专利名称：塞来考昔的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制药物塞来考昔(celecoxib)的前药。
背景技术：
在非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制前列腺素的合成显示其特有的抗炎、退热和止痛效果时，认为抑制环氧合酶(COX)类是至少的基本机制。传统的NSAID如酮咯酸、双氯芬酸、萘普生及其盐以治疗剂量同时抑制构成上表达的COX-1和与炎症相关的或炎症可诱导的COX-2环氧合酶异构体。抑制COX-1显示出某些与应用传统NSAID相关的不利副作用，其中所述COX-1产生为正常细胞功能所必须的前列腺素。相反地，在不真正抑制COX-1的条件下选择性地抑制COX-2可导致抗炎、退热、止痛以及其它有益的治疗效果，与此同时可最小化或消除这些不利副作用。1999年第一次商业上可得到选择性COX-2抑制药物如塞来考昔和罗非考昔，因此在本领域中象征着较大的进步。这些药物被制成许多种类的经口给药剂型。
帕瑞考昔是具有磺酰胺基团的选择性COX-2抑制药物的N-取代水溶性前药类的一种，所述帕瑞考昔由Talley等公开于美国专利5,932,598号，将其引入本文作为参考。在给药至患者后，帕瑞考昔转化成基本上水不溶性的选择性COX-2抑制药物伐地考昔。当暴露于水中如溶解于水时，帕瑞考昔也可以转化成伐地考昔。
具有以下结构式(I)的帕瑞考昔，其本身在体外显示出较弱的抑制COX-1与COX-2活性，伐地考昔(H)对于COX-2具有较强的抑制活性而对于COX-1是较弱的抑制剂。
上述美国专利5,932,598号还对比性地公开了其它具有磺酰胺基团的选择性COX-2抑制剂的N-取代前药。例如，其中认为化合物N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺(III)及其钠盐可以作为选择性COX-2抑制药物塞来考昔(IV)的前药应用。
与大多数选择性COX-2抑制药物如塞来考昔和伐地考昔相比较，由于帕瑞考昔高的水溶性，特别是帕瑞考昔盐如钠盐的高水溶性，前药帕瑞考昔被建议用于非肠道的应用。参见TAlley等(2000)，J.Med.Chem.43，1661-1663。
上述美国专利5,932,598号指出治疗炎症的优选方法是通过注射给药其中公开的水溶性化合物。然而，上述专利还公开了可以经口给药其公开的化合物或包含该化合物的组合物，并且公开了经口给药的组合物可以为例如片剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂、可配制粉末、混悬液或液体的形式。
帕瑞考昔遇水迅速转化成为不可溶伐地考昔的趋势，至今限制了任何在经口给药帕瑞考昔或将帕瑞考昔发展成实用口服剂型上的兴趣。
对于许多种遭受这些疾病或有患有这些疾病风险的人们而言，特别是当期望自我给药时，静脉给药是不方便和令人不快的。经口给药通常更加方便并且有益于得到高度的患者依从性。如果通过这种给药可以迅速起效治疗效果，特别是对于治疗剧烈疼痛，这将是其另一个优势。
发明概述这里提供一种新的化合物，其具有结构式(V) 即，N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺，也可命名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙酰基苯磺酰胺。并且还提供了(V)的可药用盐，包括钠盐(VI) 这里还称为“化合物Z”。
化合物(V)及其盐是用于治疗或预防COX-2介导疾病的塞来考昔有用的前药，其可以以任何合适的途径向患者给药，其中所述途径包含非肠道途径(例如静脉内、肌内、皮下或皮内)、局部、经皮、眼内、直肠或经口途径。然而，正如下文中详述的那样，出乎意料地发现当经口给药这些前药时，正如本领域中强烈希望的那样，在给药后较短的时间间隔得到了令人惊讶的高的塞来考昔血浆浓度，这与治疗作用迅速起效相一致。
优选化合物(V)的水溶性盐，但是存在着在有水时化合物(V)及其盐容易迅速降解成为塞来考昔的问题。因此进一步提供了药物组合物，包含在其单位剂量中占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺及其可药用盐的化合物，所述组合物可经口给药并基本上不含水，以及具有在经口给药前防止所述至少一种化合物降解成塞来考昔的措施(means)。
本发明还进一步提供了制品，其包含基本上水不渗透的包装，该包装包含经口给药药物组合物的单一剂量，其中所述药物组合物基本上不含水并且包含占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]-丙酰胺及其可药用盐的化合物。
这里“经口给药”是指组合物，或者(a)如上所述即基本上不含水的或者(b)在将其分散和/或溶解于可药用含水载体后，均适合向患者经口给药。
本发明还进一步提供治疗或预防在患者中COX-2介导疾病的方法，该方法包含(a)在可药用含水载体中溶解至少一单位剂量的药物组合物以形成溶液，其中所述药物组合物是基本上不含水的并且包含占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺及其可药用盐的化合物，以及(b)在实质上不溶成分在该溶液中发生沉淀之前，向患者经口给药该溶液。
