专利名称：具有杀菌活性的新化合物的制作方法
近些年来，在世界上的许多国家中对目前使用的抗体的耐药性都已显著增加，而且在某些情况下已达到了令人不安的比例。主要的问题在于那些病原体表现出不仅仅是单一的耐药性，而通常是多重耐药性。这对于一些格兰氏阳性病原体类尤为如此，例如葡萄球菌、肺炎球菌和肠球菌(S.Ewig等人，Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulanterworbener Atemwegsinfektionen(门诊病人获得的呼吸道感染的病原体中的抗生素耐药性)，Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover，Development and spread of bacterialresistance to antimicrobial agentsan overview；Clin.Infect.Dis.2001 Sep 15，33Suppl.3，108-115)。
最近已发生了长期担心的发展在美国，已有人描述了第一株不仅对二甲氧基苯青霉素具有耐药性而且对万古霉素具有高度耐药性的金黄葡萄球菌(Centers for Disease Control and Prevention；Staphylococcus aureus resistant to vancomycin -United States，2002；MMWR 2002，51，565-567)。
因此，除医院中的卫生措施外，还需要更大的努力来发现新的抗生素，其应尽最大可能地具有新的结构以及新的作用机制，以有效地对抗那些问题细菌。
本发明描述了具有杀菌活性的新型化合物。
本发明涉及以下通式(I)的化合物
其中A是氧、硫或氮原子或C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基，X1、X2、X3、X4和X5相互独立地是氮原子或式CR2的基团，R1是氢原子、卤原子、羟基、烷氧基或杂烷氧基，R2是氢原子、卤原子、或羟基、烷基、烯基、炔基或杂烷基，R3选自于以下组中 基团R4相互独立地是羟基、C1-6烷基或C1-8杂烷基，R5是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基-环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基，
N是0、1、2或3，以及M是0或2，或其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物学可接受的制剂。
术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烃基，其包含1-20个碳原子，优选1-12个碳原子，特别是1-8个或1-6个或1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、n-己基、2，2-二甲基丁基或n-辛基。
术语烯基和炔基是指至少部分不饱和的直链或支链烃基，其包含2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。优选地，烯基具有1或2个(特别是1个)双键，而炔基具有1个或2个(特别是1个)叁键。
另外，术语烷基、烯基和炔基指其中一个或者多个氢原子被卤原子(优选F或Cl)取代的基团，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。
术语杂烷基是指其中一个或者多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)置换的烷基、烯基或炔基。术语杂烷基还指羧酸或者由羧酸衍生的基团，例如酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰基氧基。
杂烷基的例子是以下式的基团Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，其中Ra代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rb代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rc代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；Rd代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；而Ya代表直接键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，每个杂烷基包含至少一个碳原子而且其中一个或者多个氢原子被氟或氯原子取代。杂烷基的具体例子是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基和N-甲基氨甲酰基。杂烷基的其他例子是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基。
术语环烷基是指饱和或部分不饱和(如环烯基)环状基团，其包含一个或多个(优选1或2个)含有3-14个环碳原子、优选3-10个(特别是3、4、5、6或7个)环碳原子的环。术语环烷基还指其中一个或者多个氢原子被以下基团取代者氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团，由此例如是环酮如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的其他具体例子是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4，5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、萘烷基、立方烷基、二环[4.3.0]壬基、1，2，3，4-四氢化萘基、环戊基环己基、氟代环己基或环己-2-烯基。
术语杂环烷基是指其中一个或者多个(优选1、2或3个)环碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)置换的如上所定义的环烷基。杂环烷基优选具有1或2个环，其中包含3-10(特别是3、4、5、6或7)个环原子。术语杂环烷基还指其中一个或者多个氢原子被以下基团取代者氟、氯、溴或碘原子或OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团。例如是哌啶基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丙基、氮杂环丙基或2-吡唑啉基，还可以是内酰胺、内酯、环状酰胺和环酐。
术语烷基环烷基是指包含如上定义的环烷基以及烷基、烯基或炔基的基团，例如烷基环烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选包括含有1或2个具有3-10(特别是3、4、5、6或7)个环碳原子的环系的环烷基、以及1或2个具有1或2-6个碳原子的烷基、烯基或炔基。
术语杂烷基环烷基是指其中一个或者多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮)置换的如上定义的烷基环烷基。杂烷基环烷基优选包含1或2个具有3-10(特别是3、4、5、6或7)个环原子的环系、以及1或2个具有1或2-6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。此等基团的例子是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，其中所述环状基团是饱和或者单不饱和、二不饱和或三不饱和的。
术语芳基或Ar是指包含一个或者多个具有6-14个环碳原子、优选6-10(特别是6)个碳原子的芳香基团。术语芳基(或Ar)还指其中一个或者多个氢原子被氟、氯、溴或碘或被OH、SH、NH2或NO2取代的基团。其例子是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
术语杂芳基是指具有一个或多个环并且由包含5-14个、优选5-10个(特别是5或6个)环原子而且包含一个或者多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N)的环系形成的芳香基团。术语杂芳基还指其中一个或者多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、SH、NH2或NO2基团取代的基团。其例子是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3′-联呋喃基(bifuryl)、3-吡唑基和异喹啉基。
术语芳烷基是指同时包含如上定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体例子是甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、苯乙烯、苄基氯、o-氟甲苯、1H-茚、1，2，3，4-四氢化萘、二氢萘、2，3-二氢-1-茚酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和1，2-二氢化茚。芳烷基优选包含1或2个含有6-10个碳原子的芳香环系(1或2个环)以及1或2个含有1或2-6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或包含5或6个环碳原子的环烷基。
术语杂芳烷基是指其中一个或者多个(优选1、2、3或4个)碳原子被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)替换的如上定义的芳烷基。也就是说，该基团同时包含如上定义的芳基或杂芳基以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基。杂芳烷基优选包含1或2个含有5或6-10个碳原子的芳香环系(1或2个环)以及1或2个含有1或2-6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6个环碳原子的环烷基，其中这些碳原子中的1、2、3或4个被氧、硫或氮原子替换。
其例子是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，环状基团是饱和或单-、二-或三-不饱和的。具体的例子是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶基、2-、3-或4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、2-、3-或4-羧基苯基-烷基。
术语环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是指其中一个或者多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团取代的基团。
术语“任选被取代的”是指基团中的一个或者多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH或NO2基团取代。该术语还指被未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C9杂芳基、C7-C12芳烷基或C2-C11杂芳烷基取代。
由于它们的取代，式(I)的化合物可包含一个或者多个手性中心。因此，本发明包括所有纯的对映体和所有纯的非对映异构体以及它们以任意混合比的混合物。本发明还包括通式(I)化合物的所有cis/trans-异构体及其混合物。本发明进一步包括式(I)化合物的所有互变异构体。
优选的式(I)化合物是，其中A为氧原子或式CH2或CH(OH)的基团。
还优选的是如下的式(I)化合物，其中基团X1、X2、X3、X4和X5中的一个(特别是X1或X2)是氮原子，而其他的基团是CH基，或所有的基团X1、X2、X3、X4和X5都是CH基。
另外，R3优选是以下基团之一 R1特别优选为卤原子、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、甲基或乙基；尤其是甲氧基。
还优选的是，R4为如上定义的C1-6杂烷基，其具有1或2个氧原子作为单独的杂原子。
R4特别优选为式-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OCH3、-CH2OCONH2、-CH2CH2COOCH3、-COOCH3、-CH3或-(CH2)3OH的基团。
还优选的是，n为0或1。
还优选的是，R5为芳烷基或杂芳烷基。
还优选的是，R5为式-y-Cy的基团，Y为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C1-C6杂亚烷基，其中氢原子任选可被羟基取代或者两个氢原子被＝O基团置换，而Cy是任选被取代的苯基、萘基或包含1或2个环以及5-10个环原子的杂芳基，或任选被取代的包含2个环以及9或10个环原子的芳基杂环烷基或杂芳基杂环烷基。
