专利名称：制备(r)－沙丁胺醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种改善的、借助铑催化的非对称性氢化作用而以工业规模制备(R)-沙丁胺醇的方法。
发明的技术背景(R)-沙丁胺醇((R)-Salbutamol)，左旋沙丁胺醇或(R)-沙丁胺醇((R)-Albuterol)为α-[[(1，1-二甲基乙基)-氨基]甲基-4-羟基-1，3-苯二甲醇，其属于在药学上作为支气管舒张剂使用的β-2-拮抗剂，并具有高商业重要性。手性α-氨基醇(R)-沙丁胺醇的化学结构用式(I)表示 现有技术从现有技术中已知的(R)-沙丁胺醇制备方法包括借助二-甲苯基酒石酸进行外消旋沙丁胺醇的外消旋物裂解，例如根据美国专利US5,399,765。此外，国际专利申请WO95/29146建议从相应的α-亚氨基酮开始通过用硼烷在一种手性氧杂硼嗪催化剂存在下通过对映选择性还原来制备(R)-沙丁胺醇。
然而现有技术中已描述的方法不适合以工业规模制备(R)-沙丁胺醇，因为在外消旋物裂解时，宝贵的起始产物中有一半被丢失，或者在对映选择性还原时必须使用大量难以得到的氧杂硼嗪催化剂。
本发明的主要目标之一在于发展一种方法，通过这种方法能制备具有高光学和化学纯度的(R)-沙丁胺醇。由此，含有(R)-沙丁胺醇作为活性物质的药物被不需要的D-对映体污染的危险被减小到最低程度。
本发明的另外一个目标在于发展一种方法，通过这种方法能够以简单的方式从容易获得的初始产物中制备实质上对映体纯的(R)-沙丁胺醇。
本发明的另一目标在于，通过立体选择的方法制备(R)-沙丁胺醇，以避免下述反应步骤，在这反应步骤的条件下手性中间化合物或手性终产物(R)-沙丁胺醇作为外消旋物以与相应的对映体类似的量产生。
现在令人惊讶地发现，当将沙丁胺酮在作为催化剂系统的铑和一种手性、二齿(zweizhnig)膦配位体存在下进行非对称性氢化作用时，能够以技术规模、以非常好的产率和良好光学纯度得到(R)-沙丁胺醇。
发明描述本发明涉及一种从作为离析物的前手性沙丁胺酮开始制备左旋沙丁胺醇或(R)-沙丁胺醇、或其药学上可接受的盐的方法，其中在作为催化剂系统的铑和一种手性二齿膦配位体(PP*)、特别是(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷存在下对沙丁胺酮进行非对称性氢化作用，并且所得到的左旋沙丁胺醇任选地用一种酸转化成一种盐。
优选的是一种方法，其中所述非对称性氢化作用在从20℃到100℃、优选从40℃到60℃、特别是从45℃到55℃的温度范围内进行。
此外优选的是一种方法，其中非对称性氢化作用在大于1巴到100巴的压力下、优选在从10巴到50巴的压力下、特别的在大约20巴的情况下进行。
作为反应介质，既可使用质子性溶剂，例如醇和/或水，或使用非质子性极性溶剂例如醚和/或酰胺或内酰胺，和/或其混合物。所有溶剂中可任选加入水。作为质子性溶剂，优选可使用支链的或直链的C1-C8链烷醇。特别优选的是使用低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇或其混合物。特别优选的是使用甲醇作为反应介质，其中所述甲醇或其他醇或溶剂可任选含有水。作为非质子性溶剂极性醚是合适的，例如四氢呋喃或二甲氧基乙基醚，或酰胺例如二甲基甲酰胺，或内酰胺例如N-甲基吡咯烷酮。优选使用不太容易燃烧的溶剂。
反应优选在一种碱存在下进行。作为碱，有机碱或无机碱不仅可作为固体、也可以以溶液的形式被使用，例如作为水溶液。碱性的反应性碱金属盐或碱金属氢氧化物适合作为无机碱。除碱金属氢氧化物之外，优选使用碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。十分特别优选使用Na2CO3、K2CO3、LiOH、NaOH、KOH或NaHCO3。
叔胺，特别是叔烷基胺，叔烷基芳香基胺或吡啶适合作为有机碱。优选使用带有支链的或直链的C1-C5烷基基团的三烷基胺。作为十分特别优选的，例如三乙胺或二异丙基乙胺被证明是合适的。任选地，反应也可在带有例如叔氨基官能团的碱性聚合物存在下进行。
优选的是这样的方法，其中在非对称性氢化作用过程中以摩尔比从500∶1到100000∶1，优选从750∶1到20000∶1使用沙丁胺酮∶铑催化剂。
在催化剂∶底物的摩尔比为大约1∶1000时，通过根据本发明的方法从沙丁胺酮开始已经以70％ee的光学纯度得到(R)-沙丁胺醇(反应方案1)。通过将沙丁胺醇(I)转化成酸加成盐，和紧接着将其从氨-甲醇-水混合物中析出，光学纯度还可以简单和显著的方式进一步提高。
