物的制备方法并发现了该化合物的多形态形式。与以前已知的方法相比，本发明提供了一种该化合物的有着相对高产率和纯度的更实用和经济的制备方法。同样的，需要一种经济合算的制备该化合物的方法和使用易于得到的试剂。
发明简述本发明涉及式1化合物的一种制备方法
包括在140-150℃下环化式4化合物，以制备式1化合物。
更具体地，这些化合物为物质P(神经激肽-1)受体拮抗剂，它在诸如精神错乱、炎症疾病和呕吐的治疗中是有用的。
发明详述本发明涉及式1化合物的一种制备方法
该方法包括在140-150℃下环化式4化合物，以制备式1化合物。
更具体地，本发明提供式1化合物的制备方法
该方法包括如下步骤(a)在无机碱和甲苯的存在下，使式2化合物的盐酸盐 同式3化合物反应 来制备式4化合物
(b)用水相洗涤，和(c)在140-150℃下环化式4化合物以制备式1化合物。
更具体地，本发明公开了式1a化合物的一种制备方法 其中，使式2a化合物的盐酸盐
在无机碱和甲苯的存在下，同式3化合物反应 来制备式4a化合物 (b)用水相洗涤，和(c)在140-150℃下，环化式4a化合物来制备式1a化合物。
这里所述的洗涤步骤典型地使用液相，例如水，并可任选地含有一种盐。
这里有用的盐的代表例包括KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaCl及其类似盐。KCl是优选的盐。
本发明的另一方面，该方法进一步包括环化之前的干燥步骤。
这里所用的术语“无机碱”是指诸如碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等化合物。更具体地，优选的无机碱是碳酸钾。
更具体地，本发明涉及一种上述的制备方法，其中化合物2或2a在无机碱、甲苯和极性的、对质子惰性的溶剂的存在下同化合物3反应。这里所用的术语“极性的、对质子惰性的溶剂”是指一种既不供应也不接受质子的溶剂，例如，可选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和六甲基磷酰胺(HMPA)。
这里所描述的制备方法具有令人惊讶的高效率、最小化的异构体混合物产量并因此提高了产率和纯度。该制备方法也将有毒溶剂的使用降到最低。
2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪，起始原料2和(2R，2-α-R，3a)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪，起始原料2a可根据PCT WO 01/94324 A1(
公开日2001年12月13日)和US2002/0052494 A1(
公开日2002年5月2日)获得，或者使用它们的改性化合物。起始原料可以直接使用或者纯化后使用。纯化步骤包括结晶、蒸馏、正相或反相色谱。下面的实施例用来说明发明目的，而不是意欲限制本公开的发明。
实施例1[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将在DMSO(2.2L)和甲苯(1.0L)中的起始原料(2R，2-α-R，3a)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪(2a)(1.00kg；2.11mol)的盐酸盐和碳酸钾(1.02kg；7.39mol)的混合物冷却到15℃。加入在甲苯(1.5L)中的氨基腙3(367g；2.22mol)浆液。搅拌混合物，然后在甲苯(4.0L)和水(5.0L)之间分相。在40℃分离该相。有机层(含有4a)在40℃下用水(5.0L)洗涤，然后在大气压下进行部分浓缩，得到中间体4a，4a不用离析而直接用于下一步中。含有中间体4a的所得溶液在140℃下加热3小时，然后冷却到室温。过滤固体并在40℃下真空干燥。将产物(1.00kg)溶于甲醇(10.0L)中，加入50gDarco。混合物在60℃下加热1小时并在该温度下过滤。滤液缓慢地冷却到室温。用长于1小时的时间缓慢加入水(5.0L)。浆液冷却到5℃，过滤固体，并在40℃下真空干燥，得到0.96kg(总产率为85％)的产物[2R-[2α(R*)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(即5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮)。