附图简述
图1表示在犬类中进行药物代谢动力学研究的数据，其显示在经口给药下述三种塞来考昔后0-24小时塞来考昔的平均血液血浆浓度，所述三种塞来考昔为(a)制成商业胶囊的塞来考昔、(b)在苹果汁中悬浮的塞来考昔、以及(c)在水溶液中的如上定义的塞来考昔前药化合物Z，其中所有的量等同于200mg塞来考昔。
发明详述N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺可以应用塞来考昔作为起始物质按照在下述实施例1中描述的方法进行示例性地制备。N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺的盐可以按照在以下实施例2中合成钠盐描述的方法使N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺与合适的碱反应进行制备。
N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺的可药用盐包含但不限于金属盐、铵盐和有机铵盐。合适的金属盐为碱金属盐，其包含锂盐、钾盐和钠盐，碱土金属盐，其包含镁盐和钙盐，以及某些其它生理学可接受金属盐，其包含铝盐和锌盐。目前优选碱金属盐，特别优选钾盐和钠盐，最优选钠盐(VI)。合适的有机铵盐示例性地包含二乙胺、二乙醇胺、乙二胺、N，N’-二苄基乙二胺、氨基丁三醇、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱以及葡甲胺盐。优选水溶性盐，特别是那些在室温下在水中的溶解度至少约为10mg/ml的盐。
将组合物暴露于潮湿环境将很容易地引起显著性转变而成为塞来考昔，所述组合物包含N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐。在这些情况下组合物仍保持治疗效果，塞来考昔是活性药物，而N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺是其前药，但是基于本发明的某些优点，特别是为了迅速得到治疗血液血浆浓度以及后续治疗效果的迅速起效这些优点，需要减少所述暴露。
因此，在一种实施方案中本发明提供基本上不含水的药物组合物，即，干组合物。在本文中术语“基本上不含水”是指在组合物中存在的以及与前药反应所需的水的量是足够低的，所述组合物当在室温(约20-25℃)下在密封的不渗透水容器中保存时，在至少约30天，优选在至少约6个月，更优选在至少2年显示出前药可接受的化学稳定性。这里的“可接受的化学稳定性”是指所述组合物，在限定的时间期间(如约30天，约6个月或约2年)后，通过前药化学纯度的标准测试，例如可能需要控制权威的认证。这种测试的一个例子为“5％全部，1％单一杂质规则”，其中候选药物或前药的制剂必须包含不大于5％的全部杂质，以及不大于1％的任何单一杂质。
通常在组合物中为N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺提供可接受化学稳定性的足够低的水含量低于约5wt％，优选低于约2wt％，更优选低于约1wt％。
在这一实施方案中，所述组合物包含在其每个单位剂量中占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺及其可药用盐的化合物。这里“单位剂量”是指药物组合物的剂量，所述剂量包含适合单一经口给药以提供治疗效果的药剂的量。通常一个单位剂量或少量的多个(直至约4个)单位剂量提供足够的药剂量以得到所需效果。在这方面，当这里对前药例如N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其水溶性盐应用术语“治疗作用(therapeuticeffect)”、“治疗作用(therapeutically effective)”和“治疗剂”时，需要明白这些对前药应用的术语是宽泛的范围，其中所述前药转变成为有治疗活性的化合物。在本文中进一步需要明白的是“治疗”包含预防。
本发明组合物的单位剂量包含等同于塞来考昔量的或理论上可产生100％转变成塞来考昔量的前药量，其中所述塞来考昔在文献中已知为治疗有效的。例如，治疗有效量的化合物Z为等同于约10-约1000mg，更有代表性的为约50-约400mg，优选约100-约200mg，例如100mg或200mg塞来考昔的量。
在本发明的实施方案中，所述干组合物具有防止在溶解于含水载体之前由N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺或其盐转变成为塞来考昔的措施(means)。这些措施可以防止在一种或多种变化方式中的转变，其中所述方式包含那些下面即将描述的方式。所有这些措施，如与这里提供的组合物相关的，均包含于本发明中。
防止在本发明干组合物中由N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐转变成为塞来考昔的措施的例子为，在储存或运输过程中基本上防止所述组合物暴露于水的措施，所述水包含大气的潮湿。可以基本上防止暴露于水，例如，通过将组合物装入密封的和基本上不渗透水的包装或容器。可选地或另外，所述组合物可以由基本上不渗透水包衣物质，如基于乙基纤维素的包衣物质包裹。可以这样包衣所述组合物的单个固体微粒或颗粒，或所述组合物的较大珠粒或整个药片。如果应用，应选择可在胃肠道中易于降解的包衣，这样药物或前药迅速吸收的优点将不会因从摄入的组合物中释放药物或前药发生延迟而消失。