式(I)化合物及其药物学可接受的盐或溶剂化物和水合物的治疗用途、以及制剂和药物组合物也在本发明的范围内。
根据本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分、以及任选的其他载体物质和/或辅剂。
式(I)化合物的药物学可接受的盐是生理学可接受的无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如是盐酸、硫酸和磷酸，而所述有机酸例如是甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、草酸、马来酸和水杨酸。式(I)化合物之药物学可接受的盐的其他例子是碱金属和碱土金属盐，如钠、钾、锂、钙和镁盐，铵盐和有机碱的盐，如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、亚乙基二胺、赖氨酸、氢氧化胆碱、葡甲胺、吗啉和精氨酸盐。式(I)的化合物可以被溶剂化，特别是水合化。水合作用可例如在制备过程中发生，或者是由于初始无水的式(I)化合物的吸湿性质。如果式(I)的化合物包含不对称碳原子，则它们可以是非手性化合物、非对映异构体化合物、对映体混合物的形式或者是纯的旋光化合物的形式。
本发明还涉及前药，其由式(I)化合物以及至少一种在生理条件下可除去的药物学可接受的保护基组成，所述保护基例如是烷氧基、芳烷氧基、酰基或酰氧基，如乙氧基、daloxate、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基或式COOCH2OCOC(CH3)3或COOCH2OCOO-环己基的基团。
本发明还涉及这些活性成分在制备药物中的应用。通常情况下，式(I)的化合物是单独或者与其他所希望的治疗剂联合通过已知且可接受的方法给药。所述的治疗有用的药剂可例如通过以下途径给药口服给药，例如为dragées、包衣片、丸剂、半固体物质、软或硬胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式；非胃肠道给药，例如为注射液的形式；直肠给药，例如栓剂的形式；吸入给药，例如为粉末制剂或喷雾剂；透皮和鼻内给药。在制备所述片剂、丸剂、半固体物质、包衣片、dragées以及硬明胶胶囊时，治疗有用的产品与药物学惰性的无机或有机药物载体物质混合，后者例如是乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、去脂奶粉等。在制备软胶囊时，可使用诸如植物油、石油、动物或合成油、蜡、脂肪和多元醇的药物载体物质。在制备液体溶液和糖浆时，可使用诸如水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油和动物或合成油的药物载体物质。对于栓剂，可使用诸如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇的药物载体物质。对于气雾剂，可使用适合于该目的的压缩气体，如氧气、氮气和二氧化碳。药物学可接受的物质还可包括用于防腐和稳定作用的添加剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包胶添加剂和抗氧剂。
与其他治疗剂的组合可包括其他抗微生物和抗真菌活性成分。
在预防和/或治疗细菌感染时，根据本发明的生理活性化合物的剂量可在宽的范围内变化，而且可根据个体需求进行调整。通常情况下，每日10-4000mg的剂量是合适的，优选的剂量是每日50-3000mg。在合适的情况下，该剂量也可低于或者高于上述值。每日剂量可以单个剂量或者多个剂量的形式给药。典型的单个剂量包含约50mg、100mg、250mg、500mg、1g或2g的活性成分。
实施例实施例12-((3RS)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-甲基)氨基]甲基}哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙醇1.a)(3RS)-叠氮基甲基哌啶-1-氨基甲酸苄基酯 在0℃下，将三乙胺(5.6ml，40.1mmol)、然后甲磺酰氯(2ml，25.7mmol)添加至3-羟基甲基哌啶-1-氨基甲酸苄基酯(5g，20.05mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液内。搅拌溶液20分钟后，将反应混合物冷却至-60℃，然后添加苄基4-氧代哌啶-1-氨基甲酸酯(2.33g，10mmol)在二乙基醚(10ml)中的溶液内。在30分钟的过程中将反应混合物加热至室温，然后添加水(40ml)。分成两个相，并每次用50ml乙酸乙酯萃取含水相2次。合并的有机相用20ml的饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc)。将所得的油溶解在DMF(45ml)中，然后添加叠氮化钠(2.6g，40mmol)。反应混合物在80℃下进一步搅拌3小时，然后用水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。分为两个相，并每次用50ml乙酸乙酯萃取含水相2次。合并的有机相用20ml的饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(己烷/EtOAc 1/1)。
产量6.1g(18.6mmol)1H-NMR(CDCl3，300MHz1.28(m，1H)；1.51(m，1H)；1.60-1.87(m，3H)；2.74(br s，1H)；2.91(m，1H)；3.23(br d，J＝4.5Hz，2H)；3.98(td，J＝4.1，13.2Hz，1H)；4.06(br s，1H)；5.15(s，2H)；7.28-7.38(m，5H).
3-羟基甲基-哌啶-1-氨基甲酸苄基酯已描述在以下文献中Arch.Pharm.(Weinheim，Germany)1990p.9-12。
1.b)(3RS)-氨基甲基-哌啶-1-氨基甲酸苄基酯 将三苯基膦(8g，30mmol)添加至3-叠氮基甲基哌啶-1-氨基甲酸苄基酯(6.1g，18.6mmol)在THF(37ml)和水(5ml)中的溶液内。该溶液在60℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，并将残留物放入3N HCl(200ml)和乙醚(200ml)中。分为两个相，而含水相每次用100ml的乙酸乙酯萃取2次。小心地添加固体氢氧化钠(16g，640mmol)，直至分离出油相。该混合物用乙酸乙酯稀释，有机相在硫酸镁上干燥并过滤，而滤液通过旋转蒸发浓缩至干。
产量2.81g，11.3mmolMS(EI)m/z 249[M+H]+1.c)(3RS)-{[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-氨基甲酸苄基酯 1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(0.984g，6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8mmol)添加至3-氨基甲基哌啶-1-氨基甲酸苄基酯(1.5g，6mmol)在二氯乙烷(37ml)和THF(4ml)中的溶液内。该溶液在室温下搅拌3小时后，添加饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)。分为两个相，并每次用50ml的二氯甲烷萃取含水相2次。合并的有机相用洗涤20ml的饱和氯化钠溶液，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc、然后MeOH/EtOAc 1/9).
产量1.7g，4.28mmol(油)MS(EI)m/z 397[M+H]+1.d(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-哌啶-(3RS)-基-甲基胺 将20％Pd(OH)2/炭(0.23g)添加至3-{[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-甲基)氨基]甲基}哌啶-1-氨基甲酸苄基酯(0.98g，2.47mmol)在EtOH(10ml)和EtOAc(10ml)中的溶液内，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤反应混合物，并浓缩滤液。
产量0.64g，2.43mmolMS(EI)m/z 308[M+H]+1.e)(RS)-6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉 将三甲基碘化锍(0.954g，4.67mmol)和氢氧化钾粉末(1.8g，32mmol)添加至6-甲氧基喹啉-4-甲醛(0.85g，4.54mmol)在乙腈(13.5ml)和水(6滴)中的溶液内。在60℃下加热该反应混合物1小时。将混合物冷却至室温，然后添加苯(40ml)。过滤出沉淀物，而滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，分离各相，并每次用50ml的乙酸乙酯萃取含水相2次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc)。
产量0.904g，4.5mmolMS(EI)m/z 202[M+H]+6-甲氧基喹啉-4-甲醛根据以下文献制备Eur.J.MedChem.Chim.Ther.2000(35)p-707-714。
1.f)2-((3RS)-{[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙醇 使(RS)-6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(0.161g，0.8mmol)和(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-哌啶-(3RS)-基甲基胺(0.210g，0.8mmol)在乙醇(4ml)中的溶液在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc、然后EtOAc/MeOH 4∶1)。
产量0.240g.0.51mmol(油)MS(EI)m/z 464[M+H]+实施例2(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-((3RS)-{[(萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-乙醇2.a)苄基(3RS)-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-氨基甲酸酯 将三乙胺(5.6ml)和二-叔丁基二碳酸酯(4.9g，22.4mmol)添加至3-氨基甲基哌啶-1-氨基甲酸苄基酯(5g，20.1mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液内。室温下搅拌该溶液4小时后，溶液旋转蒸发至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc/己烷1/4)。
产量5.0g，14.3mmol(油)MS(EI)m/z 349[M+H]+2.b)(RS)-哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯 将20％Pd(OH)2/炭(1g)添加至苄基3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-氨基甲酸酯(5g，14.3mmol)在EtOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液内，然后在氢气氛(1bar)下进行氢化。过滤反应混合物，并浓缩滤液。
产量3.0g，14mmol(油)MS(EI)m/z 215[M+H]+2.c){1-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-(3RS)-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯 在80℃下加热6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(2.68g，13.3mmol)和哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.85g，13.3mmol)在乙醇(35ml)中的溶液12小时。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9∶1).