中间体4a[α]D25＝+84°(c＝1.02，甲醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，2H)，7.34(br t，J＝7，2H)，7.16(s，1H)，7.03(t，J＝8.4，2H)，5.8(very br s，2H)，4.88(q，J＝6.6，1H)，4.33(d，J＝2.8，1H)，4.24(td，J＝11.6，2.0，1H)，3.77(s，2H)，3.66(ddd，J＝11.6，3.2，1.6，1H)，3.46(d，J＝2.8，1H)，3.31(d，J＝14.5，1H)，2.96(br d J＝11.6，1H)，2.59(d，J＝14.5，1H)，2.50(td，J＝12.1，3.2，1H)，1.47(d，J＝6.6，3H)。C24H25F7N4O4的分析计算值C，50.89；H，4.45；F，23.48；N，9.89。实际值C，50.48；H，4.40；F，23.43；N，9.84。最终产物1a熔点255℃；[α]D25＝+69°(c＝1.00，甲醇)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.51(m，2H)，7.32(s，2H)，7.04(t，J＝8.7，2H)，4.94(q，J＝6.3，1H)，4.35(d，J＝2.8，lH)，4.28(td，J＝11.5，2.8，1H)，3.66(ddd，J＝11.5，3.3，1.6，1H)，3.54(d，J＝14.3，1H)，3.48(d，J＝2.8，1H)，2.88(br d，J＝11.9，1H)，2.86(d，J＝14.3，1H)，2.49(td，J＝11.9，3.6，1H)，1.44(d，J＝6.3，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ164.1(d，J＝245.9)158.7，147.6，147.0，134.1(d，J＝3.1)，132.7(d，J＝33.4)，132.4(d，J＝8.0)，127.8(m)，124.6(q，J＝272.0)，122.3(m)，116.1(d，J＝21.6)，97.1，73.7，70.5，60.4，53.6，52.2，24.7。C23H21F7N4O3的分析计算值C，51.69；H，3.96；F，24.88；N，10.48。实际值C，51.50；H，3.82；F，24.73；N，10.44。HRMS534.1480(测量值)；534.1502(C23H21F7N4O3的计算值)。
这里引用的所有专利和专利出版物在此全部引入作为参考。尽管已参考具体的特定实施方案对本发明进行了描述和说明，但对本领域技术人员来说应当理解，可以作出各种改变，而这种改变并不脱离本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种式1化合物的制备方法 包括在140-150℃下环化式4化合物来制备式1化合物
2.权利要求1的方法，进一步包括使式2化合物的盐酸盐 在无机碱和甲苯的存在下，同式3化合物反应 来制备式4化合物
3.权利要求2的方法，其中式2化合物，在无机碱、甲苯和极性的、对质子惰性的溶剂的存在下，同式3化合物反应。
4.权利要求3的方法，其中极性的、对质子惰性的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺。
5.权利要求4的方法，其中极性的、对质子惰性的溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.权利要求1的方法，进一步包括在环化前，用水相洗涤式4化合物。
7.权利要求6的方法，其中水相包含盐的水溶液。
8.权利要求5的方法，其中盐的水溶液含有至少一种选自下述的化合物KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3和NaCl。
9.权利要求8的方法，其中盐的水溶液含有KCl。
10.权利要求1的方法，进一步包含环化前进行干燥。
11.权利要求2的方法，其中无机碱选自碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。
12.权利要求7的方法，其中无机碱是碳酸钾。
13.权利要求1的方法，其中式1化物是式1a
14.权利要求2的方法，其中化合物2是式2a化合物
全文摘要
本发明涉及到化合物5－[[2(R)－[1(R)－[3，5－双(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(S)－(4－氟苯基)－4－吗啉基]甲基]－1，2－二氢－3H－1，2，4－三唑－3－酮的新的合成方法。该化合物作为物质P(神经激肽－1)受体拮抗剂是有用的。尤其是，该化合物在精神错乱、炎症疾病和呕吐的治疗中是有用的。
文档编号C07D413/02GK1646525SQ03808446
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月17日 优先权日2002年4月18日
发明者M·胡夫曼, M·S·卡巴, J·F·帕亚克, D·汉兹 申请人:麦克公司, 默克·夏普-道姆公司