在本发明干组合物中防止由N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐转变成塞来考昔的措施的另一个例子是，按照避免或最小化所述前药与任何赋形剂接触而不是与水接触的方法制备所述组合物，其中所述前药与任何赋形剂接触将促进此类转化。例如，在一种实施方案中在组合物中没有这种赋形剂。在另一种实施方案中在前药与任何存在的此类赋形剂之间存在障碍层。
示例性地，可以在本发明组合物中作为有用赋形剂的某些糖类如甘露醇，将易于促进在干组合物中的帕瑞考昔转变成为伐地考昔，在所述干组合物中这种赋形剂与帕瑞考昔密切接触。现认为这种糖类同样促进N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]-丙酰胺或其盐转变成为塞来考昔。通过应用可最小化赋形剂和帕瑞考昔之间接触的物质预包衣或胶囊化赋形剂和前药的至少一种，可以防止这种转变。
其它防止在本发明干组合物中N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐转变成为塞来考昔的措施对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
本发明干组合物优选基本上可溶于可药用含水载体，以形成经口给药溶液。术语“基本上可溶于”是指组合物的单位剂量溶解于不大于约100ml，优选不大于约50ml体积的含水载体，并且除了仅由组合物中或含水载体中的赋形剂成分所引起的轻微浑浊之外没有肉眼可见的残余物。
任何可药用水成液均适合作为组合物溶解的载体或介质。水，例如自来水或瓶装的水特别适合。可选择地，可以应用甜味的、香味的和/或碳酸化的饮料例如糖溶液、水果汁、苏打水、浸泡液(如茶水)、提取液(如，牛肉提取液、麦芽提取液、酵母提取液)等。
本发明组合物必须包含N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其水溶性盐，但是可选择性地进一步包含其它成分，例如可药用赋形剂。上述其它成分是优选的，其中所述其它成分的量与前药在化学上相容的，特别是在基本上无水的条件下不会促进前药转变成为塞来考昔。如果发现所需赋形剂促进这种转变，包含该赋形剂的组合物应配制成有障碍层，以避免或最小化如上所述的赋形剂与前药之间的接触。
可以包含于本发明组合物中的赋形剂的例子为可促进组合物如通过以下描述的方法进行制备的赋形剂。这些赋形剂包含但不限于可药用填充剂、缓冲剂、抗结块剂等。
可以包含于本发明组合物中的赋形剂的其它例子为在组合物溶解时可提高器官感觉性质的赋形剂。已发现帕瑞考昔，特别时帕瑞考昔钠盐具有令人不快的苦味，并且认为N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺及其盐同样具有令人不快的苦味。因此，在优选实施方案中在组合物中包含至少一种选自甜味剂、调味剂和味道改善剂的器官感觉提高剂。适合的甜味剂包含但不限于可溶解糖如葡萄糖、果糖、蔗糖和甘露醇，以及合成甜味剂如糖精、环拉酸、乙酰舒泛、阿司帕坦、胺葡萄糖苷及其盐。适合的天然或合成的调味剂可选自标准的参考书，例如Fenarli′s Handbookof Flavor Ingredients，3rd edition(1995)。对于适合的天然香料的例子没有限制，其包含杏仁、茴芹、苹果、杏、香柠檬、黑莓、黑醋栗、蓝莓、可可豆、焦糖、樱桃、肉桂、丁香、咖啡、香菜、越桔、枯茗、莳萝、桉树、茴香、无花果、姜、葡萄、柚子、番石榴、蛇麻草、柠檬、欧亚甘草、酸橙、麦芽、中国柑桔、糖蜜、肉豆蔻、橙子、桃子、梨、胡椒薄荷、红莓、玫瑰、荷兰薄荷、草莓、橘子、茶、香草、鹿蹄草等，其中一些可以容易地由合成试剂或其组合仿制。味道改善剂是影响患者味道感觉的试剂并且包含麻醉剂。
优选的赋形剂为在含水载体中完全溶解的赋形剂。可选择性地包含辅助赋形剂以增加其它成分的溶解；这些辅助赋形剂包含可药用润湿剂、环糊精等。
干组合物可以为任何合适的形式，但优选为迅速溶解形式，例如粉末(如，按照以下所述方法通过冻干法制备的粉末)或迅速崩解的片剂。可选择性地包含泡腾剂，例如碳酸氢盐如碳酸氢钠，以加速溶解以及提供泡腾的器官感觉。
本发明的粉末组合物优选具有足够的多孔性，以在添加含水载体时使治疗剂的迅速溶解。通过应用冻干法制备如下所述的粉末可以得到高度的多孔性。
在示例性的方法中，化合物Z和缓冲剂，如磷酸氢二钠七水合物，溶解于水中以形成水溶液。化合物Z和缓冲剂以彼此相关的浓度存在于溶液中，其中所述浓度与在最终组合物中的这些成分的所需相关浓度相一致。虽然这些成分的绝对浓度不是关键的；然而从方法的效率方面考虑，通常优选使化合物Z的浓度足够高以可以方便地制备而没有超出溶解度限度的风险。如果需要可以在此步骤中加入其它配方成分。对于添加的顺序并不苛求，但是特别优选最后加入化合物Z以确保迅速和完全的溶解并最小化前药暴露于水的时间。