此外还发现，与WO95/29146的教导相反，对非对称还原来说，为了达到良好产率或高光学纯度，催化剂∶底物的摩尔比不必要是(如在那篇文献中所公开的)大约1∶10。在根据本发明的方法中，这一比例可以从10到1000的因数被显著降低。尽管催化剂的量这种显著减少，与通过由现有技术中已知的方法相比，仍然是以明显较高的光学产率得到来自非对称性氢化作用的(R)-沙丁胺醇。通过催化剂的量的减少，产物的纯化被明显地简化。
通过催化剂量的减少和使用商业上有利的沙丁胺酮作为离析物，通过所述新方法制备(R)-沙丁胺醇的成本明显降低。
通过N-苄基沙丁胺酮的氢化，得到所述作为起始产物使用的沙丁胺酮，根据下述反应方案，通过4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基苯甲酮的溴化和紧接着用叔丁基苄胺(TBBA)反应，可制备所述N-苄基沙丁胺酮
反应方案 另外，相对于现有技术，通过所述新方法，可改善空间-时间产率。后者恰恰从成本和安全性的角度对于以工业规模制备(R)-沙丁胺醇来说是特别有利的。
最后，根据按照本发明的方法，有可能省略沙丁胺酮中酚羟基基团的保护，并有可能与此同时仍然用根据本发明的催化剂系统之一、利用非对称性氢化作用成功地反应得到所述手性(R)-沙丁胺醇。
根据本发明，使用[Rh(COD)Cl]2，其中COD代表环辛二烯基，和一种手性、二齿膦配位体(PP*)作为催化剂。优选的是使用(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷(RR-MCCPM)作为催化剂。
这些催化剂的制备在现有技术中是已知的[EP-A-0 251 164，EP-A-0336 123]。催化剂也可以以与聚合物结合的形式存在，例如，其中手性配位体(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷例如通过苯基基团结合在一个聚合物上。与此同时，应用这种聚合物结合的配位体不排除同时使用非聚合物结合的配位体。这一聚合物结合的催化剂特别有利于产物的简单纯化。
使用催化剂或者作为[Rh(COD)Cl]2和配位体的预先制作的无氧溶液，或者在沙丁胺酮存在下在保护气环境或氢气环境的无氧条件下由[Rh(COD)Cl]2和配位体就地制备。
氢化作用在通常情况下在无氧、适宜地是在惰性气体中、优选在氢气环境中进行。然而对所述反应来说，用于氢化作用的氢气从反应混合物上方的环境气中取出并不是必要的。氢气也可在由适当的氢气源组成的溶液中就地产生。属于这样的氢气源的是例如甲酸胺、甲酸和其它甲酸盐、在金属离子例如Fe2+/Fe3+存在下的肼、和其它从现有技术中已知的氢气源。
在通常情况下，非对称性氢化作用的反应时间直到其结束为2和48小时之间，优选地其位于4和36小时之间，特别优选地其是大约23小时。
通过钯催化的加氢脱苄基作用，成功地进行由N-苄基-沙丁胺酮得到沙丁胺酮的反应。因而非对称性氢化作用的反应混合物不需要进一步的处理便可与钯催化剂混合。
在这一方法中，将苄基沙丁胺酮与活性碳和一种氯化钯溶液混合，在大于1至5巴、优选在2-3巴的压力下进行氢化。根据文献已知的方法进行进一步的操作。
现在应该通过下面的实施例对根据本发明的方法进行解释。本领域技术人员明了，这些实施例仅仅提供来举例说明，并不应被视为是限制性的。
实施例实施例1 苄基沙丁胺酮将900g 4-乙酰氧-3-乙酰氧甲基苯甲酮溶于6升适宜溶剂中。在添加614g溴后，再回流加热30分钟并冷却。添加1153g叔丁基苄胺后，再度回流加热20-25小时。将沉淀物过滤后，有机相用盐酸提取，并且产物结晶。得到806g苄基沙丁胺酮。
实施例2 沙丁胺酮将36.4g苄基沙丁胺酮溶于110ml水中，并用1g的10％Pd/C、在2巴氢气压力和40℃下搅拌2.5。沉淀物用甲醇溶解。溶液用塞里塑料过滤，浓缩至开始结晶。在室温下冷却过夜，并过滤结晶。用少量冷水洗涤和真空50℃下干燥过夜后，以92％的产率得到沙丁胺酮。
实施例3 (R)-(-)-沙丁胺醇将10g沙丁胺酮溶解于100ml甲烷(脱气的)和0.13ml三乙胺中。加入4.7mg(RhCODCl)2和10mg(2R，4R)-4-二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基)吡咯烷(以甲苯溶液的形式)，并在50℃和20巴氢气压力下搅拌23小时。将反应溶液旋转蒸发以浓缩，残余物从乙醇中再结晶。以90％的产率、以光学纯度为大约70％e.e.得到沙丁胺醇。
权利要求