产量2.49g.6mmol(泡沫)MS(EI)m/z 416[M+H]+2.d)2-((3RS)-氨基甲基-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 在室温下搅拌{1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-3-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯(2.49g，6mmol)在TFA(10ml)中的溶液20分钟。浓缩反应混合物并放入2N氢氧化钠水溶液中。含水相用二氯甲烷/MeOH(9/1)萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤然后通过旋转蒸发浓缩至干。
产量1.7g.5.4mmol(泡沫)MS(EI)m/z 316[M+H]+2.e)(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-((3RS)-{[(萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-乙醇 将3A型分子筛(1g)和2-萘甲醛(0.078g，0.5mmol)添加至2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(0.158g，0.5mmol)在MeOH(1.5ml)和二氯甲烷(3.5ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加硼氢化钠(0.05g，1.35mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，接着在Hydromatrix(用NaHCO3溶液2ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1 1％ NH4OH)。
产量0.158g.(0.34mmol)(泡沫)MS(EI)m/z 456[M+H]+实施例3(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-{(3RS)-[(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙醇 按照类似的方式，由实施例2.e起始，制备(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-(2RS)-{3-[(3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-乙醇，产率为74％(MS(EI)m/z 432[M+H]+)。
实施例42-{(3RS)-[(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 按照类似的方式，由实施例2.e开始，制备2-{3-[(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为56％(MS(EI)m/z 422[M+H]+)。
实施例5(3S)-6-[({1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-(3RS)-基甲基}-氨基)-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮5a)(3S)-氨基甲基-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯 将三苯基膦(3.93g，15mmol)添加至(3R)-叠氮基甲基-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(2.16g，8.9mmol)在THF(60ml)和水(5ml)中的溶液内。该溶液在60℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，并将残留物放入3N HCl(200ml)和乙醚(200ml)中。分为两个相，并且每次用100ml的乙酸乙酯萃取含水相2次。小心地添加固体氢氧化钠(6g，150mmol)，直至分离出油。混合物用乙酸乙酯稀释，有机相在硫酸镁上干燥并过滤，而滤液通过旋转蒸发浓缩至干。
产量1.90g，8.8mmolMS(EI)m/z 215[M+H]+3R-叠氮基甲基-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯根据以下文献进行制备J.Med.Chem.1994(37)p.3889-3901。
5.b)3S-(苄氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯 将碳酸氢钠(1.3g，15.4mmol)和氯甲酸苄基酯(1.3ml，9mmol)添加至3S-氨基甲基-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(1.90g，8.8mmol)在丙酮/水(1/1，100ml)中的溶液内。反应混合物搅拌1小时，然后通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用EtOAc(100ml)稀释。分为两个相，并且每次用50ml的EtOAc萃取含水相2次。合并的有机相用20ml的饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc/己烷1/2)。
产量2.96g，8.5mmol(油)MS(EI)m/z 349[M+H]+5.c)哌啶-(3R)-基甲基氨基甲酸苄基酯 3S-(苄氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(2.96g，6mmol)在TFA(10ml)中的溶液在室温下搅拌20分钟。浓缩反应混合物并放入2N氢氧化钠水溶液中。含水相用二氯甲烷/MeOH(9/1)萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤然后通过旋转蒸发浓缩至干。
产量1.96g.7.9mmol(泡沫)MS(EI)m/z 249[M+H]+5.d)苄基{1-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-(3R)-基甲基}氨基甲酸酯 将碳酸钾(1.12g，8.10mmol)和高氯酸锂(0.627g，5.89mmol)添加至6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(1.127g，5.60mmol)和哌啶-3-基甲基氨基甲酸苄基酯(1.46g，5.88mmol)在DMF(17ml)中的溶液内。反应混合物在60℃下加热16小时，然后冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9∶1 1％氢氧化铵)。
产量2.51g.5.58mmol(油)MS(EI)m/z 450[M+H]+5.e)(3S)-2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 将20％Pd(OH)2/炭(0.7g)添加至{1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-3-基甲基}氨基甲酸苄基酯(2.51g，5.58mmol)在THF(35ml)中的溶液内，添加MeOH(7ml)，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤反应混合物，并浓缩滤液。
产量1.76g.5.58mmol(油)MS(EI)m/z 316[M+H]+5.f)(3S)-6-[({1-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-哌啶-3-基甲基}-氨基)-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
将3A型分子筛(1.082g)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.095g，0.54mmol)添加至(3S)-2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(0.171g，0.54mmol)在MeOH(1.6ml)和二氯甲烷(3.8ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加硼氢化钠(0.054g，1.43mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，在Hydromatrix(用NaHCO3溶液2ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1 1％NH4OH)。
产量0.112g.(0.24mmol)(泡沫)MS(EI)m/z 477[M+H]+3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛根据WO 02/34754来制备。
实施例6(3S)-2-(3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 由(3S)-2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(实施例5.e)起始，按照类似的方式制备(3S)-2-(3-{[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为49％(MS(EI)m/z 464[M+H]+)。
实施例72-((3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]间二氧杂环庚烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 由(3S)-2-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(实施例5.e)起始，按照类似的方法制备2-((3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]间二氧杂环庚烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为62％(MS(EI)m/z 478[M+H]+)。
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]间二氧杂环庚烯-7-甲醛按照以下文献来制备Chem.Abstr 1958，3816。
实施例82-((3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1S)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇8.a)(3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯
将3A型分子筛(9.6g)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.078g，0.5mmol)添加至3S-氨基甲基-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(实施例5.a)(0.158g，0.5mmol)在MeOH(8ml)和二氯甲烷(27ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后添加硼氢化钠(0.05g，1.35mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，在Hydromatrix(用NaHCO3溶液20ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 19/1)。
产量2.2g.6.0mmol(泡沫)MS(EI)m/z 363.4[M+H]+8.b)(R)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-哌啶-3-基甲基-胺 在室温下搅拌3S-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(2.2g，6mmol)在TFA(10ml)中的溶液20分钟。浓缩反应混合物并放入2N氢氧化钠水溶液中。含水相用萃取二氯甲烷/MeOH(9/1)，而合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤然后通过旋转蒸发浓缩至干。
产量1.18g，4.53mmol(泡沫)MS(EI)m/z 263.4[M+H]+
8.c)2-((3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1S)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 类似于实施例1.f的方法制备标题化合物，产率为36％(MS(EI)m/z 464.5[M+H]+)。
(R)-6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉类似于WO 02/50040的方法进行制备。
实施例92-((3S)-{[(2，3-二氢-苯并[1，3]dioxo-6-基甲基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 类似于实施例1f的方法制备标题化合物，产率为44％(MS(EI)m/z 450[M+H]+)。
实施例104-[(苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇10.a)8-([2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸烷-8-醇 氧化铂(0.46g)添加至8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(0.96g，2.88mmol)在EtOH(40ml)和THF(10ml)中的溶液内，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。反应混合物在活性炭(5g)存在下进行搅拌，然后过滤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc、然后EtOAc∶MeOH 9/1)。
产量0.623g(1.81mmol)，泡沫。
MS(EI)m/z 344[M+H]+8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇根据以下文献进行制备J.Chem.Soc.Perk.Trans.1，2000，3382。
10.b)4-羟基-4-[2-(6-甲氧基喹唑啉-4-基)-乙基]-环己烷酮 在60℃下搅拌8-([2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(0.623g，1.81mmol)在AcOH/THF/H2O(3/2/2，10ml)中的溶液30小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物至干。残留物用碳酸氢钠(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，各相分离，每次用50ml的乙酸乙酯萃取含水相2次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。
产量0.425g(1.41mmol)泡沫。
MS(EI)m/z 301[M+H]+10.c)4-[(苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇 将胡椒基胺(0.030ml，0.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.377mmol)添加至4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己烷酮(0.06g，0.2mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液内。反应混合物搅拌过夜，然后在Hydromatrix(用NaHCO3溶液2ml湿润)在上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷∶MeOH 9/1、然后二氯甲烷∶MeOH 9/1和2％三乙胺)。
产量0.074g(0.17mmol)cis/trans混合物MS(EI)m/z 436[M+H]+实施例114-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇11.a)4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇 将醋酸铵(14g，44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5mmol)添加至4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己烷酮(1.25g，4.2mmol)在甲醇(50ml)中的溶液内。反应混合物搅拌过夜并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释，各相分离，并每次用50ml的二氯甲烷萃取含水相2次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。
产量0.85g.2.82mmol(油)cis/trans混合物MS(EI)m/z 302[M+H]+11.b)4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇
