在炎性和过敏性疾病治疗中用作ccr－3受体拮抗剂的1,3－二取代的氮杂环丁烷衍生物的制作方法

专利名称：：在炎性和过敏性疾病治疗中用作ccr－3受体拮抗剂的1,3－二取代的氮杂环丁烷衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物、它们的制备方法和它们作为药物的用途。一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式Ia或Ib化合物，其中Ar为苯基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-C8-烷基、氰基或硝基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；X2为-C(＝O)-、-O-、-CH2-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为1、2、3或4；R1为氢或C1-C8-烷基，任选被下列基团取代羟基、C1-C8-烷氧基、酰氧基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7，或被环系中具有3-15个原子的单价环状有机基团取代；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C8-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C10-环烷基；Y为氧或硫；R2为氢、C1-C8-烷基或C3-C10-环烷基且R3为C1-C8-烷基，可以被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代，或者R3为C3-C10-环烷基，该环烷基任选具有与之稠合的苯并基团，具有5-11个环原子且其中1-4个为杂原子的杂环基团、苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、酰基、硝基、-SO2NH2、任选被C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷硫基、-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基羰基、任选在氮原子上被C1-C8-烷基取代的C1-C8-酰基氨基、C1-C8-烷基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基-羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基-甲氧基，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起具有5-10个环原子且其中1、2或3个为杂原子的杂环基团；R4和R5独立为氢或C1-C8-烷基，或R4为氢且R5为羟基-C1-C8-烷基、酰基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4和R5与它们连接的氮原子一起代表5元或6元杂环基团；R6和R7独立为氢或C1-C8-烷基，或者R6和R7与它们连接的氮原子一起代表5元或6元杂环基团；且R8为C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基，或任选被C1-C8-烷基取代的苯基。本说明书中所使用的术语具有如下定义此处使用的“C1-C8-烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。此处使用的“C1-C8-亚烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基。优选C1-C8-亚烷基为C1-C4-亚烷基，特别是直链亚丁基。此处使用的“C3-C10-环烷基”指具有3-10个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，它们中的任一个可以被一个或多个、通常为一个或两个C1-C4-烷基基团取代，或双环基团，如二环庚基或二环辛基。优选的C3-C10-环烷基为C3-C6-环烷基，特别是环丙基或环丁基。此处使用的“C1-C8-烷氧基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，优选的C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。此处使用的“C1-C8-卤代烷基”指被一个或多个卤素原子，优选一个、两个或三个卤素原子取代的前文所定义的C1-C8-烷基。此处使用的“C1-C8-卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子，优选一个、两个或三个卤素原子取代的前文所定义的C1-C8-烷氧基。此处使用的“氨基羰基”指通过氮原子与羰基基团连接的氨基。此处使用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”指分别被一个或两个前文所定义的相同或不同的C1-C8-烷基基团取代的氨基。优选的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。此处使用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”指如前文定义的氨基羰基，分别在氮原子上被一个或两个前文所定义的相同或不同的C1-C8-烷基基团取代。优选的C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基分别为C1-C4-烷基-氨基羰基和二(C1-C4-烷基)氨基羰基。此处使用的“C1-C8-烷硫基”指与-S-连接的如前文定义的C1-C8-烷基。此处使用的“酰基”指烷基羰基，例如C1-C8-烷基羰基，其中C1-C8-烷基可以为前文所述的一个C1-C8-烷基基团，任选被一个或多个卤素原子取代；环烷基羰基，例如C3-C8-环烷基羰基，其中C3-C8-环烷基为例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；在环中具有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环基羰基，如呋喃基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6-C10-芳基-C1-C4-烷基羰基如苄基羰基或苯基乙基羰基。优选的酰基为C1-C4-烷基羰基。此处使用的“酰氧基”指烷基羰基氧基，例如C1-C8-烷基羰基氧基，其中C1-C8-烷基可以为前文所述的一个C1-C8-烷基基团，任选被一个或多个卤素原子取代；环烷基羰基氧基，例如C3-C8-环烷基羰基氧基，其中C3-C8-环烷基可以为，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；在环中具有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂环基羰基氧基，如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基，例如C6-C10-芳基羰基-氧基如苯甲酰基氧基；或者芳烷基羰基氧基，例如C6-C10-芳基-C1-C4-烷基-羰基氧基如苄基羰基氧基或苯基乙基羰基氧基，或者芳基氧基烷基羰基-氧基，例如C6-C10-芳基氧基-C1-C8-烷基羰基氧基，这些基团中的任一个任选在芳基部分被至少一个选自下列的取代基取代C1-C8-烷氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基和二(C1-C8-烷基)氨基-磺酰基。优选的酰氧基为C1-C4-烷基羰基氧基，或苯甲酰基氧基或苯氧基-C1-C4-烷基羰基氧基，任选在它们的苯环上被至少一个选自下列的取代基取代C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基或氨基磺酰基。此处使用的“酰基氨基”指被如前文定义的酰基取代的氨基。此处使用的“卤素”可以为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴。此处使用的“C1-C8-烷氧基羰基”指通过氧原子与羰基基团连接的如前文定义的C1-C8-烷氧基。此处使用的“二-(C1-C8-烷基)氨基羰基甲氧基”指在氨基的氮原子上被如前文定义的C1-C8-烷基双取代的氨基羰基甲氧基，两个C1-C8-烷基基团可以相同或不同。“任选取代的”指所述基团可以在一个或多个位置被所述基团的一个或其组合取代。在Ar中，苯基基团可以被取代，例如被一个、两个或三个，优选一个或两个卤素原子，优选选自氟和氯原子取代，或被一个或两个C1-C8-烷基、氰基或硝基基团取代，或被C1-C8-烷基和一个或两个卤素，优选氟或氯原子取代。当存在一个卤素取代基时，优选在所述基团X1或X2的对位。当存在两个或三个卤素取代基时，优选一个在所述基团X1或X2的对位且其它几个中的至少一个在对-卤素取代基的邻位。作为取代的苯基，R3可以例如被一个、两个、三个、四个或五个，优选被一个、两个或三个上文所述的取代基取代。R3可以为，例如被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的苯基卤素、氰基、羟基、硝基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-卤代烷氧基、-CO-NH2、二(C1-C4-烷基)-氨基羰基甲氧基、任选被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷硫基、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基氨基羰基或C1-C4-烷基-羰基氨基。R3作为取代的苯基，优选为被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基氰基、卤素、任选被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-羰基、-CO-NH2、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-氨基羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基羰基-甲氧基或C1-C4-烷基-羰基氨基，特别是氰基苯基，特别是间-氰基苯基，以及二取代的苯基，其中一个取代基为C1-C4-烷氧基或二(C1-C4-烷基)氨基羰基甲氧基，优选在R3与式Ia或Ib中所示分子的其它部分连接的键的邻位，且另一个优选在C1-C4-烷氧基基团的对位，为C1-C4-烷氧基、卤素、氰基或C1-C4-烷基。当R3为C1-C4-烷基时，可以任选被苯氧基取代，苯氧基上的取代基可以为，例如，一个、两个或三个选自下列的取代基卤素、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷基-羰基。R3作为杂环基团，可以为例如具有5-11个环原子的基团，所述原子中有一个、两个、三个或四个，优选一个或两个为选自下列的杂原子氮、氧或硫，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基，或与苯环稠合的优选具有一个或两个氧或氮环原子的5-、6-或7-元杂环，所述杂环基团任选被下列取代基取代卤素、任选被C1-C4-烷氧基取代的C1--C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-SO2-C1-C8-烷基、C3-C10-环烷基、苯基、苯基-C-1-C4-烷基和C2-C4-炔基。优选具有5-11个环原子且其中一个、两个、三个或四个、优选一个或两个为选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基团为具有5、6或7个环原子且其中一个、两个、三个或四个为选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基团。特别优选的杂环基团为噻二唑基、吡唑基、四唑基或异_唑基，任选被一个或多个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基取代。R2和R3与它们连接的氮原子一起作为杂环基团，可以为例如具有5-或6个环原子的基团，且其中一个、两个或三个为杂原子，任选与苯环稠合，如噻二唑基、吡唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或苯并哌啶基，任选被一个或多个下列取代基取代C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基和卤素。R1作为任选取代的C1-C8-烷基，优选为任选取代的C1-C4-烷基，特别是C1-C4-烷基或取代的甲基或乙基。当R1被环状有机基团取代时，该环状有机基团可以为碳环或杂环基团，例如C3-C15-碳环基团或5-至7-元杂环基团，具有一个或多个，优选一个、两个或三个选自氮、氧和硫的环杂原子。C3-C15-碳环基团可以例如为具有3-8个碳原子的环状脂肪族基团，优选C5-C6-环烷基如环戊基、甲基环戊基或环己基。C3-C15-碳环基团还可以为，例如C6-C15芳香基团，如苯基，可以为未取代的或被下列基团取代C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、氰基、-CON(R4)R5、-SO2N(R4)R5或C1-C8-烷基磺酰基氨基，其中R4和R5如前文定义。杂环基团在环中可以具有一个氮、氧或硫原子或者在环中可以具有两个氮或一个氧以及一个或两个氮，或者一个硫和一个或两个氮。杂环基团优选为杂环芳香基团，特别是5元或6元杂环基团如呋喃基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。优选的实施方案包括其中R1为氢或被羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基的那些。在本说明书和随后的权利要求书中，除非文中特别说明，否则词语“包含”或其变通形式如“包括”或“含有”，可以被理解为指包括所列举的步骤的全部或部分或所列举的基团的部分或全部，但是不排除任何其它步骤或基团。