专利名称：普利沙星的合成新路线的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法改进，更具体地说是一种具有抗菌活性的化合物普利沙星的制备方法。
背景技术：
普利沙星的化学名为(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(I)，为一种新的氟代喹啉羧酸衍生物，其结构如下 已有的合成路线主要是以5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)为原料，经与哌嗪缩合、酯水解得到相应的哌嗪衍生物，该哌嗪衍生物与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应得到最终产物普利沙星(I)。其中(II)可由不同原料经不同合成方法制得(Segawa J，Kitano M等，J Med Chem 1992，354727-4738；Drugs ofthe Future.1996，21(8)805-810；刘明亮，郭惠元，中国医药工业杂志.2000，31(11)527-528)。路线如Scheme 1所示。但该合成路线的最后一步，即哌嗪衍生物与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的反应已在中国申请专利(黄濑正博，北野正彦等，CN 1024194C，1988-11-5)。
该路线的关键中间体哌嗪衍生物由它的酯水解而得，因其结构中同时含羧基和碱性氮原子，所以产物极性大、水溶性高，用有机溶剂提取困难，产率较低。另一关键中间体4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化学性质活泼，不能长期贮存，对工业生产不利。
发明内容本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简便、收率较高、成本较低、适合于工业化生产的合成路线。
本发明通过如下路线实施本发明先将哌嗪与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮连接得到普利沙星结构中的侧链化合物1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)，再将化合物(III)与中间体(II)的水解产物(IV)反应，得到最终产物普利沙星(I)，反应式如Scheme2所示。
其中化合物(III)的具体制备方法有多种。例如以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮为起始原料经NBS溴化制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(V)，再与叔丁氧羰基哌嗪(BOC哌嗪)反应得(VI)，最后脱去保护基即得化合物(III)，如Scheme 3所示。另一方法将(V)直接与过量的哌嗪反应制备(III)，如Scheme 4所示。
本发明包括下列步骤(1)在光照下，以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，经NBS溴代制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(V)。
(2)(V)在碱性条件下，与叔丁氧羰基保护的哌嗪反应得到1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)。常用碱如醇钠、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有机碱，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等无机碱。
(3)化合物(VI)在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基制得1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)。常用酸如甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，盐酸、硫酸、磷酸等无机酸。
(4)化合物(V)在碱性条件下，与过量的哌嗪反应制备(III)。常用碱如醇钠、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有机碱，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等无机碱。
(5)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)在酸性或碱性条件下水解得5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(IV)。常用酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，盐酸、硫酸、磷酸等无机酸。常用碱是醇钠、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有机碱，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等无机碱。
(6)化合物(III)在碱性条件下，与化合物(IV)反应制得普利沙星(I)。该步骤以有机碱或无机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺，若必要时可加入碱金属碘化物，如碘化钾，碘化钠等作为反应促进剂；无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等。反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙二醇、乙醚、乙二醇二甲醚等，反应温度为0～200℃，反应时间为1～74小时。
本发明有如下优点本发明提供了一条操作简便、收率较高、成本较低、适合于工业化生产的合成路线，可替代现有路线。
(1)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)的水解反应比原路线中哌嗪衍生物水解反应容易进行，产物水溶性较小、收率较高。
(2)1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)两个中间体性质较稳定，便于工业生产过程中储存和运输。
具体实施例方式
实施例1 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(V)将4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(3g，0.026mol)、NBS(4.9g，0.028mol)和庚烷(30ml)混合，光照下回流反应2小时，TLC检测反应完成后，将反应液放冷至常温(必要时可用冰水冷却)，过滤，除去固体，滤液减压浓缩至干，得溴代物V(4.3g，收率84.7％)。
实施例2 1-叔丁氧羰基-4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪(VI)取V(3g，0.016mol)与BOC哌嗪(4.3g，0.023mol)、碳酸钾(2g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合，常温搅拌20小时，TLC检测基本无原料后，将反应液倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯提取3次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至小体积后，搅拌约半小时，即有固体析出。析出物滤出，用少量乙酸乙酯洗涤，产物于50℃烘干，得VI(3.8g，收率82.0％)。
实施例3 1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)将VI(1g，0.003mol)与6mol/L盐酸(10ml)混合，常温搅拌1小时后，TLC检测基本反应完全。在冰水冷却的情况下，用饱和碳酸钾溶液将反应液调至中性，用乙酸乙酯提取3次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。干燥结束后，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干，得化合物III(0.43g，收率64.7％)。
