用于条件监测系统中的炔属试剂的颗粒尺寸控制的制作方法

专利名称：用于条件监测系统中的炔属试剂的颗粒尺寸控制的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备炔属活性试剂的方法，该炔属活性试剂可用于对暴露于某些有害环境条件进行监测和提供累积指示的组合物中。本申请也涉及到包含这类炔属试剂的系统、要素、组分和组合物以及涉及其中可包含这种组合物的指示器和其它装置。
背景技术：
本申请特别地，但非限制性地涉及以下的组合物等等，所述组合物可用于监测相关的主体产品例如食物、疫苗或药品已暴露于其下的条件，包括与这些产品的保存期限相关的预定的有害环境条件积分(integral)的消逝(elapse)，特别是温度随时间的积分。这种时间温度指示器此处称为“TTI”。预定参数或者参数组合例如时间和温度的消逝，可以通过颜色或者其它视觉特征的变化加以指示。
已公知，包括取代二炔类化合物和其它化合物的炔属试剂可用于保存期限监测系统中。通常，如例如在Patel等人的美国专利No.3,999,946中所描述的那样，用于本发明的炔属试剂包括具有两个或者多个共轭炔属基团(-C≡C-C≡C-)的多炔属化合物。在许多经常遇到的时间和温度条件下以及其它环境参数下，这些反应性基团引起炔属活性试剂发生聚合，提供清楚的视觉变化。正如Patel等人的专利‘946所教导的，可用的炔属化合物可以是单体的或聚合的，环状的(cyclic)或无环的(acyclic)，只要它们包含至少两个共轭的炔属基团即可。适合的炔属化合物的实例包括二炔、三炔、四炔和六炔。Patel等人的专利‘946公开了许多二炔属单体和其它有用的二炔属试剂的合成，以及将它们加入TTI和其它保存期限指示器组合物中，在其中它们可以提供随时间变化的温度波动的累积指示。可选择单一的炔属试剂或者为特定的应用进行改性，但提供具有特定的所需时间-温度或者其他条件指示特性的活性试剂具有不同的难度。这些二炔属化合物和试剂通常适用于本发明的上述目的，此处称为“炔属试剂”。
用于本发明目的的炔属试剂有时在本领域中准确地或不太准确地描述为“单体”、“二炔属单体”，或者“取代的二炔属单体”。能够对暴露于环境条件(任选地在累积的基础上)提供可检测指示的所有这些二炔属物质，都应理解为包含在如此处所用的术语“二炔属试剂”之内。
Patel的美国专利4,189,399和4,384,980以及Preziosi等人的美国专利4,789,637和4,788,151提供了可用于保存期限系统中的其它炔属试剂的实例，包括这些试剂的改性，可引入的宽范围的取代基和其中可含有它们的复合物，以及合成方法和混合方法，例如在本领域技术人员公知的并且可用于本发明实践中的共结晶操作中。因此，上述Patel专利和Preziosi专利中的每一个所公开的内容通过对其的详细引用并入本文中。
条件指示炔属试剂，例如上述的那些，具有对本发明目的特别有用的物理-化学性质，例如响应持续的温度漂移进行聚合的能力和转变成与起始材料具有显著对比的有色固态反应产物的能力。所监控的条件可以包括相关主体产品(host product)例如食品、疫苗或药品或主体有机体(host organism)已暴露于其中的时间、温度、湿度、光化辐射、蒸汽气氛等，以及两种或多种上述条件的组合。
通常，用于本发明实践中的炔属试剂能够给出预定的时间-温度积分(time-temperature integral)消逝的清楚的视觉指示，例如色调或者色密度的变化，其可以选择用来标记相关主体产品保存期限的过期。
方便地，可以将所述炔属试剂包含在固定到易腐或者对新鲜度敏感的主体产品如食品或药品等上的产品标签内，所述产品已知可受到例如过度热暴露的不利影响。
有用地，特别是作为产品标签的要素被包含，该炔属试剂被加入到配制为可印刷油墨的组合物中。得到的可印刷油墨可以以合适的图案施加到标签、包装材料或者包装组件上，它们可以通过粘合层或其它方式与具有有限保存期限的目标产品如食品或者药品物品连在一起。理想地，在预定期限到期时，所施加的TTI油墨标签组合物显示出预定的颜色或者色密度，表明产品保存期限到期。可以提供非常邻近所述TTI的参照标记来帮助对预定的颜色或者色密度进行视觉测定。
应当注意的是，虽然术语“单体”有时用于表示旨在用于TTI中的活性炔属监测器组分材料，但例如如上述参考文献中所述，也可以使用衍生自类似基本结构的二聚和多聚组分化合物。这里使用的术语“炔属试剂”旨在包含各种这些反应性的二炔属化合物，其中这些化合物能够响应于所关注的条件进行聚合，同时提供有用的可检测的参数变化，值得注意的参数变化是明显的视觉变化(但并不仅限于此)。如果需要的话，其它的参数，例如电学参数如电导率、介电常数等也可以检测，本发明也可使用响应于相关参数变化能够提供这些其它变化的反应性炔属试剂。
由上文引用的专利和其他文件可知，可以合成许多二炔属单体和其他有用的炔属试剂，以产生具有宽泛变化的反应性温度范围和所产生的色密度的TTI组分。这些炔属试剂长期以来被用作保存期限终点的指示剂以提供有用的可再现的结果，结果基本令人满意。