本发明的优选化合物包括下列化合物(i)游离形式或盐形式的式Ia化合物，其中Ar为被卤素取代的苯基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为2；R1为任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基；Y为氧；R2为氢；且R3为具有5-11个环原子且其中1-4个为杂原子的杂环基团；或者(ii)游离形式或盐形式的式Ib化合物，其中Ar为被卤素取代的苯基；X2为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；m为1或2；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C8-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C10-环烷基；R2为氢；且R3为具有5-11个环原子且其中1-4个为杂原子的杂环基团。特别优选的本发明化合物包括下列化合物(i)游离形式或盐形式的式Ia化合物，其中Ar为卤素、优选氯取代的苯基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为2；R1为任选被羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基；Y为氧；R2为氢；且R3为具有5、6或7个环原子的杂环基团，其中一个、两个、三个或四个为选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基团任选被下列基团取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基；或者(ii)游离形式或盐形式的式Ib化合物，其中Ar为被卤素、优选氯取代的苯基；X2为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；m为1或2；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C4-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C6-环烷基；R2为氢；且R3为具有5、6或7个环原子的杂环基团，其中一个、两个、三个或四个为选自下列的杂原子氮、氧和硫，所述杂环基团任选被C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基取代。式Ia或Ib代表的化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式Ia或Ib化合物的药学上可接受的酸加成盐包括那些无机酸盐，所述无机酸为例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及有机酸盐，所述有机酸为例如脂肪族的单羧酸，如蚁酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂肪族的羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸，芳香羧酸如苯甲酸、对-氯代苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳香羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以自式Ia或Ib化合物，通过已知的盐形成方法制备。包含酸性基团如羧基的式Ia或Ib化合物也能够与碱形成盐，特别是药学上可接受的碱如本领域已知的那些碱；适当的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄基胺或吡啶形成的盐。此类盐可以自式Ia或Ib化合物通过已知的盐形成方法制备。当R1不为氢时，式Ia中R1所连接的碳原子为不对称的，在这种情况下，该化合物以单独的光学活性异构形式或它们的混合物存在，如作为外消旋或非对映混合物形式存在。当X1为-S(＝O)时，硫原子为不对称的，该化合物也以单独的光学活性异构形式或它们的混合物存在，如作为外消旋或非对映混合物。在每一情况下，本发明均包括单独的光学活性R和S异构体以及混合物，如外消旋物或它们的非对映混合物。当Q具有下式结构时其中Ra为C1-C8-亚烷基，该化合物以单独的光学活性异构形式或它们的混合物存在，如外消旋或非对映混合物。当X2为-S(＝O)时，硫原子为不对称的，而该化合物也以单独光学活性异构形式或它们的混合物存在，如外消旋或非对映混合物。在每一情况下，本发明均包括单独的光学活性R和S异构体以及混合物，如外消旋物或它们的非对映混合物。特别优选的本发明化合物在下文中所述的实施例中有述。本发明也提供了用于制备式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括(i)(A)为制备其中R2为氢的式Ia化合物，使式IIa化合物或它们的保护形式其中Ar、X1、m和R1如前文定义，与式III化合物反应Y＝C＝N-R3III其中Y和R3如前文定义；或者(B)为制备其中Y为氧的式Ia化合物，使式IIa化合物，其中Ar、X1、m和R1如前文定义，与式IV化合物反应其中R2和R3如前文定义；或者(C)为制备其中X1为-S(＝O)2-的式Ia化合物，将保护形式的式Ia化合物氧化，其中X1为-S-且Ar、m、R1、Y、R2和R3如上文定义；(D)为制备式Ib化合物，使式IIb化合物其中Ar、X2、m和Q如前文定义，与式IV化合物反应其中R2和R3如前文定义；(E)为制备其中R2为氢的式Ib化合物，使式IIb化合物，其中Ar、X2、m和Q如前文定义，与式V化合物反应O＝C＝N-R3V其中R3如前文定义；或者(F)为制备其中X2为-S(＝O)2-的式Ib化合物，将保护形式的式Ib化合物氧化，其中X2为-S-且Ar、m、Q、R2和R3如前文定义；且(ii)回收游离形式或盐形式的产物。变通方法(A)可以采用已知的方法使胺与异氰酸酯反应或者类似地如下文实施例中所述方法进行。该反应可以便利地在有机溶剂例如卤代烃如二氯甲烷(DCM)或醚如二_烷中进行。反应温度可以为如0℃-100℃，优选室温。变通方法(B)可以通过已知的方法进行，使胺与氨基甲酸苯酯反应或类似地如下文实施例所述方法反应。该反应可以便利地在有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中进行。反应温度可以为如自20至100℃，优选室温。变通方法(C)可以通过已知的方法进行，将硫基团氧化形成磺酰基基团或类似地如下文实施例所述方法进行。所使用的氧化剂优选为过苯甲酸，特别是间氯代-过苯甲酸。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。变通方法(D)可以通过已知的方法进行，使胺与氨基甲酸苯酯反应或类似地如下文实施例所述方法反应。该反应可以便利地在有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中进行。反应温度可以为如自20至100℃，优选室温。变通方法(E)可以通过已知的方法进行，使胺与异氰酸酯反应或类似地如下文实施例所述方法反应。该反应可以便利地在有机溶剂中进行，例如卤代烃如二氯甲烷(DCM)或醚如二_烷。反应温度可以为如自0℃至100℃，优选室温。变通方法(F)可以通过已知的方法进行，将硫基团氧化形成磺酰基基团或类似地如下文实施例所述方法反应。所使用的氧化剂优选过苯甲酸，特别是间氯代-过苯甲酸。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。式IIa化合物可以使式VI化合物其中Ar和X1如前文定义，与式VII化合物反应制备其中L为卤素，优选溴或碘，且R1和m如前文定义，前提是当R1包含反应性官能基团如羟基基团，该反应性基团可以为保护形式，例如保护为叔-丁氧基基团的羟基基团，且R9为氢或胺-保护基团，例如叔-丁氧基-羰基基团，以及，当R9为保护基团时，用氢取代产物的R9，以及，当产物的R1包含保护的官能基团时，用氢取代保护基团，或者类似地如下文实施例所述。当R9为氢时，式VII化合物和式VI化合物的盐之间的反应可以如US专利号US4559349所述方法进行。当R9为保护基团时，式VI和VII化合物之间的反应可以采用已知方法进行，例如在叔有机碱如三乙胺或1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，便利地在惰性有机溶剂，例如极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，该反应温度适于自0至40℃，优选室温。保护基团R9被氢的取代可以采用已知方法进行；例如，当R9为叔-丁氧基-羰基时，用羧酸如三氟乙酸处理。R1保护基团的取代可以采用已知的方法进行，例如，当R1包含保护为醚基团的羟基基团如叔-丁氧基时，用HBr在羧酸如乙酸中处理；当R9为保护基团时，这一处理也可以使R9被氢取代。式IIb化合物，其中X2为-O-或-CH2-，可以通过使式VIII化合物其中Ar和X2如前文定义，与式IX化合物反应制备其中Q如前文定义，n为0、1、2或3且R9为氢或胺-保护基团，例如叔-丁氧基羰基基团，还原得到的化合物使羰基基团转化为-C(H)-，其中R9为保护基团，用氢取代产物中的R9，或类似地如下文实施例所述方法反应。当R9为氢时，式IX化合物和式VIII化合物的盐之间的反应可以如US专利4559349中所述方法进行。当R9为保护基团时，式VIII和IX化合物之间的反应可以采用已知方法进行，例如在叔有机碱如三乙胺或1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，便利地在惰性有机溶剂，例如极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，该反应温度适于自0至40℃，优选室温下进行。还原可以采用还原剂如LiAlH4在有机溶剂如四氢呋喃(THF)中进行。保护基团R9被氢的取代可以采用已知方法进行；例如，当R9为叔-丁氧基-羰基时，用羧酸如三氟乙酸处理。R1的保护基团的取代可以采用已知的方法进行，例如当R1包含保护为醚基团的羟基基团，如叔-丁氧基时，用HBr在羧酸如乙酸中处理；当R9为保护基团时，这一处理也会使R9被氢取代。式IIb化合物，其中X2为-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，可以通过使式VIII化合物，其中Ar和X2如前文定义，与式X化合物反应制备其中L为卤素，优选溴或碘，m和Q如前文定义，且R9为氢或胺-保护基团，例如叔-丁氧基羰基基团，以及，当R9为保护基团时，将产物中的R9用氢取代或类似地如下文实施例所述进行反应。当R9为氢时，式X化合物和式VIII化合物的盐之间的反应可以采用US专利4559349中所述方法进行。当R9为保护基团时，式VIII和X化合物之间的反应可以采用已知方法进行，例如在叔有机碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)存在下，便利地在惰性有机溶剂，例如极性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度适于自0至40℃，优选室温。保护基团R9被氢的取代可以采用已知方法进行；例如，当R9为叔-丁氧基-羰基时，用羧酸如三氟乙酸处理。R1中的保护基团的取代可以采用已知的方法进行，例如，当R1包含保护为醚基团的羟基基团如叔-丁氧基时，用HBr在羧酸如乙酸中处理；当R9为保护基团时，这一处理也可以使R9被氢取代。式III化合物可以自商业获得或者可以采用已知方法制备。式IV或V化合物是已知的或者可以采用已知的方法或类似地如下文实施例所述方法制备。其中X1为-S-的式VI化合物，可以通过使式XI化合物Ar-SHXI其中Ar如前文定义，与式XII化合物在氢化钠存在下进行反应制备其中R10为保护基团，然后用氢取代产物中的R10，或者类似地如下文实施例所述方法制备。反应可以在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。适当的反应温度可以为自20℃至150℃，优选50至70℃。R10被氢的取代可以采用已知方法进行或类似地如下文实施例所述方法进行。其中X1为-S(＝O)-的式VI化合物，可以通过使相应的芳基-硫基-氮杂环丁烷，优选它们的保护形式，与氧化剂如过-苯甲酸反应制备，或者类似地如下文实施例所述方法制备。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。其中X1为-S(＝O)2-的式VI化合物，可以通过使相应的芳基-硫基-氮杂环丁烷，优选它们的保护形式，与氧化剂如过-苯甲酸反应制备，或者类似地如下文实施例所述方法制备。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。式VII化合物为已知的或可以采用已知的方法制备或者类似地如下文实施例所述方法制备。其中X2为-C(＝O)-的式VIII化合物可以通过使式XIII或XIV化合物与式XV化合物反应制备Ar＝MgBrXV其中Ar和R11如前文定义，然后将产物中的R11用氢取代，或者类似地如下文实施例所述方法制备。式XIII/XIV和XV化合物反应可以在惰性有机溶剂例如醚如THF和/或乙醚中进行；适当的反应温度可以自-10℃至10℃，优选自-5至5℃。产物中的R11被氢的取代可以采用已知方法进行或类似地如下文实施例所述方法进行。其中X2为-O-的式VIII化合物，可以通过使式XVI化合物与式Ar-OH化合物反应制备，该反应在氢化钠存在下进行，在Ar-OH中，Ar如前文定义且在XVI中，R12为保护基团，用氢取代产物中的R12，或者类似地如下文实施例所述进行反应。反应可以在惰性有机溶剂如DMF中进行。适当的反应温度可以自20℃至150℃，优选自50至70℃。R12被氢的取代可以采用已知方法进行或者类似地如下文实施例所述方法进行。其中X2为-CH2-的式VIII化合物为新的并且可以通过将其中X2为-C(＝O)-的式VIII化合物例如采用已知的还原方法或类似地如下文实施例所述方法进行还原制备。优选包括还原为相应的醇、转化为碘(iodine)然后还原。其中X2为-S-的式VIII化合物，可以通过在氢化钠存在下，使式XVII化合物Ar-SHXVII其中Ar如前文定义，与式XVIII化合物反应制备其中R13为保护基团，然后将产物中的R13用氢取代，或者，类似地如下文实施例所述进行反应。反应可以在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。适当的反应温度可以自20℃至150℃，优选自50至70℃。R13被氢的取代可以采用已知方法进行或者类似地如下文实施例所述方法进行。