将3A型分子筛(1g)和苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲醛(0.066g，0.4mmol)添加至4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇(0.116g，0.38mmol)在甲醇(1ml)和二氯乙烷(3ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，1.04mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，并在Hydromatrix(用碳酸氢钠溶液2ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1 1％ NH4OH)。
产量0.112g.0.24mmol(油)cis/trans混合物。
MS(EI)m/z 450[M+H]+实施例121-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基-烯丙基氨基)-环己醇 按照类似的方式，由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇(实施例11.b)起始，制得cis/trans混合物形式的1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基-烯丙基氨基)-环己醇，产率为54％(MS(EI)m/z 418[M+H]+)。
实施例134-(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇 按照类似的方式，由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇(实施例11.b)起始，制得cis/trans混合物形式的4-(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇，产率为62％(MS(EI)m/z 408[M+H]+)。
实施例144-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇 按照类似的方式，由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇(实施例11.b)起始，制得cis/trans混合物形式的4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇，产率为68％(MS(EI)m/z 450[M+H]+)。
实施例151-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-环己醇 按照类似的方式，由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-环己醇(实施例11.b)起始，制得cis/trans混合物形式的1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]-4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-环己醇，产率为59％(MS(EI)m/z 450[M+H]+)。
实施例16cis-和trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇16a)8-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇 将三氟甲磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(986mg，3.2mmol)(WO 03 010138)和8-乙炔基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(638mg，3.5mmol)(根据J.Chem.Soc.Perk.Trans.1，2000，3382中描述的方法制备)在DMF(3ml)中经脱气的溶液滴加至碘化亚铜(I)(50mg)和PdCl2(PPh3)2(100mg)在DMF(2ml)和三乙胺(3ml)中同样经脱气的悬浮液内。反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用水和乙醚稀释，有机相用用水、饱和氯化铵溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥，然后浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(hex/EtOAc 1∶1，EtOAc)。
产量0.965g.2.8mmol(油)。
MS(EI)m/z 341[M+H]+16.b)8-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇 使8-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基乙炔基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(965mg，2.8mmol)在乙醇(100ml)中的溶液在PtO2(200mg)上于1bar的氢压下氢化6小时。催化剂过滤除去，并用新的催化剂替代，然后继续氢化3小时。过滤除去催化剂，并浓缩溶剂。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc)。
产量0.960g，2.79mol(油)。
MS(EI)m/z 334.4[M+H]+16.c)4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己烷酮
在65℃下过夜搅拌8-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(960mg，2.79mmol)在THF/H2O/AcOH(2∶2∶3，22ml)中的溶液。浓缩反应混合物并在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc)。
产量0.700g，2.33mmol(油)MS(EI)m/z 301[M+H]+16.d)cis-和trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇 将NaBH(OAc)3(100mg)添加至4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己烷酮(100mg，0.3mmol)和胡椒基胺(100μl)在THF(3ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌4小时，并用二氯甲烷和氢氧化铵稀释。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/MeOH 9∶1+1％ NH4OH)。得到cis-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(38mg，MS(EI)m/z 357[M+H]+)以及trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(63mg，MS(EI)m/z 357[M+H]+)。
实施例17cis-和trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇17.a)4-[2-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-羟基-环己烷酮 按照类似于实施例16.c的方法，由6-乙氧基-喹啉-4-醇制得4-[2-(6-乙氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-羟基-环己烷酮。MS(EI)m/z314[M+H]+)6-乙氧基喹啉-4-醇已描述在Synth.Comm.2002，32，3185中。
17.b)cis-和trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇 按照类似于实施例16.d的方法，得到cis-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(48％yield，MS(EI)m/z 449[M+H]+)以及trans-4-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(29％yield，MS(EI)m/z 449[M+H]+)。
实施例18合成cis-和trans-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇18.a)4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.89g，8.75mmol)添加至4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己烷酮(3g，8.5mmol)和醋酸铵(25.5g)在甲醇(65ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，添加0.5g的三乙酰氧基硼氢化钠，然后继续搅拌2小时。反应混合物用NH4OH稀释，然后用EtOAc和二氯甲烷萃取。有机相在MgSO4上干燥并浓缩。
产量2.6g，(油)，cis/trans混合物MS(EI)m/z 302[M+H]+
18.b)cis-和trans-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇 将3A型分子筛(2.5g)添加至4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(1250mg，4.14mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(680mg，4.14mmol)在甲醇(25ml)和THF(25ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后添加硼氢化钠(157mg，4.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在Hydromatrix(用NH4OH湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc/MeOH 9/1，1％ NH4OH)。
得到cis-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(640mg，34％，MS(EI)m/z 450[M+H]+)和trans-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇(360mg，19％，MS(EI)m/z 450[M+H]+)。
实施例19cis-和trans-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己醇和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛起始，按照类似于实施例18的方法，得到cis-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(330mg，17％，MS(EI)m/z 464[M+H]+)和trans-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(980mg，44％，MS(EI)m/z464[M+H]+)。
实施例20cis-和trans-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇20.a)4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇
类似于实施例14和15的步骤，由三氟甲磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯和8-乙烯基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇起始，得到4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇。
20.b)4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇 由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛起始，类似于实施例18，得到cis-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇(50mg，MS(EI)m/z449.5[M+H]+)和trans-4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇(56mg，MS(EI)m/z 449.5[M+H]+)。
实施例21cis-和trans-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
由4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛起始，类似于实施例18，得到cis-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(32mg，MS(EI)m/z462.6[M+H]+)和trans-6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(40mg，MS(EI)m/z 462.6[M+H]+)。
实施例224-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的4-[(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-环己醇，产率为72％(MS(EI)m/z 450[M+H]+)。
根据WO 03/010138中的方法制得2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛。
实施例234-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇，产率为47％(MS(EI)m/z 449[M+H]+)。
实施例241-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基-烯丙基氨基)-环己醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基-烯丙基氨基)-环己醇，产率为46％(MS(EI)m/z 418[M+H]+)。
实施例251-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-环己醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-[(喹喔啉-2-基甲基)-氨基]-环己醇，产率为61％(MS (EI)m/z 443[M+H]+)。
实施例266-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-醇，产率为19％(MS(EI)m/z465[M+H]+)。
类似于J.heterocycl.Chem 1989，26，193-197制备相应的醛。
实施例274-[(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇 类似于实施例11.b，得到cis/trans混合物形式的4-[(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇，产率为56％(MS(EI)m/z 477[M+H]+)。
实施例28合成2-{4-羟基-4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺 将2-溴-N-吡啶-2-基-乙酰胺(0.068g，0.31mmol)和碳酸钾(0.045g，0.34mmol)添加至4-氨基-1-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己醇(0.094g，0.31mmol)在DMF(3.5ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌2天，然后通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 19/1 1％氢氧化铵)。
产量0.11g(0.25mmol)，为cis/trans混合物的形式。
MS(EI)m/z 435[M+H]+
2-溴-N-吡啶-2-基-乙酰胺已描述在WO 02/24684中。
实施例29苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-胺29.a)8-乙炔基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷 在-30℃下将四溴化碳(12.4g，37.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液添加至三苯基膦(19.6g，74.6mmol)和1，4-二氧杂-螺[4.5]dec-8-甲醛(5g，29.37mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。溶液在室温下搅拌2小时后，通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用乙酸乙酯和n-己烷(1∶3；500ml)稀释，在Celite上过滤，并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(己烷/EtOAc 4/1)。产量6.08g(18.6mmol)。将该物质溶解在THF(90ml)中，然后在-78℃下滴加n-BuLi(16.5ml，38mmol2.3N己烷溶液)。溶液在-78℃下搅拌1小时后，添加10％NaHSO4(50ml)溶液。每次用50ml的乙酸乙酯萃取含水相3次，并在硫酸镁上干燥，过滤，然后通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(己烷/EtOAc 5/1)。
产量2.74g(16.5mmol)δH(CDCl3，300MHz)1.61(m，2H)；1.70-1.94(m，6H)；2.07(d，J＝2.5Hz，1H)；2.51(m，1H)；3.96(s，4H).