实施例4 1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)与将哌嗪(6.9g，0.08mol)与碳酸钾(1.8g)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)混合，于搅拌下缓慢滴加V(4.8g，0.025mol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液，常温搅拌48小时，TLC检测基本无原料后，将反应液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯提取3次。有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至干，于50℃烘干，得III(4.55g，收率92.4％)。
实施例5 5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(IV)5，6-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(II)(7.5g，0.024mol)与氢氧化钾(3g，0.053mol)、叔丁醇(40ml)混合，于60℃下搅拌2小时，放冷，将反应液泼入碎冰中，用冰醋酸中和，有固体析出。过滤，滤层用水洗，烘干得粗品。粗品用二氯甲烷-甲醇重结晶，得(IV)(5.6g，83.1％)实施例6 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸钾(2g)，常温搅拌10小时，TLC检测基本反应完全后，将反应液倒入水(300ml)中，用醋酸调至中性，乙酸乙酯提取3次，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至小体积，搅拌至有固体析出，析出物滤出，用乙酸乙酯洗涤，50℃烘干，得I(2.7g，收率82.8％)，用乙腈重结晶，必要时可加活性碳脱色，得精制品。mp 220℃。Rf＝0.4(乙酸乙酯∶甲醇∶氨水＝10∶4∶1)。
实施例7 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、氢氧化钾(2g)，常温搅拌10小时，其他操作同实施例6，得I(3.0g，收率92.0％)。
实施例8 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、吡啶(3ml)，常温搅拌28小时，TLC检测基本反应完全后，将反应液倒入水(300ml)中，用2mol/L盐酸调至中性，其他操作同实施例6，得I(2.5g，收率76.7％)。
实施例9 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入二氯甲烷(200ml)、碳酸钾(2g)，常温搅拌18小时，TLC检测基本反应完全后，将反应液倒入水(200ml)中，用醋酸调至中性，分取二氯甲烷层，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩至小体积，加乙醇(约5ml)，有固体析出，析出物滤出，用乙酸乙酯洗涤，50℃烘干，得I(2.8g，收率85.9％)。
实施例10 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸钾(2g)，80℃搅拌10小时，其他操作同实施例6，得I(2.1g，收率64.4％)。
实施例11 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸钾(2g)，150℃搅拌10小时，其他操作同实施例6，得I(2.0g，收率61.3％)。
实施例12 6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(普利沙星，I)将化合物(IV)(2g，0.007mol)与化合物(III)(2g，0.01mol)混合，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、碳酸钾(2g)，常温搅拌24小时，其他操作同实施例6，得I(2.6g，收率79.7％)。
权利要求
1.一种结构式如下的普利沙星的合成方法由如下步骤组成 反应式 (a)、哌嗪与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮连接得到普利沙星结构中的侧链化合物1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基哌嗪(III)；(b)、化合物II或以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮为起始原料经NBS溴化制得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(V)，再与叔丁氧羰基哌嗪(BOC哌嗪)反应得(VI)，最后脱去保护基即得化合物(III)；在酸性或碱性条件下水解得IV；(c)、化合物III与化合物IV在碱性条件下缩合，得普利沙星I。
2.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(c)中化合物III与化合物IV缩合，使用去酸剂为有机碱时，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺。
3.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(c)中化合物III与化合物IV缩合，使用去酸剂为无机碱时，无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
4.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(c)中反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、乙二醇、乙醚、乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(c)中化合物III与化合物IV缩合的反应温度为0～200℃，反应时间为1～72小时。
6.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(b)中化合物II水解或化合物VI采用酸水解的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，盐酸、硫酸、磷酸无机酸，碱性水解的碱为醇钠、吡啶、三乙胺、三丙基胺、三正丁胺等有机碱，NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3无机碱。
7.根据权利要求1所述普利沙星的合成方法，其特征在于步骤(a)中化合物III直接由哌嗪与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应获得III或通过4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮NBS溴化得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物(V)再与叔丁氧羰基哌嗪反应得(VI)，最后脱去保护基即得化合物(III)。
全文摘要
本发明涉及新的氟代喹啉羧酸类抗菌药物——普利沙星的合成方法。先将哌嗪与4－溴甲基－5－甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮连接得到普利沙星结构中的侧链化合物1－(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲基哌嗪(III)，再与5，6－二氟－1－甲基－4－氧代－4H－[1，3]噻嗪并[3，2－a]喹啉－3－羧酸(IV)反应，得到最终产物普利沙星(I)。本发明所阐述的普利沙星的合成新方法，其制备方法简单，反应容易控制，中间体稳定、易得、收率较高，有利于工业化生产和储运。
文档编号C07D417/00GK1618797SQ20031010876
公开日2005年5月25日 申请日期2003年11月21日 优先权日2003年11月21日
发明者夏广新, 赖顺安, 索瑾, 彭爱明, 沈敬山 申请人:中国科学院上海药物研究所, 上海特化医药科技有限公司