其中X2为-S(＝O)-的式VIII化合物，可以通过使相应的芳基-硫基-氮杂环丁烷，优选它们的保护形式，与氧化剂如过-苯甲酸反应制备，或者类似地如下文实施例所述方法制备。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。其中X2为-S(＝O)2-的式VIII化合物，可以使相应的芳基-硫基-氮杂环丁烷，优选它们的保护形式，与氧化剂如过-苯甲酸反应制备，或者类似地如下文实施例所述方法制备。该反应可以便利地在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。反应温度可以为如自5至25℃，优选约15℃。式IX、X、XI或XII化合物为已知的或者可以采用已知的方法制备或类似地如下文实施例所述方法制备。式XIII化合物可以使式XIX化合物其中R11如前文定义，与O，N-二甲基羟基胺盐酸盐，在肽偶合剂如二-咪唑-1-基-甲酮存在下，便利地在惰性有机溶剂如THF中，适于于回流温度下反应制备，或者类似地如下文实施例所述进行反应制备。式XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX化合物为已知的或者可以采用已知的方法制备或者类似地如下文实施例所述方法制备。对于保护的官能基团或者保护基团，保护基团可以根据官能基团的性质选择，例如如“有机合成中的保护基团”(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，JohnWiley&amp;SonsInc，第3版，1999中所述，该文献也描述了保护基团被氢取代的适当方法。可以根据常规方法将游离形式的式Ia或Ib化合物可以转化为盐形式，反之亦然。游离形式或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式取得。可以根据常规方法将式Ia或Ib化合物自反应混合物中回收并纯化。可以根据常规方法获得异构体，如对映异构体，如通过分部结晶或自相应的不对称取代的如光学活性的原料进行不对称合成获得。游离或药学上可接受的盐形式的式Ia或Ib化合物，在下文也称作本发明的药物，可以作为药物。因此，本发明也提供了用作药物的游离或药学上可接受的盐形式的式Ia或Ib化合物。本发明的药物作为CCR-3受体拮抗剂，籍此可以抑制炎性细胞特别是嗜酸粒细胞的浸润和活化，并且可以抑制过敏反应。本发明的药物的抑制性质可以通过下列试验证明在本试验中，测定了本发明的药物对人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白与人类CCR-3结合中的作用。表达人类CCR-3的重组细胞可以通过WGA和细胞表面糖蛋白的碳水化合物残基之间的特异性相互反应采用凝集素(WGA)polyvinyltoluidene(PVT)SPA珠(得自Amersham)进行捕获。[125I]-人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白(得自Amersham)与CCR-3受体特异性结合，从而使[125I]-人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白可以接近SPA珠。通过该接近，自[125I]-人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白发出的_-粒子可以激发珠中的荧光团发射并产生光线。溶液中的游离[125I]-人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白无法与闪烁体接相近，因此不能产生光线。所以闪烁计数是测定试验化合物抑制嗜酸性粒细胞趋化蛋白与CCR-3结合程度的一个指标。试验缓冲液的制备将5.96gHEPES和7.0g氯化钠溶于蒸馏水，加入1MCaCl2水溶液(1ml)和1MMgCl2水溶液(5ml)。用NaOH将pH调节至7.6，用蒸馏水将溶液的终体积变为1L。然后将5g牛血清白蛋白和0.1g叠氮化钠溶于溶液并将得到的缓冲液于4℃存放。在使用日向每50ml缓冲液中加入CompleteTM蛋白酶抑制剂混合(cocktail)片剂(得自Boehringer)。均化缓冲液的制备将Tris碱(2.42g)溶于蒸馏水，用盐酸将溶液的pH调节至7.6，并用蒸馏水稀释溶液至终体积1l。得到的缓冲液存放于4℃。于使用日向每50ml缓冲液中加入CompleteTM蛋白酶抑制剂混合片剂。细胞膜的制备将稳定表达CCR3的融合的大鼠嗜碱性白血病(RBL-2H3)细胞自组织培养烧瓶中用不含酶的细胞分裂缓冲液移出并再悬浮于磷酸盐-缓冲盐水中。细胞离心分离(800g，5分钟)，每克细胞用1ml均化缓冲液将离心所得沉淀再悬浮于冰冷的均化缓冲液中，并于冰上培养30分钟。在玻璃臼用杵击打10次将细胞在冰上均化。离心分离匀化物(800g，5分钟，4℃)，进一步离心分离上清液(48,000g，30分钟，4℃)，将沉淀再溶于含有10％(v/v)丙三醇的均化缓冲液中。细胞膜制剂的蛋白含量采用Bradford(Anal.Biochem.(1976)72248)方法估计，分份迅速冷冻并存放于-80℃待用。测定于每孔终体积为250μl的OptiplateTM微量测定板(得自CanberraPackard)上进行。向微量测定板的选定的孔中加入50μl待测化合物在测定缓冲液中的溶液(待测化合物浓度自0.01nM至10μM)，所述测定缓冲液含有5％DMSO。为确定总结合，向另一些选定的孔中加入50μl包含5％DMSO的测定缓冲液。为测定非特异结合，向另外选定的孔中加入包含5％DMSO的50μl100nM人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白(得自R&amp;DSystems)的测定缓冲液。向所有孔中加入包含5％浓度250pM的DMSO(得到终浓度50pM每孔)的50μl[125I]-人类嗜酸性粒细胞趋化蛋白(得自Amersham)的测定缓冲液，50μlWGA-PVTSPA珠的测定缓冲液(得到终浓度1.0mg珠每孔)和100μl浓度100μg蛋白质的细胞膜制剂的测定缓冲液中(得到终浓度10μg蛋白质每孔)。然后于室温下，培养板4小时。根据生产商的指示采用TopSeal-STM封条(得自CanberraPackard)密封板。采用CanberraPackardTopCountTM闪烁计数器计数闪烁，每孔计数1分钟。产生50％抑制作用的待测化合物的浓度(IC50)根据常规方法采用浓度-抑制曲线测定。按照上述试验方法测定的下文实施例所述的化合物的IC50值通常在1μM以下。例如，实施例1、19、25、31、73、94和131化合物的IC50值分别为0.278、0.002、0.820、0.117、0.136、0.124和0.096μM。相对于对α-1肾上腺素受体结合的抑制，大部分实施例化合物呈现出对CCR-3结合抑制的选择性。某些化合物如实施例19和31的化合物，也是组胺H1拮抗剂。本发明的药物对α-1肾上腺素受体结合的抑制性质可以通过下列试验证实将得自雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)的脑皮质切开并用玻璃/特氟纶匀化器在10份冰冷的0.32M蔗糖(含有1mMMgCl2二水合物和1mMK2HPO4)中匀化。细胞膜于1000×g离心分离15分钟，除去沉淀，重复离心分离。合并上清液，于18,000×g离心分离15分钟。沉淀用10份水进行渗压休克，并置于冰上30分钟。于39,000×g离心分离悬浮液20分钟，再悬浮于含有20mMTris的Krebs-Henseleit缓冲液pH7.4(1.17mM无水MgSO4，4.69mMKCl，0.7mM无水K2HPO4，0.11MNaCl，11mMD-葡萄糖和25mMNaHCO3)中，并于-20℃放置2日。然后于20-23℃融溶细胞膜，经于18,000×g离心15分钟用Krebs-Henseleit缓冲液洗涤3次，于4℃放置过夜，然后再洗涤3次。将最终的沉淀用玻璃/特氟纶匀化器再以125ml/100细胞膜的悬浮于相同缓冲液中。取样本测定蛋白质浓度(采用Bradford测定法，以γ球蛋白作为标准)，剩余各份存放于-80℃待用。得到的细胞膜进行放射配体结合测定分析。该测定以一式三份进行，采用含有[125I]-HEAT(Amersham)(40pM，Kd58.9±18.7pM)、未标记的待测化合物和细胞膜(57.1μg/ml)的96孔板进行，终体积250μl(测定缓冲液含有50mMTris碱和0.9％(w/v)NaCl，pH7.4)。于37℃温育板60分钟后，经WhatmanTMGF/C96孔板过滤器快速真空过滤。每板采用Brandel细胞捕获器(Gaithersburg，MD)，用10ml冰冷的测定缓冲液洗涤3次。随后于50℃，将板干燥3小时。向每孔中加入40μlMicroscint20，于室温下再温育板20分钟，在PackardTopCountNXTTM闪烁计数器上进行残留放射活性定量分析。先将待测化合物的储备液溶于100％DMSO，并用测定缓冲液稀释至所需浓度，DMSO的浓度为1％(v/v)。采用常规方法，根据浓度-抑制曲线测定产生50％抑制作用时的待测化合物的浓度(IC50)。鉴于它们对CCR-3的抑制性，本发明的药物可以用于治疗CCR-3介导的病症，特别是炎性或过敏性病症。本发明的治疗可以是对症治疗，也可以是预防性治疗。因此，本发明的药物可以用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而达到例如，减少组织损伤、支气管超敏性、改变或疾病恶化。本发明适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内源的(非过敏性)哮喘和外源的(过敏性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、运动-诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌和病毒感染引发的哮喘。哮喘的治疗也可以理解为包含了所有年龄段的治疗，如，小于4或5岁的患者，如果有喘息症状和被诊断或可诊断为“气喘幼儿(wheezinginfants)”，该类患者现为医学界重点关注的患者，而且现在通常被看作哮喘初期或早期阶段。(为方便起见，这类哮喘病症被称为“喘鸣幼儿综合征(wheezy-infantsyndrom)”。)在治疗哮喘如急性哮喘或支气管收缩暴发中的预防效果可以通过减少症状的发生频率或严重性、增加肺功能或改善呼吸道超敏性体现。可以进一步体现在减少对其它症状性治疗的需要，即当出现症状时的治疗或用于限制或消除症状出现，例如抗炎症(如皮质类固醇)或支气管扩张剂。在哮喘中的预防效果特别是体现在倾向于“清晨发作(morningdipping)”。“清晨发作”是一种公认的哮喘综合征，在哮喘中占很大的比例，其特征在于在如于约早上4-6点哮喘发作，即该时间点通常距哮喘症状性治疗的时间较长。本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和紊乱包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或相关的呼吸困难、肺气肿以及其它药物治疗引发的呼吸道超敏性恶化，特别是其它吸入药物治疗。本发明也适于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明进一步适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起源的尘肺病(炎性，通常为职业性的，肺部疾病，通常伴随呼吸道阻塞，可以为慢性或急性，偶尔会伴随重复性吸入灰尘)，包括例如铝尘肺、煤尘肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺病、烟尘肺和棉尘肺。鉴于它们的抗炎活性，特别是抑制嗜酸粒细胞活化的活性，本发明药物也可以用于治疗嗜酸粒细胞相关的紊乱，如嗜酸粒细胞增多，特别是嗜酸粒细胞相关的呼吸道紊乱(如肺组织中病态嗜酸粒细胞浸润)包括超嗜酸粒细胞增多，因为它可以影响呼吸道和/或肺，以及，例如L_ffler’s综合征引发的或伴随的嗜酸粒细胞相关的呼吸道疾病、嗜酸粒细胞肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带性嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸粒细胞肉芽肿和通过药物反应影响呼吸道的嗜酸粒细胞相关的紊乱。本发明药物也可以用于治疗皮肤炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、遗传性过敏性皮炎、斑秃、渗出性多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、pemphisus、获得性大疱表皮松解症以及其它皮肤炎性或过敏性病症。本发明药物也可以用于治疗其它疾病或紊乱，特别是具有炎性性质的疾病或紊乱，例如，治疗眼部疾病或紊乱如结膜炎、干燥性结角膜炎以及春季卡他性结膜炎、影响鼻部的疾病包括过敏性鼻炎，如萎缩性、慢性或季节性鼻炎，胃肠道炎症例如炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，骨及关节疾病，包括风湿性关节炎、银屑性关节病、强硬性关节炎和系统性硬化症，以及其它疾病如囊肿性纤维化、肺部高血压、动脉硬化、多发性硬化、糖尿病(I型)、重症肌无力、高IgE综合征和急性及慢性移植排斥反应，如心、肾、肝、肺或骨髓移植。本发明药物在抑制炎性紊乱例如炎性呼吸道疾病上有效，这一点可以在动物模型如小鼠或大鼠模型上证明，所治疗的呼吸道炎症或其它炎症紊乱如Szarka等，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；以及Cernadas等(1999)Am.J.Respir.CellMol.Biol.201-8中所述。本发明药物也可用作联合治疗药以用于与其它药物成分如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺或镇咳药物成分联合给药，特别是在治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病如上文中提及的那些疾病中有效，例如作为此类药物治疗活性的增强剂或降低此类药物所需的用量或潜在的副作用。可以将本发明药物与其它药物成分混合配制于固定的药物组合物中进行给药，或者分别给药、在其它药物给药前、同时或之后进行给药。