29.b)4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基乙炔基)-6-甲氧基喹啉
将三氟甲磺酸6-甲氧基喹啉-4-基酯(0.95g，3.1mmol)和4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]dec-8-基乙炔基)-6-甲氧基-喹啉(0.514g，3.1mmol)在DMF(6ml)和TEA(12ml)中经脱气的溶液添加至PdCl2(PPh3)2(0.110g，0.157mmol)和CuI(0.055g，0.288mmol)的混合物中。溶液在室温下搅拌1小时后，通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc)。
产量0.83g(2.56mmol)MS(EI)m/z 324[M+H]+29.c)4-[2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙基]-6-甲氧基-喹啉 将氧化铂((0.462g)添加至4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基-乙炔基)-6-甲氧基喹啉(0.83g，2.53mmol)在EtOH(30ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液内，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤除去催化剂，而滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc和then EtOAc/甲醇9/1)。
产量0.77g(2.35mmol)MS(EI)m/z 328[M+H]+29.d)4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己烷酮
在60℃下搅拌4-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-乙基]-6-甲氧基-喹啉(0.77g，2.35mmol)在AcOH/THF/H2O(3/2/2，10ml)中的溶液10小时。反应混合物通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用EtOAc(100ml)稀释，用NaHCO3(100ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。
产量0.631g(2.23mmol)MS(EI)m/z 284[M+H]+29.e)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-{4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-胺 将胡椒基胺(0.038ml，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.05g)添加至4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己烷酮(0.05g，0.176mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液内。反应混合物搅拌过夜，然后在Hydromatrix(用碳酸氢钠溶液2ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc、然后EtOAc∶MeOH 9/1)。
产量0.069g(0.165mmol)in the form of acis/trans混合物MS(EI)m/z 419[M+H]+实施例306-({4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 30.a)7-[(苄基-{4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-氨基)-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮将苄基胺(0.135ml，1.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.315g，1.55mmol)添加至4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己烷酮(实施例26.e)(0.35g，1.23mmol)在二氯乙烷(8ml)中的溶液内。反应混合物搅拌2小时。添加3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.230g，1.3mmol)、THF(4ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.315g，1.55mmol)。反应混合物搅拌过夜，并在Hydromatrix(用NaHCO3溶液10ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 19/1)。
产量0.540g(1.0mmol)MS(EI)m/z 536[M+H]+
30.b)6-({4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 将20％Pd(OH)2/炭(0.5g)添加至7-[(苄基-{4-[2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-氨基)-甲基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.535g，1mmol)在THF(15ml)和MeOH(5ml)中的溶液内，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤反应混合物，并浓缩滤液。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1 1％氢氧化铵)。
产量0.251g(0.56mmol)，为cis/trans混合物的形式MS(EI)m/z 446[M+H]+实施例312-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇31.a)苄基(3RS)-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-吡咯烷-1-氨基甲酸酯 在0℃下将碳酸氢钠(7g)和氯甲酸苄基酯(2.8ml)添加至3-氨基吡咯烷二盐酸盐(3.2g，20.1mmol)在水(100ml)和丙酮(150ml)中的溶液内。反应混合物搅拌10小时，然后通过旋转蒸发浓缩至干。残留物用EtOAc(100ml)稀释。分为两个相，并每次用50ml的EtOAc萃取含水相2次。合并的有机相用20ml的饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物溶解在二氯甲烷(30ml)中，然后在20分钟后添加1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(1.6g)和三乙酰氧基硼氢化钠(4g)。反应混合物搅拌过夜，然后用碳酸氢钠(80ml)稀释。分为两个相并每次用50ml的二氯甲烷萃取含水相2次。合并的有机相用20ml的饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc∶MeOH 9/1)。
产量3.75g(10.1mmol)δH(CDCl3，300MHz)1.57(br s，1H)，1.77(m，1H)，2.07(m，1H)；3.21(m，1H)；3.37(m，2H)；3.61(m，2H)，3.70(s，2H)；4.25(s，4H)；5.14(s，2H)；6.76-6.84(m，3H)；7.30-7.38(m，5H).
31.b)(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)吡咯烷-(3RS)-基-胺 将20％Pd(OH)2/炭(1g)添加至苄基3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-甲基)氨基]吡咯烷-1-氨基甲酸酯(3.75g，10.1mmol)在EtOH(20ml)和EtOAc(20ml)中的溶液内，然后在氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤反应混合物，并浓缩滤液。
产量2.15g(9.2mmol)
MS(EI)m/z 235[M+H]+31.c)2-{(3RS)-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 在80℃下将6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(0.201g，1mmol)和(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-吡咯烷-3-基胺(0.234g，1mmol)在乙醇(2ml)中的溶液加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc和then EtOAc/MeOH 5∶1)。
产量0.208g(0.477mmol)MS(EI)m/z 436.5[M+H]+实施例324-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]环己醇
将4-甲氧基苄基胺(0.026ml，0.24mmol)、然后三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.377mmol)添加至4-羟基-4-[2-(6-甲氧基喹唑啉-4-基)乙基]环己烷酮(0.06g，0.2mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液内。反应混合物搅拌过夜，并在Hydromatrix(用碳酸氢钠溶液2ml湿润)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1和then二氯甲烷/MeOH 9/1和2％三乙胺)。
产量0.052g(0.124mmol)，为cis/trans混合物的形式MS(EI)m/z 422[M+H]+实施例334-(3-氟苄基氨基)-1-[2-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-乙基]环己醇 类似于实施例10，由3-氟苄基胺(0.026ml，0.24mmol)起始，制备标题化合物。
产量(0.052g，0.124mmol)，为cis/trans混合物的形式MS(EI)m/z 410[M+H]+
实施例342-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-乙基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇.
34.a)叔丁基4-氧代氮杂环庚烷1-氨基甲酸酯 使5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(5.7g，20mmol；如Synthetic Communications 1992，22，1249所述进行制备)的混合物在3N NaOH(50ml)和THF(25ml)的混合物中回流3小时。反应混合物冷却并用稀盐酸中和。该混合物用乙酸乙酯萃取，而有机相在硫酸镁上干燥，然后浓缩。
产量4.2g(100％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.46(s，9H)；1.80(br，2H)；2.60-2.7(m，4H)；3.4-3.6(m，4H).
34.b)(4RS)-氨基氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯 将醋酸铵(3.5g)和氰基硼氢化钠(295mg，1eq.)添加至4-氧代氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(1g，4.68mmol)在甲醇(50ml)中的溶液内。该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残留物溶解在饱和碳酸钾溶液和乙酸乙酯中。含水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，而合并的有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。得到1g(100％)产物，其未经纯制就进一步使用。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.46(s，9H)；1.5-1.75(m，2H)；1.8-2.05(m，4H)；2.4(br，2H)；2.95-3.05(m，1H)；3.1-3.6(m，4H).
MS(EI)m/z 215.6[M+H]+34.c)(4RS)-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯 将醋酸(500μl)和氰基硼氢化钠(126mg)添加至4-氨基氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(428mg，2mmol)和2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(330μl，2mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液内。混合物在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸钾溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。产物在硅胶上进行色谱纯制(乙酸乙酯)。
产量370mg(51％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.46(s，9H)；1.5-1.75(m，2H)；1.8-2.05(m，4H)；2.65(m，1H)；3.1-3.6(m，4H)；3.70(s，2H)；4.26(s，4H)；6.8-6.9(m，3H).
MS(EI)m/z 363.6[M+H]+34.d)氮杂环庚烷-(4RS)-基-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-胺
将4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]-氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(370mg，1mmol)溶解在10ml水和2ml浓HCl的混合物中，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物用固体碳酸钾中和，然后用乙酸乙酯萃取。在硅胶上进行色谱纯制(二氯甲烷/MeOH 9∶1)，得到220mg的纯产物(85％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.8-2.0(m，1H)；2.0-2.3(m，4H)；2.3-2.6(m，2H)；3.2-3.4(m，4H)；3.6-6.7(m，1H)；3.95(dd，2H)；4.2-4.3(m，5H)；6.8-7.1(m，3H).