溶液通过一种或多种冻干容器如小瓶测量。每个容器装有测量了体积的溶液，所述溶液具有所需剂量的化合物Z。在容器上设有具有开口以使发生升华的阀门。然后将具有阀门的容器置于冻干室中并在真空下冷冻干燥容器的内容物。在冻干周期结束时，解除真空状态并使温度回到室温。然后将容器密封以防止从大气中再次吸收潮气。
可以通过本领域中已知的方法制备适合于N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐经口给药的单个剂型如片剂和胶囊。优选最小化与前药接触的水的量和/或时间的方法。
在另一种实施方案中，本发明提供包含有基本上不渗透水包装的制品，所述包装中含有经口给药药物组合物的单一单位剂量，所述药物组合物基本上不含水并且包含占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-磺酰基]丙酰胺及其可药用盐的化合物。优选地组合物基本上可溶于可药用含水载体以形成经口给药溶液。
这里“基本上不渗透水”是指在正常大气条件下，所述包装在至少约30天，优选至少约6个月，更优选至少约2年的储存期间足以抵制潮气的进入，以便使所述组合物保持如这里所述的基本上不含水。
适合的包装物质包含但不限于玻璃、聚丙烯、铝等。包装必须密封以防止由开口或缝隙进入的潮气。由于包装仅包含组合物的单一单位剂量，所以其不必在使用后再次密封。
由如上所述包装的是包含多个联合的基本上不渗透水包装的制备物质，其中所述每个包装中包含本发明组合物的单一单位剂量。例如，可以单独将迅速水分散(如泡腾剂)的单位剂量片剂装入传统箔包装或泡包装的多个不渗透水室。
在另一个实施方案中提供了治疗或预防在患者中COX-2介导疾病的方法。该方法包含(a)在可药用含水载体中溶解药物组合物的至少一个单位剂量以形成溶液，所述药物组合物基本上不含水并包含占总量治疗有效量的至少一种选自N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-yla苯基1磺酰基]丙酰胺及其可药用盐的化合物，以及(b)在该溶液中不溶物发生实质上的沉淀之前向患者经口给药该溶液。
含水载体可以为任何可药用水成液，其包含如上所述的那些含水载体。无论干组合物是否包含以下成分，含水载体可选择性地包含一种或多种成分如甜味剂或香味剂以抵消前药令人不快的味道。
可以应用任何合适体积的水溶液作为载体，用作组合物单位剂量的经口给药的载体。通常优选不大于约100ml的体积，更优选不大于约50ml的体积。
当干组合物为粉末形式，例如冻干粉末时，通常最方便的是向装有该粉末的容器中加入水成液。为了这一目的，因此优选足够大的容器以容纳其中合适体积的液体，当打开容器时，组合物可以在给药之前溶解。
当干组合物为单个剂型如片剂时，可以向饮用容器中适合量的水成液中加入一个或多个片剂，其中组合物在给药之前溶解。
搅拌或搅动其中发生溶解的容器以加速溶解的过程可能是合乎需要的。优选的本发明组合物仅需要轻轻晃动而不需要搅拌或搅动。
一旦溶解结束优选立即给药所得溶液。给药的延迟可能导致在溶液中不溶的塞来考昔发生沉淀，因而降低了由本发明方法可得的效益。通常应在制备溶液后小于约15分钟，优选小于约5分钟进行经口给药。
本发明组合物可用于治疗和预防由COX-2介导的各种疾病，所述疾病包括但不限于以炎症、疼痛和/或发热为特征的疾病。这些组合物特别适合作为例如治疗关节炎的抗炎剂，与传统NSAID组合物相比较具有更少副作用的附加效益，其中所述的传统NSAID缺乏相对于COX-1对COX-2的选择性。特别是与传统NSAID组合物相比较，本发明组合物可以减少对于胃肠道的毒性和对于胃肠道的刺激，包括上胃肠道的溃疡和出血。因此当传统NSAID被禁忌时，例如当患者具有消化器官溃疡、胃炎、节段性肠炎、溃疡性大肠炎、憩室炎或具有胃肠道疾病的周期发作史；胃肠道出血，血凝固障碍包含贫血如低凝血素症、血友病或其它出血性疾病；肾脏疾病；或患者处于手术前或患者正在服用抗凝血药物时，本发明组合物特别适合作为传统NSAID的代替品使用。
预期的组合物适用于治疗各种关节炎疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节炎，痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。
这些组合物适用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛、未足月产、腱炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、细胞凋亡包含HIV-诱导的细胞凋亡、腰痛、肝脏疾病包含肝炎、与皮肤有关的疾病如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和包含晒黑的紫外线辐射损伤，以及包含以下眼科手术如白内障手术或屈光手术的手术后炎症。
这些组合物适用于治疗胃肠道疾病如发炎性肠道疾病、局限性肠炎、胃炎、过敏性肠综合症和溃疡性大肠炎。
这些组合物适用于治疗在如下疾病中的炎症，所述疾病如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、风湿性发热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病包含重症肌无力、白质疾病包含多种硬化症、结节病、肾病综合症、贝切特(氏)综合征、多肌炎，齿龈炎、肾炎、过敏症、在损伤后发生的肿胀包含脑水肿、心肌缺血等。