此类抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地奈德、beclamethasone、氟替卡松、环索奈德或莫美他松，或下列专利中所述的类固醇WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO04/039827或WO02/00679，特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些；LTB4拮抗剂，如下列专利中所述US5451700，以及LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057和SB209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体拮抗剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮和它们药学上可接受的盐(盐酸盐为Viozan_-AstraZeneca)；PDE4抑制剂，如西洛司特(Ariflo_GSK)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)、WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839和WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945和WO04/045607、WO04/037805以及WO98/18796和WO03/39544中所述的那些；A2a拮抗剂，如下列专利中所述的那些EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083；以及A2b拮抗剂，如WO02/42298中所述的那些。此类支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗蕈毒碱(antimuscarinic)药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、CHF4226(Chiesi)和格隆溴胺，但也包括下列专利中所述的那些WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US5171744、US3714357、US5171744、WO03/33495和WO04/018422；以及β-2-肾上腺素拮抗剂，如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，以及特别是福莫特罗和它们药学上可接受的盐，以及WO00/75114中的式(I)化合物(游离形式或盐或溶剂化物形式)，此处引用该文以作参考，优选它们实施例中的化合物，特别是下式化合物以及它们药学上可接受的盐，以及WO04/16601中的式(I)化合物(游离形式或盐或溶剂化物形式)。其它适当的β-2-肾上腺素受体拮抗剂包括下列文中所述的化合物JP05025045、US2002/0055651、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/24439、WO03/72539、WO03/42160、WO03/91204、WO03/42164、WO03/99764、WO04/11416、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618和WO04/46083。此类联合治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、普鲁米近、氯雷替定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和非索非那定盐酸盐、activastine、阿司咪唑、氮_斯汀、依巴斯汀、依巴斯汀、咪唑斯汀和tefenadine以及下列文献中所述那些物质JP2004107299、WO03/99807和WO04/26841。例如，在治疗COPD或特别是哮喘时，可以使用本发明的药物与一种或多种类固醇、β-2拮抗剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的联合。例如，在治疗哮喘或特别是COPD时，也可以使用本发明的药物和抗胆碱能或抗蕈毒碱药物、PDE4抑制剂、多巴胺受体拮抗剂或LTB4拮抗剂的组合。其它有用的本发明的药物与抗炎症药物的联合为与其它趋化因子受体拮抗剂的组合，如CCR-1、CCR-2、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)，CCR-5拮抗剂，如US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的那些。根据上文所述，本发明也提供了治疗由CCR-3介导的紊乱的方法，例如炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病，所述方法包括给予需要它们的宿主、特别是人类宿主有效量的上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的式Ia或Ib化合物。本发明另一方面也提供了游离形式或药学上可接受的盐形式的如上文所述的式Ia或Ib化合物的用途，用于生产治疗由CCR-3介导的紊乱如炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物。本发明的药物可以通过任何适当的途径给药，如口服给药，例如可以以片剂或胶囊形式；胃肠外形式给药，例如通过静脉；通过吸入给药，例如在治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病时；鼻内给药，例如在治疗过敏性鼻炎时；皮肤局部给药，如在治疗特应性皮炎时；或者直肠给药，如治疗炎性肠疾病时。另一方面，本发明也提供了包含作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式的式Ia或Ib化合物和任选的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。该组合物可以包含联合治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张剂或抗组胺药物。此类组合物可以采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术制备。因此，口服剂型包括片剂和胶囊。局部给药的制剂可以为霜剂、药膏、凝胶或经皮传递系统，如贴剂。用于吸入的组合物包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。当组合物包括气雾剂时，优选含有例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的助溶剂，如乙醇(至多20％重量)，和/或一种或多种表面活性剂，如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，优选包含，例如具有颗粒直径多至10微米的式Ia或Ib化合物，任选含有颗粒大小符合需要的稀释剂或载体(如乳糖)以及有助于保护产物不因受潮而变质的化合物，如硬脂酸镁。当组合物包含雾化的制剂时，优选包含，例如式Ia或Ib化合物，所述化合物可以溶于或悬浮于溶媒中，所述溶媒可以含有水、助溶剂(如乙醇或丙二醇)和稳定剂，可以为表面活性剂。本发明包括(A)吸入形式的本发明药物，如气雾剂或其它雾化组合物或可吸入微粒，如微粉化形式，(B)可吸入药物，该药物含有吸入形式的本发明药物；(C)药用产物，该产物含有吸入形式的本发明药物与吸入装置；以及(D)吸入装置，该装置包含吸入形式的本发明药物。当然，在实施本发明时所用的本发明药物的剂量将根据，例如，所治疗的特定病症、所需达到的效果以及给药方法有所不同。通常来讲，适当的吸入给药的日剂量一般为0.01-30mg/kg，而口服给药的适当的日剂量则一般为0.01.100mg/kg。本发明通过下列实施例说明。实施例也为式XX的式Ia化合物其中Ar、X1和R3如下表1所示，制备方法如下文所示。下表也列出了特征质谱数据。化合物均为游离形式。表1<tablesnum="002"><tablewidth="856">实施例ArXR1R3MS[M+H]</table></tables>中间体的制备[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(a)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁酸苄酯将(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苄酯(1.34g，4.37mmol)(根据Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean；TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6方法制备)以及咪唑(0.88g，13.01mmol的二甲基甲酰胺(7ml)溶液用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(1.69ml，6.5mmol)处理。于室温下，将反应混合物搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相经MgSO4干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁酸苄酯。[M-BOC]448.0。(b)[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯于0℃，将(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基)-丁酸苄酯的(2.37g，4.33mmol)的无水乙醚溶液(25ml)用2M硼氢化锂的THF溶液(4.33ml)处理。反应混合物温热至室温，并于氩气氛下搅拌3小时，然后加入水(10ml)和0.5M柠檬酸水溶液(20ml)淬灭。分离醚，水相用更多的醚萃取。合并的醚相经MgSO4干燥并蒸发。粗品产物在biotage柱(90g)上经快速硅胶层析纯化(洗脱液1∶3乙酸乙酯/己烷然后再用甲醇)，得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯[M-BOC]344.1。(c)[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯于氩气氛下，将聚苯乙烯树脂结合的三苯膦(2.33g，3mmol/g)的无水二氯甲烷悬浮液(25ml)用碘(1.56g，6.16mmol)处理并搅拌15分钟。加入咪唑(0.477g，7.0mmol)并于室温下再搅拌反应混合物15分钟。然后反应混合物用[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.24g，2.8mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)处理。于氩气氛下，回流反应混合物2小时，然后经CeliteTM滤垫过滤，用二氯甲烷洗涤。滤液用5％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液1∶99甲醇/二氯甲烷)，得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。[M-BOC]453.9。((S)-3-碘代-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(a)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苄酯将(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苄酯(31.4g，101mmol)(采用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean；TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6方法制备)的二氯甲烷溶液(280ml)冷却至-20℃并加入48％四氟硼酸水溶液(13.3ml，101mmol)。在剧烈搅拌下，经35分钟滴加入2.0M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷的己烷溶液(50.8ml，101mmol)。进一步搅拌30分钟，再经10分钟缓慢加入一份三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.7ml，25mmol)。于-20℃进一步搅拌30分钟，再经10分钟加入一份三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(12.7ml，25mmol)。重复此步骤直至共加入127ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(254mmol)。加入最后一次后，于-20℃持续搅拌反应混合物1.5小时。然后用水淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液2∶8乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-3-叔-丁氧基羰基-氨基-4-甲氧基-丁酸苄酯，为澄清油状物。[M-BOC]224.19。(b)((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯将(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苄酯(10.4g，32.3mmol)的无水乙醚溶液(70ml)冷却至0℃，并缓慢用2.0MLiBH4的THF溶液(32.2ml，64.4mmol)处理。反应混合物温热至室温，然后持续搅拌。6小时后，用0.5M柠檬酸水溶液缓慢淬灭反应混合物并用醚萃取。醚相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液梯度自3∶7至6∶4乙酸乙酯/己烷)，得到((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯，为澄清油状物。[M-BOC]120.13。