MS(EI)m/z 263.4[M+H]+34.e)2-{(4RS)-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-基}-(1RS)-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙醇 使氮杂环庚烷-4-基-(2，3-二氢-苯并[1，4]-二氧杂环己烯-6-基甲基)胺(60mg)、6-甲氧基-4-环氧乙烷基-喹啉(50mg)、高氯酸锂(25mg)和碳酸钾(35mg)的混合物在80℃下在DMF(1ml)中加热过夜。反应混合物在硅胶上进行色谱纯制(二氯甲烷/MeOH 9∶1(+2％NEt3)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.5-2.0(m，7H)；2.45(dd，1H)；2.55-3.05(m，8H)；3.5-3.8(m，2H)；3.85(s，3H)；4.15(s，4H)；5.25-5.35(m，1H)；6.6-6.8(m，2H)；7.11(dd，1H)；7.30(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.97(d，1H)；8.7(d，1H).
MS(EI)m/z 464.6[M+H]+
实施例35[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基-甲基)氮杂环庚烷-4-基](6-甲氧基喹啉-4-基甲基)胺35.a)(4RS)-[(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)-氨基]-氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯 将氰基硼氢化钠(170mg，2.7mmol)添加至4-氨基氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(568mg，2.65mmol)和6-甲氧基喹啉-4-甲醛(497mg(2.7mmol)在二氯乙烷(10ml)和醋酸(1ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒在饱和碳酸钠溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。产物在硅胶上进行色谱纯制(乙酸乙酯)。
产量515mg(51％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)；1.5-2.0(m，8H)；2.8-2.9(m，1H)；3.2-3.65(m，5H)；3.97(s，3H)；4.22(s，2H)；5.25-5.35(m，1H)；6.6-6.8(m，2H)；7.11(dd，1H)；7.35-7.45(m，3H)；8.02(d，J＝9.2Hz，1H)；8.73(d，J＝1.4Hz，1H).
MS(EI)m/z 386.5[M+H]+
35.b)氮杂环庚烷-(4RS)-基-(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)胺 在室温下将TFA(1ml)添加至4-[(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)氨基]-氮杂环庚烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(700mg，1.8mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，然后放入氢氧化钠水溶液中。含水相用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相在硫酸镁上干燥。产物在硅胶上进行色谱纯制(DCM/MeOH 9∶1(1％NH4OH))。
产量477mg(92％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.7-2.3(m，6H)；3.0-3.3(m，4H)；3.35-3.45(m，1H)；3.97(s，3H)；4.2(s，2H)；7.28(d，1H)；7.35-7.45(m，2H)；8.02(d，J＝9.2Hz 1H)；8.73(d，J＝1.4Hz，1H).
MS(EI)m/z 286.3[M+H]+35.c)[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氮杂环庚烷-(4RS)-基]-(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)添加至氮杂环庚烷-4-基-(6-甲氧基喹啉-4-基-甲基)胺(90mg，0.32mmol)和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(51.8mg，0.32mmol)在二氯乙烷/THF(1∶1，0.7ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制(乙酸乙酯，甲醇)。
产量56mg(41％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.40-2.05(m，6H)；2.35-2.80(m，3H)；2.8-2.9(m，1H)；3.41(2，2H)；3.99(s，3H)；4.15(s，2H)；4.20(s，4H)；6.70-6.80(m，3H)；7.37(dd，J＝2.76，J＝9.1，1H)；7.45(d，J＝2.76，1H)；7.51(d，J＝4.4，1H)；7.92(d，J＝9.12，1H)；8.65(d，J＝4.4，1H).
MS(EI)m/z 434.7[M+H]+实施例36(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)-(1-苯乙基氮杂环庚烷-(4RS)-基)-胺 按照类似于实施例35.c的方法制得(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)-(1-苯乙基氮杂环庚烷-(4RS)-基)-胺(25％产率，MS(EI)m/z390.5[M+H]+)。
实施例37(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)-[1-(3-苯基丙基)-氮杂环庚烷-4-基]胺 按照类似于实施例35.c的方法制得(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)-[1-(3-苯基丙基)-氮杂环庚烷-4-基]胺(25％产率，MS(EI)m/z404.9[M+H]+)。
实施例38(1-庚基氮杂环庚烷-(4RS)-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)胺 按照类似于实施例35.c的方法制得(1-庚基氮杂环庚烷-(4RS)-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)胺(43％产率，MS(EI)m/z 384.4[M+H]+)。
实施例391-{(4RS)-[(6-甲氧基喹啉-4-基甲基)氨基]-氮杂环庚烷-1-基}-3-苯基丙烯酮 将肉桂酰氯(52.5m9，1eq.)添加至氮杂环庚烷-4-基-(6-甲氧基喹啉-4-基-甲基)胺(90mg，0.32mmol)在THF/DCE中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌3小时，浓缩，然后在硅胶上进行色谱纯制(DCM/MeOH 9∶1(+1％NH4OH))。
产量37m9(38％)MS(EI)m/z 416.6[M+H]+实施例401-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-(5RS)-羧酸叔丁基酯40.a)1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯 使6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(400mg，2mmol)、[1，4]-二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯(400m9，2mmol，如J.Chem.Research(S)，1991，306，2876中所述进行制备)、高氯酸锂(211mg，2mmol)和碳酸钾(275mg，2mmol)在DMF(5ml)中的混合物在100℃下加热4小时。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，含水相用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥并浓缩。产物在硅胶上进行色谱纯制(DCM/MeOH 9∶1)。
产量330mg(41％)MS(EI)m/z 402.5[M+H]+40.b)1-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-(5RS)-羧酸叔丁基酯 将三乙酰氧基硼氢化钠(79mg(1.5eq)添加至1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯(100mg，0.25mmol)和苯基乙醛(29.2μl，1eq.)在再添加1当量的苯基乙醛，并将反应混合物加热至40℃。再2小时后，浓缩反应混合物至干，并在硅胶上进行色谱纯制(乙酸乙酯，甲醇)。
产量67mg(54％)MS(EI)m/z 506[M+H]+40.c)1-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-4-苯乙基-[1，4]-二氮杂环庚烷-(5RS)-羧酸
将1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-4-苯乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯(55mg)悬浮在4M HCl的二噁烷溶液中，然后在室温下搅拌3.5小时。浓缩反应混合物并通过制备性HPLC进行纯制。
产量3.9mgMS(EI)m/z 450[M+H]+按照类似的方法由二氢肉桂醛起始合成以下物质40.d)1-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯和40.e)1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]-4-(3-苯基丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸。
按照相同的方法，由庚醛起始制备40.f)4-庚基-1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯和40.g)4-庚基-1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸。
实施例412-[(RS)5-羟基甲基-4-(3-苯基丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-(1RS)-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇.