1.从作为离析物的前手性沙丁胺酮开始制备左旋沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，在作为催化剂系统的铑和一种手性、二齿膦配位体存在下对沙丁胺酮进行非对称性氢化作用，并且该所得到的左旋沙丁胺醇任选用一种酸转化成一种盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述配位体是(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述配位体是与聚合物结合的(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在20℃到100℃的温度范围内进行。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在40℃到60℃的温度范围内进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在45℃到55℃的温度范围内进行。
7.根据前述权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在大于1巴至100巴的压力下、优选是在10巴至50巴的压力下进行。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在大约20巴的压力下进行。
9.根据前述权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在质子性溶剂中进行。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在作为溶剂的支链或直链C1-C8链烷醇中进行。
11.根据前述权利要求10任一项的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在作为溶剂的甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇中进行。
12.根据前述权利要求9-11任一项的方法，其特征在于，所述用于非对称性氢化作用的溶剂包含水。
13.根据前述权利要求1-12任一项的方法，其特征在于，在非对称性氢化作用过程中使用摩尔比从500∶1至100000∶1，优选是从750∶1至20000∶1的沙丁胺酮∶铑催化剂。
14.权利要求13的方法，其特征在于，在非对称性氢化作用过程中，沙丁胺酮∶铑催化剂的摩尔比为大约1000∶1。
15.根据前述权利要求1-14任一项的方法，其特征在于，非对称性氢化作用所使用的所述铑催化剂是作为预制的溶液被使用。
16.根据前述权利要求1-14任一项的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用所使用的铑催化剂是就地生产的。
17.根据前述权利要求1-16任一项的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用在2至48小时、优选4至36小时的反应时间内进行。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，所述非对称性氢化作用的反应时间为大约23小时。
19.根据前述权利要求1-18任一项的方法，其特征在于，所述沙丁胺酮从N-苄基沙丁胺酮开始在钯催化剂存在下通过氢化作用而制备。
20.制备左旋沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的方法，其包含如下步骤(a)4-乙酰氧-3-乙酰氧基甲基苯甲酮的溴化，(b)所得到的产物与N-叔丁基-N-苄胺反应，(c)将所得到的N-苄基沙丁胺酮在钯催化剂存在下氢化，(d)将所得到的沙丁胺酮在铑和一种手性、二齿膦配位体存在下氢化，并且(e)任选地用一种酸处理。
全文摘要
本发明涉及以工业规模制备左旋沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的改善方法，通过使用非对称性氢化作用作为关键步骤，并且任选地使用后续步骤的特殊顺序，其中使用铑作为催化剂和诸如(2R，4R)－4－(二环己基膦基)－2－(二苯基膦基－甲基)－N－甲基－氨基羰基吡咯烷的一种手性、二齿膦配位体作为催化剂系统。
文档编号C07C215/60GK1705634SQ200380101904
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月18日 优先权日2002年10月24日
发明者保罗·克雷伊, 阿方斯·伦哈特, 弗朗兹·D·克林勒 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司