(c)((S)-3-碘代-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯将聚苯乙烯树脂结合的三苯膦(18.645g，3mmol/g)的无水二氯甲烷(250ml)悬浮液用碘(12.5g，49.22mmol)处理，并于氩气氛下搅拌15分钟。加入咪唑(3.87g，55.94mmol)并将反应混合物于室温下进一步搅拌15分钟。然后反应混合物用((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(4.9g，22.37mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)处理，于氩气氛下回流1.5小时。树脂经CeliteTM过滤垫过滤除去，用二氯甲烷洗涤。滤液用5％水溶液硫代硫酸钠溶液和水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发得到((S)-3-碘代-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯，为粗品油状物。[M-BOC]230.06。((R)-3-碘代-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(a)(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘代-丁酸苄酯将聚合物结合的三苯膦(18.25g，54.76mmol)的DCM(100ml)悬浮液用碘(12.2g，48.1mmol)处理并于室温搅拌反应混合物15分钟。加入咪唑(3.72g，54.7mmol)，并进一步搅拌反应混合物15分钟。加入(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苄酯(6.76g，21.9mmol)的DCM溶液(100ml)。于回流下搅拌悬浮液1.5小时，然后经CeliteTM过滤器过滤，经DCM洗涤。合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析，洗脱液8％乙酸乙酯的异己烷溶液，得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘代-丁酸苄酯。[M-BOC]320.12。(b)((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯于氩气氛下，将冷却至0℃的(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘代-丁酸苄酯(0.2g，0.477mmol)的无水乙醚溶液(3ml)用2.0M硼氢化锂的THF溶液(0.95ml，1.9mmol)处理。在搅拌下将反应混合物温热至室温18小时。加入水淬灭反应，并分配于乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化，洗脱液1％甲醇的DCM溶液，得到((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯。(c)((R)-3-碘代-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯将聚合物结合的三苯膦(0.200g，0.595mmol)的DCM悬浮液(2ml)用碘(0.133g，0.523mmol)处理并于室温搅拌反应混合物15分钟。加入咪唑(39mg，0.57mmol)，并进一步搅拌反应混合物15分钟。加入((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.045g，0.238mmol)的DCM溶液(2ml)。于回流下搅拌悬浮液2.5小时，然后经CeliteTM过滤器过滤，经DCM洗涤。合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发，得到((R)-3-碘代-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯。[M+H]285.05。5-乙基-异_唑-3-基胺(a)(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙腈于150℃，用Dean-Stark装置将3-氧代-戊腈(1.582g，16.49mmol)、乙二醇(1.026ml，84.59mmol)和催化量的对-甲苯磺酸(8mg)的甲苯溶液(10ml)回流2天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥、过滤，蒸发溶剂得到(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙腈。1HNMR(400MHz，CDCl3)d4.15(2H，m)，4.05(2H，m)，2.65(2H，s)，1.80(2H，q)，0.95(3H，t)(b)2-(2-乙基[1，3]二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒将在冰浴上冷却至0℃的NaOH(1.17g，29.3mmol)的水/甲醇(1∶1)溶液(18ml)用羟胺盐酸盐(1.58g，22.78mmol)处理，同时搅拌5分钟。加入(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙腈(1.42g，10.125mmol)，于室温下，搅拌反应混合物18小时，然后再回流2小时。冷却反应混合物并分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发溶剂得到2-(2-乙基[1，3]二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒。[M+H]175.21(c)5-乙基-异_唑-3-基胺用浓盐酸溶液将2-(2-乙基[1，3]二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒(1.49g8.564mmol)的乙醇溶液(49ml)酸化至pH1，然后于50℃回流3天。蒸发溶剂并将粗品产物溶于水，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并蒸发得到5-乙基-异_唑-3-基胺。[M+H]113.02(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯将5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(2.5g，19.4mmol)和吡啶(1.72ml，21.3mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)冷却至-70℃，然后滴加入氯代甲酸苯酯(2.45ml，19.6mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)处理。反应混合物温热至室温并搅拌3小时，在此过程中形成沉淀。过滤收集沉淀，并真空干燥得到(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯，为白色固体。[M+H]250.15(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯将5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.0g，22mmol)(65ml)和碳酸氢钠(2g，24mmol)的THF溶液冷却至0℃。经15分钟滴加入氯代甲酸苯酯(3.4g，22mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌5小时，然后过滤并将滤液分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用水、5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发得到(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]258.17。(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(a)5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺将3-氧代-戊腈(0.5g，5.15mmol)和甲基肼(0.24g，5.15mmol)的乙醇(5ml)溶液加热至回流1.5小时。蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯和盐水之间。有机相经MgSO4干燥并蒸发得到5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺。[M+H](b)(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯将5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(10g，79.8mmol)(500ml)和碳酸钾的THF溶液(12.14g，87.8mmol)冷却至0℃。经20分钟滴加入氯代甲酸苯酯(10.15ml，80.6mmol)。于0℃，搅拌反应混合物40分钟，然后温热至室温，进一步搅拌2.5小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4和活性炭处理，然后过滤并蒸发得到(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]246.215-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(a)5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺该化合物的合成类似于5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的制备方法，但是采用3-环丁基-3-氧代丙腈代替3-氧代-戊腈。(b)5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯将5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.156g，1.03mmol)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)冷却至0℃，然后滴加入氯代甲酸苯酯(0.13ml，1.03mmol)处理，并于0℃，持续搅拌1小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和1.0M盐酸溶液之间，然后有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到(5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]272.22(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯将2-乙基-2H-四唑-5-基胺(0.1g，0.88mmol)的无水THF溶液(2ml)用吡啶(0.09ml，1.10mmol)处理，然后再用氯代甲酸苯酯(0.11ml，0.911mmol)的THF溶液(1ml)处理。于室温搅拌反应混合物1.5小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并蒸发得到(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ，7.90(1H，brs)，7.30(2H，m)，7.15，(3H，m)，4.60(2H，q)1.60(3H，t)。可以类似地制备(5-乙基-异_唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯和(3-乙基-异_唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯，但是分别采用5-乙基-异_唑-3-基胺和5-乙基-异_唑-5-基胺代替2-乙基-2H-四唑-5-基胺。终化合物的制备实施例11-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(a)1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷将1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷(3.16g，8.6mmol)的氯仿溶液(30ml)冷却至-15℃，然后用2小时缓慢加入偏氯过苯甲酸(2.17g，8.8mmol)的氯仿溶液处理。反应混合物用水、饱和的硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液异己烷∶乙醚，7∶3至1∶1)，得到1-二苯甲基-3-(4-氯代苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷，[MH]+384.12。(b)3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷将1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷(2.6g，6.8mmol)的二氯甲烷溶液(35ml)冷却至-4℃，然后用1-氯代乙氧基羰基氯化物(1.25ml，11.54mmol)处理，反应混合物温热至室温搅拌18小时。蒸发溶剂并将残留物溶于甲醇(15ml)，并于室温下再搅拌18小时。蒸发溶剂并使残留物自甲醇/乙醚结晶得到3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷。[MH]+218.06(c){(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯于室温下，将3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷(1.17g，4.6mmol)、[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(2.8g，5.1mmol)和三乙胺(2.6ml，18.4mmol)的二甲基甲酰胺溶液(35ml)搅拌18小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯。[MH]+641.29。(d){(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯将{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯(2.7g，4.21mmol)的THF溶液(30ml)用1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(4.21ml，4.21mmol)处理并于室温下，搅拌反应混合物18小时。蒸发溶剂，残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯。[MH]+403.18(e)(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇将{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯(1.06g，2.63mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)用三氟乙酸(7ml)处理，并于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残留物分配于二氯甲烷和氢氧化钠溶液之间。DCM相经硫酸镁干燥并蒸发得到(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇。[M+H]303.8(f)1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲于室温下，将(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯基亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇(0.1g，0.264mmol)和二甲氧基苯基异氰酸酯(0.048g，0.264mmol)的二氯甲烷溶液搅拌2小时。蒸发溶剂并将粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇，99∶1-95∶5)，得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲[MH]+484.32实施例2-6这些实施例的化合物，即1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲和1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯亚磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，可以以类似于实施例1所述方法制备。实施例7-12这些实施例的化合物可以以类似于实施例1-6所述方法制备，但采用((S)-3-碘代-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯代替[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。实施例13-18这些实施例的化合物可以以类似于实施例1-6所述方法制备，但采用((R)-3-碘代-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁酯代替[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯.实施例191-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲(a)1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷将4-氯代苯硫酚(3.0g，20.7mmol)的二甲基甲酰胺溶液(30ml)用矿物油中的60％氢化钠分散液(1.2g，30mmol)处理，于室温搅拌10分钟，然后用甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(5.98g，18.8mmol)的二甲基甲酰胺溶液(40ml)处理。于60℃加热反应混合物5小时，然后冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液异己烷∶醚，8∶2)，得到1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷，为淡黄色固体。(b)3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷将冷却至-4℃的1-二苯甲基-3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷(0.62g，1.7mmol)的二氯甲烷溶液(8ml)用1-氯代乙氧基羰基氯化物(0.4ml，2.68mmol)处理，并将反应混合物温热至室温，搅拌18小时。蒸发溶剂并将残留物溶于甲醇(15ml)，于室温下进一步搅拌18小时。蒸发溶剂并自甲醇/乙醚结晶残留物，得到3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷，为白色固体。(c){(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯于室温下，将3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷(0.26g，1.1mmol)、[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-碘代-丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.67g，1.21mmol)和三乙胺(0.62ml，4.4mmol)的二甲基甲酰胺溶液(12ml)搅拌18小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯。[MH]+625.26。(d){(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯将{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯(0.612g，0.978mmol)的THF溶液(7ml)用1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(0.98ml，0.98mmol)处理，于室温下，搅拌反应混合物18小时。蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯。[M]+387.15(e)(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇将{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯(0.22g，0.568mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)用三氟乙酸(3ml)处理并于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残留物分配于二氯甲烷和氢氧化钠溶液之间。DCM相经硫酸镁干燥并蒸发得到(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇。(f)1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲于室温下，将(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-丁-1-醇(0.12g，0.418mmol)和(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.104g，0.418mmol)的DMSO溶液(2ml)搅拌4小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液DCM∶甲醇，95∶5-90∶10)，得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基-硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[MH]+442.07。实施例20-24这些实施例的化合物，即1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲和1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲以及1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，可以以类似于实施例19所述方法制备。实施例251-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲将冷却至15℃的1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯基硫烷基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲(0.055g，0.124mmol)的二氯甲烷溶液(9ml)缓慢用偏氯代过苯甲酸(0.052mg，0.3mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)处理并搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。用2gIsoluteSCX-3柱(洗脱液甲醇，然后再用5％氨水的甲醇溶液)使粗品产物经固相萃取纯化，得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[MH]+474.11实施例26-30这些实施例的化合物，即1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲和1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲、1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲和1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，可以采用类似于实施例25所述方法制备。也为式XXI的式Ib化合物其中Ar、X2、m、Q和R3如下表2所示，制备方法如下文所述。此表也列出了特征质谱数据。化合物均为游离形式。表2中间体的制备3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(a)1-二苯甲基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷于氩气氛下，将3，4-二氯苯酚(4.12g，25.3mmol)的DMF溶液(150ml)用60％分散于矿物油(40.4mmol)中的氢化钠处理并搅拌反应混合物10分钟。加入甲磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(7.27g，22.96mmol)的DMF溶液(50ml)并于60℃，持续搅拌反应混合物20小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用水(×2)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速硅胶层析纯化(洗脱液1∶4乙酸乙酯/异己烷)，得到1-二苯甲基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷。[M+H]383.8(b)3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐将1-二苯甲基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷(2.14g，6.4mmol)的无水二氯甲烷溶液(20ml)用1-氯代乙基氯代甲酸酯(0.832ml，7.7mmol)处理，搅拌4小时。蒸发溶剂并将残留物溶于甲醇并回流18小时。甲醇蒸发为饱和溶液，然后用乙醚处理。过滤得到的沉淀并真空干燥，得到3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐。1HNMR(D6DMSO，400Mhz)δ9.5(2H，brS)，7.6(1H，d)，7.2(1H，s)，6.9(1H，d)，5.1(1H，m)，4.4(2H，m)，3.95(2H，m)。如果它们无法从商业渠道取得，所有其它取代的苯氧基氮杂环丁烷氢盐酸盐，包括3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐可以类似地制备。氮杂环丁烷-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐(a)(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮于氮气氛下，将1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈(23.6g，95mmol)的氯代苯溶液(250ml)用1.0M4-氯代苯基溴化镁的乙醚溶液(100ml，100mmol)处理一小时以上，保证温度不要超过30℃。搅拌的反应混合物加热至60℃1小时，然后冷却至室温并用饱和的氯化铵水溶液(250ml)淬灭。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到黄色油状物。油溶于甲醇(300ml)，用浓盐酸(25ml)处理，并于室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯(250ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(250ml)之间。