将氢化铝锂(28mg)添加至1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-4-(3-苯基丙基)-[1，4]-二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯(80mg)在THF中的溶液内，并在室温下搅拌1小时。将数滴饱和Rochelle盐溶液添加至反应混合物中，搅拌15分钟，然后过滤出沉淀物。
产量39mg(57％)MS(EI)m/z 450[M+H]+由4-庚基-1-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-羧酸叔丁基酯起始，按照类似的方法制备2-(4-庚基-5-羟基-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)-乙醇，产率为33％(MS(EI)m/z 430[M+H]+)。
实施例42(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺42.a)4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己醇 在0℃下将氢化钠(79mg(1.5eq.)添加至4-羟基甲基-环己醇(3g，12mmol，类似于J.Org.Chem.1994 59 p.2748-2761中的方法进行合成)在DMF(30ml)中的溶液内。20分钟后，添加4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(1.94g，10mmol)在DMF(10ml)中的溶液，并将反应混合物加热至40℃。再2小时后，反应混合物浓缩至干。残留物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，各相分离，并每次用50ml的乙酸乙酯萃取含水相2次。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc/己烷1/2)。
产量2.01g，7mmol(54％)MS(EI)m/z 289[M+H]+42.b)4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己烷酮 在0℃下将三乙胺(10ml，71mmol)、然后分批地将Pyr.SO3(5.8g，36mmol)添加至4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己醇(2.88g，10mmol)在DMSO(30ml)中的溶液内。反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后冷却至室温。2小时后，添加水(300ml)。含水相用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/hex 1/2)。
产量2.6g，9.1mmolMS(EI)m/z 287.1[M+H]+42.c)苄基-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺
将苄基胺(1.08ml，10mmol)和氰基硼氢化钠(2.2g，11mmol)添加至4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己烷酮(2.87g，10mmol)在甲醇(50ml)中的溶液内。该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残留物溶解在饱和碳酸钾溶液和乙酸乙酯中。含水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，而合并的有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(EtOAc、然后EtOAc/MeOH9/1)。
产量2.87g，10mmol，为cis/trans混合物的形式MS(EI)m/z 287.1[M+H]+42.d)4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基胺 将20％Pd(OH)2/炭(1g)添加至苄基-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺(2g，5.3mmol)在MeOH(30ml)中的溶液内，然后在65℃和氢气氛下进行氢化(1bar)。过滤反应混合物，并浓缩滤液。
产量1.44g，5mmol，为cis/trans混合物的形式。
MS(EI)m/z 288[M+H]+
42.e)标题化合物 将2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.045g，0.27mmol)、然后三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.377mmol)添加至4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基胺(0.07g，0.25mmol)在二氯乙烷(1ml)中的溶液内。反应混合物搅拌2小时，并在Hydromatrix(用NaHCO3溶液湿润2ml)上过滤，随后用二氯甲烷洗涤。滤液通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 9/1和then二氯甲烷/MeOH 6/1)。
产量0.029(0.046mmol)，为ci s/trans混合物的形式MS(EI)m/z 436[M+H]+实施例43[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-喹喔啉-2-基甲基-胺 类似于实施例42.e，制备cis/trans混合物形式的[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-喹喔啉-2-基甲基胺，产率为31％(MS(EI)m/z 430[M+H]+)。
实施例446-{[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 类似于实施例42.e，制备cis/trans混合物形式的6-{[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，产率为38％(MS(EI)m/z 448[M+H]+)。
实施例45[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-(3-苯基-烯丙基)-胺 类似于实施例42.e，制备cis/trans混合物形式的[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-(3-苯基-烯丙基)-胺，产率为25％(MS(EI)m/z 405[M+H]+)。
实施例462-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基氨基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺 将2-溴-N-吡啶-2-基-乙酰胺(0.075g，0.35mmol)和碳酸钾(0.054g，0.39mmol)添加至4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基胺(0.1g，0.35mmol)在DMF(3.5ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌2天，然后通过旋转蒸发浓缩至干。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制(二氯甲烷/MeOH 19/1 1％ NH4OH)。
产量0.086g(0.2mmol)，为cis/trans混合物的形式MS(EI)m/z 422[M+H]+实施例47(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺 由实施例42.e起始，按照类似的方法进行制备，产率为55％，得到cis/trans混合物形式的产物(MS(EI)m/z 437[M+H]+)。
实施例48(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺48.a)trans-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羧酸 将二碳酸二叔丁基酯(12g，55mmol)溶解在二噁烷(50ml)中的溶液滴加至trans-4-氨基环己烷羧酸(Synth.Commun.2002，32，1985)(7.16g，50mmol)在二噁烷(50ml)和水(50ml)中的溶液内。室温下搅拌30分钟后，添加1M NaOH(50ml)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。用旋转蒸发器蒸馏除去二噁烷，并用1N HCl将含水残留物调节至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物在硫酸钠上干燥并浓缩。
产量13.2gMS(EI)m/z 242.4[M-H]-)48.b)trans-(4-羟基甲基-环己基)氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下将硼烷二甲基硫复合物(2.85ml，30mmol)在THF(50ml)中的溶液滴加至trans-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羧酸(2.43g，10mmol)在THF(100ml)中的溶液内。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时，小心地添加甲醇，然后浓缩该混合物。粗产物重复地用甲醇处理，并再浓缩，最后真空干燥。未纯制即可使用。
产量2.4g(quant.)
48.c)trans-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基环己基甲基酯 在0℃下，将三乙胺(417μl，2.2mmol)添加至trans-(4-羟基甲基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(459mg，3mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液内，然后滴加甲磺酰氯(171μl，2.2mmol)。反应混合物在0℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌1小时，放入水中，并用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥并浓缩。粗产物未纯制就直接使用。
48.d)[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基]氨基甲酸叔丁基酯 将NaH悬浮液(55％在矿物油中，88mg，2mmol)添加至6-甲氧基-4-羟基喹啉(350mg，2mmol)在DMF(4ml)中的溶液内，在室温下搅拌至形成溶液。添加trans-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基环己基甲基酯(635mg，2mmol)，反应混合物在80℃下搅拌过夜。添加水至混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。有机萃取液用水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(DCM/MeOH 9∶1)。
产量438mg，56.6％(油)(MS(EI)m/z 387[M+H]+)48.e)trans-4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基胺
[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基]氨基甲酸叔丁基酯(438mg，1.13mmol)和TFA(1.5ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒在冰/氢氧化铵中，然后用二氯甲烷萃取。有机萃取液在硫酸钠上干燥，然后浓缩。
产量313mg，97％(MS(EI)m/z 287[M+H]+)48.f)标题化合物 类似于实施例42.e，制备trans-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基]-胺，产率为73％(MS(EI)m/z 435[M+H]+)。
实施例496-{[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 类似于实施例42.e，制得trans-6-{[4-(6-甲氧基-喹啉-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，产率为81％(MS(EI)m/z 448[M+H]+)。
实施例50(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)-环己基]胺50.a)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)-环己基胺 类似于实施例48，由6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-醇起始，制得4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)环己基胺。
50.b)标题化合物
类似于实施例42.e，制得(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)-环己基]-胺，产率为55％(MS(EI)m/z 456.6[M+H]+)。
实施例516-{[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 类似于实施例42.e，制得trans-6-{[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-氧基甲基)-环己基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，产率为79％(MS (EI)m/z 456.6[M+H]+)。
实施例522-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇52.a)叔丁基{8-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基}氨基甲酸酯
类似于实施例2.c，制得标题化合物，产率为82％(MS(EI)m/z428[M+H]+)。
根据Eur.J.Med.Chem.1991(34)p.646-653制得(8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。
52.b)2-{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 类似于实施例2.c，制得标题化合物，产率为86％(MS(EI)m/z328[M+H]+)。
实施例532-{3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇
类似于实施例2.e，制得2-{3-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为62％(MS(EI)m/z 462[M+H]+)。
实施例546-({8-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 类似于实施例2.e，制得6-({8-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，产率为7％(MS(EI)m/z 489[M+H]+)。
实施例552-{3-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇
类似于实施例2.e，制得2-{3-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为59％(MS(EI)m/z 476[M+H]+)。
实施例561-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-[3-(3-苯基-烯丙基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙醇 类似于实施例2.e，制得1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-[3-(3-苯基-烯丙基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙醇，产率为44％(MS(EI)m/z 445[M+H]+)。
实施例572-[3-(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基]-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 类似于实施例2.e，制得2-[3-(3-呋喃-2-基-烯丙基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基]-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为51％(MS(EI)m/z 434[M+H]+)。
实施例582-{3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 类似于实施例2.e，制得2-{3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-基}-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为62％(MS(EI)m/z 458[M+H]+)。
实施例592-(5-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇59.a)叔丁基5-叠氮基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸酯 在0℃下，将三乙胺(3.7ml，26.2mmol)添加、然后将甲磺酰氯(1.2ml，15.44mmol)滴加至5-羟基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(Tetrahedron 1998，54，7045-7056，2.8g，13.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液内。反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后添加饱和的NaHCO3溶液(40ml)，分成两个相。含水相用二氯甲烷(40ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。将粗产物溶解在DMF(50ml)中，然后添加叠氮化钠(1.7g，26.1mmol)。将该混合物加热至80℃。通过LCMS监测反应。一旦反应完成，即冷却混合物并浓缩。残留物放入EtOAc和水中，而含水相用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/hex 1/6)。
产量(2.2g，9.23mmol)油。
MS(EI)m/z 239.4[M+H]+59.b)5-氨基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯 将在具苯乙烯上的三苯基膦(5.24g)添加至5-叠氮基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(1g，4.2mmol)在THF(25ml)和水(0.250ml)的溶液中。在室温下振摇该反应混合物36小时。过滤除去聚合物，并用THF洗涤。滤液浓缩。
产量(0.893g，4.2mmol)MS(EI)m/z 213.4[M+H]+59.c)5-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯 在室温下搅拌5-氨基甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(0.7g，3.3mmol)和1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(0.54g，3.3mmol)在THF(2ml)和DCE(4ml)中的溶液1小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.770g，3.81mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过Hydromatrix(用饱和NaHCO3溶液湿润)进行过滤，并浓缩滤液。残留物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/hex 2/1、然后EtOAc/MeOH 9/1)。
产量0.16g，0.44mmol(油)MS(EI)m/z 361[M+H]+59.d)(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基甲基)-胺 在室温下搅拌5-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨基甲酸叔丁基酯(0.16g，0.44mmol)在TFA(3ml)中的溶液30分钟，浓缩，然后放入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和二氯甲烷(30ml)中。含水相用二氯甲烷(2×30ml)萃取，而合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。
产量0.06g，0.23mmol，52％(油)MS(EI)m/z 261[M+H]+.