这些组合物适合于治疗眼科疾病，包括但不限于炎症疾病如眼内炎、巩膜外层炎、视网膜炎、虹膜炎、睫状体炎、脉络膜炎、角膜炎、结膜炎和睑炎，眼中多于一个部分发炎的疾病例如视网膜脉络膜炎、虹膜睫状体炎、虹膜睫状体脉络膜炎(也称为葡萄膜炎)、角膜结膜炎、睑结膜炎等，其它COX-2介导的视网膜病包含糖尿病视网膜病，视觉恐光症，眼中任何组织的急性外伤包含术后外伤如在白内障或角膜移植手术后的外伤，术后眼部炎症，术中瞳孔缩小，角膜移植排斥，包含在损伤或感染后的眼部例如视网膜的新血管化，黄斑变性、囊样黄斑水肿、晶状体后纤维组织增生症、新生血管性青光眼和眼部疼痛。
这些组合物适用于治疗肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺部炎症，以及治疗如与骨质疏松症相关的骨再吸收疾病。
这些组合物适用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如皮层痴呆包含阿耳茨海默氏病、神经退化，以及由撞击、贫血和外伤引起的中枢神经系统损伤。本文中的术语“治疗”包含部分或全部抑制痴呆，包含阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、早老年痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。
这些组合物适用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝脏疾病。
这些组合物适用于治疗疼痛，所述疼痛包含但不限于术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛、以及由癌症引起的疼痛。例如，这些组合物适用于减轻各种疾病的疼痛、发热和炎症，其中所述疾病包含风湿性发热、流行性感冒和其它病毒感染，包含普通感冒、腰背和颈疼痛、痛经、头疼、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包含风湿性关节炎、退化性关节疾病(骨关节炎)、痛风和强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤、以及由手术和牙科处理引起的外伤。
这些组合物适用于治疗和预防与炎症相关的心血管疾病，其包含血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、包含心脏移植的动脉硬化、心肌梗死、栓塞、中风、包含静脉血栓的血栓症、包含不稳定心绞痛的心绞痛、冠状斑炎症(coronary plaque inflammation)、包含衣原体诱导炎症的细菌诱导炎症、病毒诱导的炎症、以及与手术操作如血管移植，血管形成操作、或者其它入侵性操作相关的炎症，所述手术操作包含冠状动脉旁路手术，所述血管形成过程包含血管形成术、支架放置、动脉内膜切除术，所述其它入侵性过程包含动脉的、静脉的和毛细血管的入侵性操作。
这些组合物适用于治疗患者中与血管增生相关的疾病，例如抑制肿瘤血管增生。这些组合物适用于治疗包含瘤转移的瘤形成；眼科疾病如角膜移植排斥，包含在受伤或感染之后新血管化的眼睛新血管化、视网膜新血管化，糖尿病视网膜病，黄斑变性，晶状体后纤维组织增生症和新生血管性青光眼；溃疡性疾病如胃溃疡；非恶性病变疾病如血管瘤，其包含婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨的无血管坏死；以及女性生殖系统疾病如子宫内膜异位症。
这些组合物适用于预防和治疗良性和恶性的肿瘤和坏死，其包含癌症，例如直肠结肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞瘤(上皮癌)例如基底细胞癌、腺癌、胃肠道癌症如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌以及影响全身上皮细胞的其它已知癌症。被认为本发明组合物特别适合的肿瘤为胃肠道癌症、巴雷特(氏)食管癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌。也可以应用这些组合物治疗伴随放疗发生的纤维化。这些组合物可用于治疗具有腺瘤息肉的患者，所述患者包含那些家族腺瘤息肉病(FAP)的患者。另外，这些组合物可用于预防在具有患FAP风险患者中形成息肉。
这些组合物可通过抑制收缩性类前列腺素的合成抑制由类前列腺素诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜曙红细胞相关的疾病。这些组合物还可用于减少骨丢失，特别是对于绝经后妇女中的骨丢失(即，治疗骨质疏松)，并可用于治疗青光眼。
本发明组合物的优选应用是用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎，用于通常的疼痛治疗(特别是口腔术后疼痛、普通外科术后疼痛、整型外科术后疼痛和骨关节炎的急性发作)，用于预防和治疗头疼和偏头疼，用于治疗阿耳茨海默氏病，以及用于结肠癌的化学预防。
由于本发明组合物可以迅速起到治疗效果，这些组合物相对于先前选择性COX-2抑制药物的经口给药组合物，在治疗急性COX-2介导疾病，特别是在缓解疼痛如头疼的方面具有突出的优点，其中所述头疼包含窦性头疼和偏头疼。