水相用更多的乙酸乙酯萃取并将合并的有机相经硫酸镁和活性炭处理，过滤并蒸发得到(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮。[MH]+361.99(b)氮杂环丁烷-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐将冷却至-4℃的(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮(19.8g，54.8mmol)的二氯甲烷溶液(250ml)用1-氯代乙基氯代甲酸酯(8.0ml，73.8mmol)处理并温热至室温。搅拌反应混合物18小时，然后蒸发。残留物溶于甲醇(220ml)并于室温下搅拌3.5小时。浓缩甲醇溶液，加入乙醚使产物沉淀。过滤收集沉淀并经高真空干燥得到氮杂环丁烷-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐。MH]+195.95。氮杂环丁烷-3-基-(4-氯代-苯甲酰基)-甲酮盐酸盐和所有其它取代的苯甲酰基氮杂环丁烷化合物可以类似地制备。3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷三氟乙酸盐(a)3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯向氮杂环丁烷-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐(50g，210mmol)的二_烷水1∶1(800ml)的溶液中加入粉末碳酸氢钠(61.7g，730mmol)，并将反应混合物冷却至10℃。分份加入二碳酸二叔丁酯(52.6g，240mmol)并将反应混合物温热至室温，搅拌1.5小时。将反应混合物倾至水(1500ml)中，将得到的白色沉淀滤出并真空干燥得到3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.45(9H)，4.10(1H)，4.20(4H)，7.47(2H)，7.80(2H)(b)3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯将冷却至10℃的3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(62.5g，210mmol)的乙醇溶液(1000ml)用硼氢化钠(9.5g，250mmol)处理。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。将反应混合物加至水中并经过滤收集沉淀，真空干燥得到3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。Mpt123-125℃。(c)3-[(4-氯代-苯基)-碘代-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯将聚合物负载的三苯膦(125g，370mmol)悬浮于四氢呋喃乙腈9∶1(1000ml)中并用碘(95.2g，370mmol)处理，随后搅拌15分钟。加入咪唑(25.5g，370mmol)，随后再加入3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(44.7g，150mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)，并于室温下将反应混合物搅拌20小时。反应混合物经CeliteTM过滤器过滤并将滤液蒸发。残留物溶于氯仿并用硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥并蒸发得到3-[(4-氯代-苯基)-碘代-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，3.21(1H)，3.37(1H)，3.60(2H)，4.05(1H)，5.12(1H)，7.20(4H)。(d)3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯冷却下，将3-[(4-氯代-苯基)-碘代-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(58g，140mmol)的二甲基亚砜溶液(450ml)用硼氢化钠处理。于室温下搅拌反应混合物20小时，然后缓慢加入水(1000ml)淬灭。水溶液混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相经饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经biotage75柱快速层析纯化(洗脱液梯度异己烷∶乙酸乙酯9∶1-85∶15)，得到3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，2.70(1H)，2.80(2H)，3.55(2H)，3.90(2H)，6.97(2H)，7.17(2H)。(e)3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷三氟乙酸盐将3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯(1.61g，5.71mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)用三氟乙酸(20ml)处理并于室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，然后再悬浮于甲苯并蒸发至干得到3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷三氟乙酸盐。游离碱[MH]+182.12。所有其它取代的苄基氮杂环丁烷化合物可以类似地制备。(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯将5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.0g，22mmol)(65ml)和碳酸氢钠(2g，24mmol)的THF溶液冷却至0℃。经15分钟，滴加入氯代甲酸苯酯(3.4g，22mmol)。将反应混合物温热至室温搅拌5小时，然后过滤并将滤液分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用水、5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发得到(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]258.17。(+/-)(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基胺(a)(+/-){(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯将BOC-顺式-2-氨基-环己基甲酸(1.0g，4.11mmol)和二异丙基乙基胺(2.14ml，12/33mmol)的二氯甲烷溶液用[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(1.56g，4.11mmol)处理并于室温下搅拌5分钟。加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(0.984g，4.32mmol)并将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(用30％乙酸乙酯的异己烷溶液进行梯度洗脱)，得到{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯，为光学异构体外消旋混合物[M-BOC]309.16(b)(+/-){(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯将{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯(0.215g，0.52mmol)的无水THF溶液(5ml)冷却至-5℃，用1.0MLiAlH4的THF溶液(1.26ml，1.26mmol)处理，并于-5℃搅拌反应混合物20分钟，然后于室温下再搅拌1小时。用饱和的硫酸钠溶液淬灭反应混合物并经CeliteTM滤板过滤，经乙酸乙酯洗涤。滤液经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液为40％乙酸乙酯的异己烷溶液)，得到{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯，为光学异构体外消旋混合物[MH]+395.23(c)(+/-)(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基胺将{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基}-氨基甲酸叔-丁酯(0.078g，0.199mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)用三氟乙酸(0.3ml)处理并于室温下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂并将残留物溶于二氯甲烷，用1MNaOH溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发得到(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基胺，为光学异构体外消旋混合物。[MH]+295.191-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基胺(a)(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯将(1-叔-丁氧基羰基氨基-环丁基)-乙酸(0.13g，0.567mmol)(用EuropeanJournalofMedicinalChemistry(1999)，34(5)，363-380所述方法合成)和二异丙基乙基胺(0.197ml，1.134mmol)的二氯甲烷溶液用[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(0.216g，0.567mmol)处理，并于室温下搅拌5分钟。加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐并搅拌反应混合物18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液梯度异己烷∶乙酸乙酯3∶7-2∶8)，得到(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯。[MH]+395.16。(b)(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯将(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.16g，0.405mmol)的无水THF溶液(5ml)冷却至0℃，用1.0M的LiAlH4的THF溶液(1.0ml，1.0mmol)处理并于0℃搅拌反应混合物20分钟，然后于室温下再搅拌1小时。用饱和的硫酸钠溶液淬灭反应混合物并经CeliteTM滤板过滤，经乙酸乙酯洗涤。滤液经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液梯度二氯甲烷∶甲醇1∶0-9∶1)，得到(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯。[MH]+381.20。(c)1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基胺将(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.04g，0.105mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)用三氟乙酸(0.5ml)处理并于室温下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂并将残留物溶于二氯甲烷并用1MNaOH溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发得到1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基胺。[MH]+281.113-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺和{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-甲基-胺(a){3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯将3-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(0.58g，2.67mmol)(采用JournalofMedicinalChemistry(1991)，34(2)，633-42所述方法合成)和二异丙基乙基胺(1.39ml，8.01mmol)的二氯甲烷溶液用[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(1.01g，2.67mmol)处理并于室温下搅拌5分钟。加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(0.68g，2.67mmol)并搅拌反应混合物18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液梯度25％-50％乙酸乙酯∶异己烷)，得到{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯[M-BOC]283.08。