59.e)标题化合物 在80℃下加热(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基甲基)-胺(0.06g，0.23mmol)和6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(0.06g，0.29mmol)在EtOH(2ml)中的溶液14小时。浓缩反应混合物和残留物在硅胶上进行色谱纯制(DCM/MeOH 9/1)。
产量0.025g，0.054mmol，23％(泡沫)MS(EI)m/z 462[M+H]+.
实施例602-((2RS)-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇60.a)(2RS)-叠氮基甲基-4-苄基-吗啉 在0℃下，将三乙胺(4.88g，48.25mmol)添加、然后将甲磺酰氯(2.25ml，28.95mmol)滴加至N-苄基-2-羟基甲基吗啉(Synthetic Communications，1980，10(1)，59-73，5g，24.12mmol)在DCM(60ml)中的溶液内。30分钟后，添加饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，由此使反应停止。有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。
将粗产物溶解在DMF(50ml)中，并添加叠氮化钠(3.11g，47.8mmol)。该混合物在80℃下加热过夜。冷却混合物并浓缩。残留物放入乙醚(100ml)和水(50ml)中，而含水相用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc)。
产量(4.23g，18mmol，75％)油。
MS(EI)m/z 236.2[M+H]+60.b)2-(4-苄基-吗啉-(2RS)-基)-甲基胺 在60℃下加热2-叠氮基甲基-4-苄基-吗啉(4.23g，18mmol)和三苯基膦(9.47g，36mmol)在THF/水(10/1，100ml)中的溶液过夜。浓缩反应混合物，并将残留物放入中3N HCl(200ml)和EtOAc(200ml)中。含水相用EtOAc(4*)萃取。用氢氧化钠将含水相调节至pH 12，然后用EtOAc(2×200ml)萃取，在MgSO4上干燥并浓缩。
产量(3.64g，16.8mmol，93％)油。
MS(EI)m/z 207.2[M+H]+
60.c)(4-苄基-吗啉-(2RS)-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，将三乙胺(1.78g，17.74mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.32g，10.65mmol)添加至2-(4-苄基-吗啉-2-基)-甲基胺(1.83g，8.87mmol)在DCM(45ml)中的溶液内。在该温度下搅拌反应混合物30分钟并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(EtOAc/hex1∶1)。
产量(1.51g，4.93mmol，51％)油。
MS(EI)m/z 307.3[M+H]+60.d){4-[(2RS)-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-吗啉-(2RS)-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯 将20％Pd(OH)2(0.7g)添加至(4-苄基-吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.51g，4.93mmol)在THF∶MeOH(1/1，28ml)中的溶液内。反应混合物在氢气氛下搅拌2小时。过滤该混合物，并浓缩滤液。将该中间体溶解在DMF(15ml)中，然后添加6-甲氧基-4-环氧乙烷基喹啉(0.9g，4.48mmol)、高氯酸锂(0.477g，4.48mmol)和碳酸钾(0.743g，5.376mmol)。该混合物在80℃下加热23小时。冷却后，进行过滤，并浓缩滤液。残留物溶解在EtOAc中，并用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(DCM∶MeOH 9∶1)。
产量(1g，2.4mmol，48％)油。
MS(EI)m/z 418.5[M+H]+60.e)2-((2RS)-氨基甲基-吗啉-4-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 在0℃下将TFA(2.5ml)添加至{4-[2-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-吗啉-2-基甲基}氨基甲酸叔丁基酯(0.95g，2.27mmol)在DCM(4ml)中的溶液内。反应混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩。将残留物放入DCM/MeOH(9/1，30ml)和氢氧化铵(20ml)中。含水相用DCM/MeOH(2×30ml)萃取，而合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。
产量(0.718g，2.25mmol，99％)油。
MS(EI)m/z 318.5[M+H]+.
60.f)2-(2-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇 经活化的3A分子筛(3.485g)和胡椒醛(0.172g，1.15mmol)添加至2-(2-氨基甲基-吗啉-4-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇(0.365g，1.15mmol)在DCM(10.5ml)和甲醇(3.5ml)中的溶液内。该混合物在室温下搅拌过夜，然后添加硼氢化钠(0.112g，2.9mmol)。反应混合物在室温下再搅拌2小时，在Hydromatrix(用NaHCO3湿润)上过滤并浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制(DCM∶MeOH 9∶1+1％ NH4OH)。
产量(0.261g，0.57mmol，50％)油。
MS(EI)m/z 452.5[M+H]+.
实施例612-((2RS)-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-(1RS)-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇
类似于实施例60.f，制得2-(2-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇，产率为33％(MS(EI)m/z 466[M+H]+)。
抗菌活性相对于以下菌种测量这些化合物的MHK(μg/ml)S.aureusATCC 29213、S.aureus I6、E.faecalis ATCC 29212、E.faecium vanA E25-1、H.inf luenzae 11、E.coli ATCC25922、M.catarrhal is 117、S.pneumoniae ATCC 49619。
对于以上所列菌种中的至少一种，实施例5-6、8、11-16、18-26、30、44-45、47-58的MHK＜＝0.125。
对于以上所列菌种中的至少一种，实施例1-4、7、9-10、17、27-29、34、42、43、46、59、61的MHK＜＝0.5。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中A是氧、硫或氮原子或C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4杂亚烷基，X1、X2、X3、X4和X5相互独立地是氮原子或式CR2的基团，R1是氢原子、卤原子、羟基、烷氧基或杂烷氧基，R2是氢原子、卤原子、或羟基、烷基、烯基、炔基或杂烷基，R3选自于以下组中 基团R4相互独立地是羟基、C1-6烷基或C1-8杂烷基，R5是烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基-环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基，n是0、1、2或3，以及m是0或2，或其药物学可接受的盐、溶剂化物、水合物或药物学可接受的制剂。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是氧原子或式CH2或CH(OH)的基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中基团X1、X2、X3、X4和X5之一是氮原子，而其他的基团是CH基，或者所有的基团X1、X2、X3、X4和X5都是CH基。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中R1是卤原子、C1-6烷氧基、甲基或乙基。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中R1是甲氧基。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R4是具有1或2个氧原子作为单独的杂原子的C1-6杂烷基。
7.如权利要求1-6之一所述的化合物，其中R4为式-COOH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OCH3、-CH2OCONH2、-CH2CH2COOCH3、-COOCH3、-CH3或-(CH2)3OH的基团。
8.如权利要求1-7之一所述的化合物，其中n是0或1。
9.如权利要求1-8之一所述的化合物，其中R5是芳烷基或杂芳烷基。
10.如权利要求1-9之一所述的化合物，其中R5为式-Y-Cy的基团，Y为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C1-C6杂亚烷基，其中氢原子任选可被羟基置换或者两个氢原子被＝O基团置换，而Cy是任选被取代的苯基、萘基或包含1或2个环以及5-10个环原子的杂芳基，或任选被取代的包含2个环以及9或10个环原子的芳基杂环烷基或杂芳基杂环烷基。
11.如权利要求1-10之一所述的化合物，其中R3选自于以下组中
12.药物组合物，其包含如权利要求1-11之一所述的化合物以及任选载体物质和/或辅剂。
13.如权利要求1-12之一所述的化合物或药物组合物在治疗细菌感染中的应用。
全文摘要
本发明描述了式(I)的新型抗菌化合物。
文档编号C07D401/12GK1703412SQ200380101243
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月9日 优先权日2002年10月10日
发明者让-菲利普·苏里韦特, 科尔内利娅·祖姆布罗恩, 克里斯蒂安·许布施韦尔朗, 安娜贝勒·佩雷弗吕托赫纳 申请人:莫弗凯姆联合化学股份公司