本发明组合物除了可用于人类治疗外，还可用于宠物、野生动物、农场动物等特别是哺乳动物的兽医治疗。更具体地，本发明组合物可用于马、犬和猫中COX-2介导疾病的治疗。
用于预防、缓解和改善病症和疾病的剂量方案优选以每天一次到每天两次治疗，但可以根据多种因素进行调整。所述因素包含患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件以及疾病的性质和严重程度。因此，实际上采用的剂量方案可以有多种变化并因此可以偏离如上所述的优选剂量方案。
起始治疗可以按照上述剂量方案开始。按照需要治疗通常持续几周到几个月或几年直至控制或消除了病症或疾病。应用本发明组合物治疗的患者可以按照本领域熟知的方法进行常规监测以确定治疗有效性。连续分析从这些监测中得到的数据可以在治疗中修正治疗方案，这样将可在任何时间点及时地给药最佳有效剂量，并且可以确定治疗期限。这样，可以在治疗过程中合理地调整治疗方案和剂量方案，以给药具有令人满意效果的最少量组合物，并且可以仅连续给药可成功治疗病症或疾病所必须的时间。
优选按照等同于约10mg-约1000mg塞来考昔的日剂量给药N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐如钠盐。更优选的日剂量为相当于约50mg-约400mg，例如约100mg-约200mg塞来考昔的剂量。
如图1所示，惊人的发现N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐在体内是如此迅速和完全地转变成为塞来考昔，以至于所述前药的经口给药提供了塞来考昔血液血浆浓度的早期峰值，其中所述早期峰至少与在立即释放剂型中以相等剂量由塞来考昔本身经口给药所提供的是具有可比性的。
本发明治疗方法进一步包含本发明组合物和一种或多种药物的联合治疗，所述药物选自类鸦片物质和其它止痛药，其包含麻醉止痛药、μ受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非麻醉(即非成瘾的)止痛药、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻衍生物、物质P拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠离子通道阻断剂。优选的联合治疗包合应用本发明组合物和一种或多种选自下列的化合物醋氯芬酸、阿西美辛、6-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酰水杨酸、S-腺苷蛋氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、阿司匹林铝(乙酰水杨酸盐)、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵盐、安吡昔康、呱氨托美丁(amtolmetin guacil)、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、阿斯匹林、巴柳氮、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、小檗碱、柏莫洛芬、贝齐米特、α-没药醇(α-bisabolol)、溴芬酸、对乙酰溴苯胺、5-溴代水杨酸乙酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、阿司匹林钙、卡马西平、卡必芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香(clove)、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地素吗啡、右奥沙屈、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟尼柳、双氢可待因、乙酰二氢可待因酮、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依那西普、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟苯布洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、英夫利昔单抗(infliximab)、白介素-10、三苯唑酸、依索拉醇、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、p-乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左啡诺、来昔帕泛、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、阿司匹林镁、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他酚、美沙拉秦、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啡、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、水杨酸-α-萘酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5 ′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、鸦片、奥沙西罗、奥沙美辛、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙谷美辛、普罗庚嗪、三甲利定、丙帕他莫、丙吡胺、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺o-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化剂物歧化酶、舒洛芬、琥丁唑酮、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、托芬那酸、托美丁、曲马多、托培辛、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐考诺肽以及佐美酸(参见The Merck Index，13th Edition(2001)，Therapeutic Category andBiological Activity Index，lists therein headed“Analgesic”，“Anti-inflammatory”and“Antipyretic”)。
特别优选的联合治疗包含应用本发明组合物与类鸦片化合物，更优选类鸦片化合物为可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
与本发明组合物进行联合治疗使用的药物可以以任何途径给药，其包含非肠道给药、经口给药、局部给药等。当在联合治疗中将要给药的N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐和所述药物均为经口给药时，它们可以分别配制或在本发明组合物中一同配制。当N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐与第二药物如类鸦片药物一起配制时，该第二药物可以按照立即释放、迅速起效、缓释或双重释放的形式配制。
在本发明的实施方案中，特别是当COX-2介导的疾病为头疼或偏头疼时，本发明组合物在联合治疗中与血管调节剂一起给药，优选与具有血管调节作用的黄嘌呤一起给药，更优选与烷基黄嘌呤化合物一起给药。
无论烷基黄嘌呤是否为血管调节剂，以及无论所述组合物的治疗效果是否可以得到任何程度的血管调节作用，本发明的现有实施方案包含将烷基黄嘌呤化合物与这里提供的组合物一起给药的联合治疗。这里的术语“烷基黄嘌呤”包含具有由一个或多个C1-4烷基，优选甲基取代基的黄嘌呤衍生物，以及这些黄嘌呤衍生物的可药用盐。特别优选二甲基黄嘌呤和三甲基黄嘌呤，包含咖啡因、可可碱和茶碱。更优选烷基黄嘌呤化合物为咖啡因。
将N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺或其盐以及血管调节剂或烷基黄嘌呤的总剂量和相关剂量选择对于缓解与头疼或偏头疼相关的疼痛具有治疗和/或预防效果。适合的剂量取决于所选择的特定血管调节剂或烷基黄嘌呤。例如，在应用塞来考昔前药和咖啡因的联合物治疗中，通常按照等同于约50mg-约400mg，优选约100mg-约200mg塞来考昔的日剂量给药塞来考昔前药，并且按照约1mg-约500mg，优选约10mg-约400mg，更优选约20mg-约300mg的日剂量给药咖啡因。
联合治疗的血管调节剂或烷基黄嘌呤成分可以任何合适的剂型通过任何合适的途径进行给药，其中所述途径优选经口给药。血管调节剂或烷基黄嘌呤可以选择性地在单一经口剂型中与N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-yl]苯基]磺酰基]-丙酰胺一起配制。因此本发明组合物可选择性地同时包含与上述设定剂量相一致总剂量和相关剂量的N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]-丙酰胺以及血管调节剂或烷基黄嘌呤例如咖啡因。可选择性的在干组合物中存在N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]-丙酰胺，其中所述干组合物适合在如这里提供的含水载体中溶解，并且在含水载体中可以存在血管调节剂或烷基黄嘌呤。例如，含咖啡因饮料如茶、咖啡，或含咖啡因苏打水或运动饮料可以作为溶解本发明组合物的载体。
实施例以下实施例举例说明本发明的一个方面，但并不限制本发明。
实施例1制备4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙酰基苯磺酰胺。
回流搅拌塞来考昔(4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)(0.2mol，76.3g)、四氢呋喃(300ml)、丙酸酐(0.4mol，52.1g)、三乙胺(0.22mol，22.3g)以及4-二甲基氨基吡啶(0.02mol，2.44g)4小时。浓缩混合物后溶解于乙酸乙酯，然后用盐酸(1N)、盐水和水洗涤。经硫酸镁干燥后于高真空下浓缩，将混合物溶解于乙醇并搅拌4小时。用过滤收集白色固体(79.1g，90.4％)。