(b)3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺将{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔-丁酯(0.587g，1.53mmol)的无水THF溶液(5ml)冷却至-5℃，用1.0MLiAlH4的THF溶液(3.83ml，3.83mmol)处理并于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后再于室温搅拌1小时。用饱和的硫酸钠溶液淬灭反应混合物并经CeliteTM滤板过滤，经乙酸乙酯洗涤。滤液经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液梯度二氯甲烷∶甲醇9∶1-9∶3)，得到1∶1的3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺([MH]+269.1)和{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-甲基-胺([MH]+283.12)的混合物。终化合物的制备实施例31(+/-)1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲于室温下，将(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基胺(0.111mg，0.382mmol)和(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.100g，0.40mmol)的二甲基亚砜溶液(2ml)搅拌18小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析(洗脱液乙酸乙酯)纯化得到1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-环己基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲，为光学异构体外消旋混合物。[MH]+450.213实施例32-37这些实施例的化合物，即1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-脲、1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲和1-{(1R，2R)-2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基-甲基]-环己基}-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，可以采用类似于实施例31的方法制备。实施例38-51这些实施例的化合物可以采用类似于制备实施例31-37化合物的方法制备，但采用适当的胺。实施例52-72这些实施例的化合物可以分别采用类似于实施例31-51化合物的方法转化。它们可以类似地制备但采用中间体BOC-反式-2-氨基-环己基甲酸代替BOC-顺式-2-氨基-环己基甲酸。实施例731-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲于室温下，将1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基胺(0.028mg，0.1mmol)和(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.028g，0.112mmol)的二甲基亚砜溶液(1.5ml)搅拌18小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析纯化(洗脱液梯度为二氯甲烷∶甲醇98∶2-93∶7)，得到1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[MH]+436.12。实施例74-79这些实施例的化合物，即1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-脲、1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲和1-(1-{2-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-环丁基)-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，可以采用类似于实施例73所述方法制备。实施例80-93这些实施例的化合物可以采用类似于实施例73-79化合物的制备方法制备，但采用适当的胺。实施例941-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲于室温下，将1∶1的3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基胺和{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-甲基-胺混合物(0.069mg)和5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.067g，0.26mmol)的二甲基亚砜的溶液(2.0ml)搅拌18小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物经快速层析(洗脱液梯度二氯甲烷∶甲醇98∶2-90∶10)纯化得到1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[MH]+424.13。实施例95-100这些实施例的化合物，即1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-脲、1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(5-乙基-异_唑-3-基)-脲和1-{3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-1，1-二甲基-丙基}-3-(3-乙基-异_唑-5-基)-脲，这些化合物可以采用类似于实施例94的方法制备。实施例101-114这些实施例的化合物可以采用类似于制备实施例94-100化合物的方法制备，但采用适当的胺。实施例115-98这些实施例的化合物可以分别采用类似于制备实施例31-37化合物和实施例52-58化合物的方法制备，但采用适当的起始原料。实施例129-142这些实施例的化合物可以分别采用类似于制备实施例31-37化合物和实施例52-58的方法制备，但采用适当的起始原料。权利要求1.游离形式或盐形式的式Ia或Ib化合物其中Ar为苯基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-C8-烷基、氰基或硝基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；X2为-C(＝O)-、-O-、-CH2-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为1、2、3或4；R1为氢或C1-C8-烷基，任选被下列基团取代羟基、C1-C8-烷氧基、酰氧基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7，或被环系中具有3-15个原子的单价环状有机基团取代；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C8-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C10-环烷基；Y为氧或硫；R2为氢、C1-C8-烷基或C3-C10-环烷基且R3为被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8-烷基，或者R3为任选具有与之稠合的苯并基团的C3-C10-环烷基，或者为具有卤素取代的、苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、氰基、羟基、酰基、硝基、-SO2NH2、任选被C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷硫基、-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基羰基、任选在氮原子上被C1-C8-烷基取代的C1-C8-酰基氨基、C1-C8-烷基氨基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基-羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基-甲氧基，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起代表具有5-10个环原子且其中1、2或3个为杂原子的杂环基团；R4和R5独立为氢或C1-C8-烷基，或R4为氢且R5为羟基-C1-C8-烷基、酰基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4和R5与它们连接的氮原子一起代表5元或6元杂环基团；R6和R7独立为氢或C1-C8-烷基，或者R6和R7与它们连接的氮原子一起代表5元或6元杂环基团；且R8为C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基，或任选被C1-C8-烷基取代的苯基。2.权利要求1的化合物，为(i)游离形式或盐形式的式Ia化合物，其中Ar为被卤素取代的苯基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为2；R1为任选被羟基或C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基；Y为氧；R2为氢；且R3为具有卤素取代的；或者(ii)游离形式或盐形式的式Ib化合物，其中Ar为被卤素取代的苯基；X2为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；m为1或2；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C8-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C10-环烷基；R2为氢；且R3为具有5-11个环原子且其中1-4个为杂原子的杂环基团。3.权利要求1的化合物，为(i)游离形式或盐形式的式Ia化合物，其中Ar为被卤素、优选氯取代的苯基；X1为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；m为2；R1为任选被羟基或C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基；Y为氧；R2为氢；且R3为具有5、6或7个环原子的杂环基团，其中一个、两个、三个或四个为选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基团任选被下列基团取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C3-C6-环烷基；或者(ii)游离形式或盐形式的式Ib化合物，其中Ar为被卤素、优选氯取代的苯基；X2为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；m为1或2；Q具有下式结构其中Ra为C1-C8-亚烷基，或者Q为-C(Rb)(Rc)-，其中Rb和Rc独立为C1-C4-烷基；或者Rb和Rc一起形成C3-C6-环烷基；R2为氢；且R3为具有5、6或7个环原子的杂环基团，其中一个、两个、三个或四个为选自下列的杂原子氮、氧和硫，所述杂环基团任选被C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基取代。4.权利要求1的化合物，为式XX化合物其中Ar、X1和R3如下表所示或者为式XXI化合物其中Ar、X2、m、Q和R3如下表所示<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="824">ArXm-Q-R3</table></tables>5.前述权利要求中任一项的化合物与另一种抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺剂或镇咳剂的药用物质的组合。6.用作药物的前述权利要求中任一项的化合物。7.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-4中任一项的化合物作为活性成分。8.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗由CCR-3介导的病症的药物中的用途。9.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。10.制备权利要求1所要求保护的式Ia或Ib化合物的方法，该方法包括(i)(A)为制备其中R2为氢的式Ia化合物，使式IIa化合物或它们的保护形式其中Ar、X1、m和R1如权利要求1定义，与式III化合物反应Y＝C＝N-R3III其中Y和R3如权利要求1定义；或者(B)为制备其中Y为氧的式Ia化合物，使式IIa化合物，其中Ar、X1、m和R1如权利要求1定义，与式IV化合物反应其中R2和R3如权利要求1定义；或者(C)为制备其中X1为-S(＝O)2-的式Ia化合物，氧化保护形式的式Ia化合物，其中X1为-S-且Ar、m、R1、Y、R2和R3如权利要求1定义；(D)为制备式Ib化合物，使式IIb化合物其中Ar、X2、m和Q如权利要求1定义，与式IV化合物反应，其中R2和R3如权利要求1定义；(E)为制备其中R2为氢的式Ib化合物，使式IIb化合物，其中Ar、X2、m和Q如权利要求1定义，与式V化合物反应O＝C＝N-R3V其中R3如权利要求1定义；或者(F)为制备其中X为-S(＝O)2-的式Ib化合物，氧化保护形式的式Ib化合物，其中X2为-S-且Ar、m、Q、R2和R3如权利要求1定义；以及(ii)回收游离形式或盐形式的产物。全文摘要本发明公开游离形式或盐形式的式Ia或Ib化合物，在所述式中，Ar、X文档编号C07D413/00GK1849302SQ200480026204公开日2006年10月18日申请日期2004年9月14日优先权日2003年9月15日发明者D·M·勒格兰德申请人:诺瓦提斯公司