熔点88.3-96.7℃。元素分析，C20H18N3SO3F3计算值C，54.91；H，4.15；N，9.61。实验值C，54.84；H，4.23；N，9.52.1HNMR(D6-丙酮)11.6(brs，1H)，8.06(d，2H)，7.59(d，2H)，7.23(s，4H)，6.99(s，1H)，2.8(m，2H)，0.98(t，3H)。
实施例2制备4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙酰基苯磺酰胺的钠盐(化合物Z)。
在加入氢氧化钠(0.4936N，0.18mol，364.5ml)时在室温下搅拌由实施例1制备得到的化合物(4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙酰基苯磺酰胺)(0.18mol，78.7g)和乙醇(300ml)。0.5小时后浓缩混合物，加入水(去离子水，300ml)并再次浓缩混合物。重复此过程，然后在70°干燥2d后得到白色固体产物。(81.7g，98.8％)。
熔点＞300℃。元素分析，C20H17N3SO3F3Na计算值C，52.29；H，3.73；N，9.15。实验值C，52.17；H，3.72；N，9.22。
实施例3在应用6只健康成年雄性患者的药物代谢动力学研究中检测猎犬(beagledog)的塞来考昔血液血浆浓度。每只患者接受如下所述的三种治疗。对于同一只犬先给药治疗(a)和(b)，然后再给药治疗(c)，其中所述治疗(a)和(b)的顺序是随机的。所述治疗为(a)以Celebrex胶囊形式的塞来考昔单一经口剂量200mg；(b)以在苹果汁中刚刚制备的混悬液形式的塞来考昔单一经口剂量200mg；以及(c)在水溶液中浓度为24.1mg/ml的单一经口剂量的化合物Z 10ml，其中所述浓度等同于20mg/ml塞来考昔。
每种治疗均以大丸剂通过胃插管进行给药，然后给药10ml的水。
通过验证的高效液相色谱(HPLC)法检测塞来考昔的血液血浆浓度。图1中显示了给药后0-24小时塞来考昔的平均血浆浓度。在表1中给出了计算的塞来考昔血浆药物代谢动力学参数。
表1塞来考昔在血浆中的药物代谢动力学参数(平均值±标准差)
权利要求
1.一种具有以下化学式的化合物 或其可药用盐。
2.权利要求1所述的化合物为N-[[4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺的钠盐。
3.一种药物组合物，包含在其单位剂量中占总量治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物，该组合物可经口给药且基本上不含水，而且具有防止所述至少一种化合物在经口给药之前降解为塞来考昔的措施。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述治疗有效量为相当于约10mg-约1000mg，优选约50mg-约400mg塞来考昔的量。
5.权利要求3所述的组合物，其中防止降解措施包含基本上防止所述组合物暴露于水的措施。
6.权利要求5所述的组合物，其中防止暴露的措施包含密封的和基本上不渗透水的包装或容器。
7.权利要求5所述的组合物，其中防止暴露的措施包含基本上不渗透水的包衣。
8.权利要求3所述的组合物，其中防止降解的措施包含所述组合物的配方，所述配方基本上不含任何量的赋形剂，所述赋形剂在与所述至少一种化合物密切接触时能促进降解。
9.权利要求3所述的组合物，其中包含能促进所述至少一种化合物降解成为塞来考昔的赋形剂，其中防止降解措施包含所述组合物配方，所述组合物配方在所述赋形剂与所述至少一种化合物之间具有障碍层。
10.一种制品，包含基本上不渗透水的包装，其中包含经口给药药物组合物的单一单位剂量，所述药物组合物基本上不含水并包含占总量治疗有效量的至少一种权利要求1或2所述的化合物。
11.权利要求10所述的制品，其中所述组合物为粉末的形式且包装为密封容器，所述密封容器在打开时适于添加组合物可溶解的含水载体。
12.权利要求10所述的制品，其中组合物为片剂的形式且包装为箔包装或泡包装。
13.一种治疗或预防患者中由COX-2介导疾病的方法，该方法包含向患者给药占总量治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物。
14.一种治疗或预防患者中由COX-2介导疾病的方法，该方法包含(a)在可药用含水载体中溶解至少一单位剂量的药物组合物以形成溶液，其中所述药物组合物是基本上不含水的并且包含占总量治疗有效量的至少一种权利要求1或2的化合物，以及(b)在实质上不溶成分在该溶液中发生沉淀之前，向患者经口给药该溶液。
全文摘要
N－[[4－[5－(4－甲苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基]磺酰基]丙酰胺及其可药用盐是选择性COX－2抑制药物塞来考昔有用的前药，其可以向患者按照任何适合途径给药。
文档编号C07D231/12GK1711247SQ200380103095
公开日2005年12月21日 申请日期2003年11月3日 优先权日2002年11月12日
发明者马修·J·格拉尼托, 加里·D·尤因 申请人:法马西亚公司