关于上述的TTI技术，相当重要的是，炔属试剂一旦已被合成和回收，通常希望将它们保存在相对低的温度下，例如低于大约4℃，以抑制过早聚合。并且，进一步的下游处理操作，包括施加到主体产品，也希望在低温下进行。而且，即使小心的保存，活性炔属试剂，与通常在室温下保存的其它工业精细化学品相比，仍具有相对短的保存期限。对低温保存的需要影响了条件指示炔属试剂以及包含它们的产品的后续处理、加工和销售的大部分方面。
通常，一旦合成炔属试剂通过从溶液中作为晶体沉淀出来以固态回收。为了很多的目的，理想的是迅速进行结晶，以产生较小的晶体或者其它颗粒。然而，至少一些常规获得的沉淀颗粒可能是不理想的大尺寸，尤其是对于需要将炔属试剂配制到用于印刷或标记到标签或其它基材上的油墨中的应用来说。因此，对未加工的炔属试剂晶体进行研磨、粉碎、磨制或者其他机械粉碎是本领域中获得具有所需尺寸特征的粒状产品的常规实践，其中所述尺寸特征例如是使炔属试剂颗粒适合用于自由流动的油墨中的特性，其中该自由流动油墨可以有效地施加于印刷标志、标签、产品包装组件等之上。
机械粉碎的缺点之一是它向整个过程中添加了一个或多个比较昂贵的步骤。而且，机械作用给样品增加了热量，并可能会导致出现不希望的显色。另一个缺点是，所制备油墨的质量可能不一致或者有时无法令人满意。因此，需要提供一种制备粒状条件指示炔属试剂的方法，该方法生产很适合用于TTI油墨中的粒状或结晶形式的炔属试剂并且避免机械粉碎。
而且，为了减少在TTI指示剂印刷过程中的不一致性，根据本发明，现在理解的是，限制粒状炔属试剂中过大颗粒的存在是理想的。
在一非相关领域中，在发表于J.Crystal Growth，84496(1987)，“Crystal Formation(Nucleation)in the Presence of GrowthRestrainers”的与实验室实验相关的研究论文中，I.H.Leubner报道了在卤化银沉淀的晶核形成过程中，当其中存在某些化合物时，所获得的晶粒比不存在这些化合物时所获得的晶粒更多且因而更小。具体来说，Leubner向搅拌的4％明胶溶液中同时加入硝酸银和卤化物溶液。向该明胶溶液(表1)中以0-500mg/l(0-0.05wt％)的浓度加入巯基-四唑(mercapto-tetrazole)抑制剂，即2-(3-乙酰胺基苯基)巯基-四唑。所报道的沉淀卤化银的晶体尺寸在不同浓度下逐步地减小，从无抑制剂时的约0.4μm到500mg/l抑制剂时的约0.14μm。介绍了多种理论研究用于解释上述结果，并阐述了抑制剂作用的数学模型。这个模型由Leubner提出，并且通常可用于描述抑制剂对晶体生长的影响。然而，Leubner的数据(限于卤化银在明胶中沉淀的专业的摄影相关领域)中没有提供Leubner的四唑抑制剂对于在其他体系中控制颗粒大小也将有效的任何具有商业说服力的启示。因此，应用于本发明实践中的TTI炔属试剂根本不同于Leubner的卤化银。而且，本发明涉及的炔属试剂结晶过程，其通常是再结晶，与Luebner的卤化银原位合成并沉淀到富含明胶的粘稠介质中的过程完全不同。
因此，需要一种在炔属试剂结晶过程中有利地影响颗粒大小的无粉碎的方法。
背景技术：
的上述说明可能包括在本发明之前相关领域并不知晓的但由本发明提供的领会、发现、理解或公开，或者所公开内容的综合。本申请的一些此类贡献在本文已详细说明，而本申请的其它此类贡献将从其上下文中可显而易见地获知。仅仅因为本文引用某篇文献，并不意味着就承认该文献的领域(其可能与本发明的领域完全不同)与本发明的一个或多个领域相同。
发明概述本发明的目的是提供一种无需使用机械粉碎来制备具有理想尺寸特征的粒状条件指示炔属试剂的方法。
一方面，本发明提供了一种从溶液回收炔属活性试剂的方法，该方法包括a)通过将温热的炔属试剂溶液与冷沉淀流体混合以从所得到的混合物沉淀二炔属试剂，来沉淀所述炔属活性试剂；b)通过选择所述冷沉淀流体的至少一种成分来控制所沉淀的二炔属试剂的至少一种尺寸参数；和c)收集所沉淀的二炔属试剂。
所述温热的炔属试剂溶液可通过如下方式来制备在合适溶剂中溶解固体晶体或粉末状炔属试剂，在所述溶剂中再造(reconstituting)炔属试剂的饼块、浆料或其它半固体团块，在所述溶剂中原位合成所述炔属试剂，或其它合适的方式。
所沉淀的炔属试剂可以大部分是或者完全是结晶的，包括例如至少90％或99％的晶体，如果有的话，所沉淀的炔属试剂的余量包括无定形颗粒。
本申请包括收集的已沉淀的二炔属试剂，以及由所沉淀的二炔属试剂配制而成的油墨和其他产品，和由所述油墨或者由其它此类产品制备的TTI。
通过本发明方法的有用实施方案所制备的粒状条件指示炔属试剂，能够提供很适合配制为油墨的炔属试剂，其中所述油墨在印刷TTI中能够提供一致良好的性能。
本发明的方法包括许多在活性炔属试剂的再结晶过程中对尺寸参数进行控制的有用实施方案。这些实施方案包括对冷沉淀流体中至少一种成分进行适当的选择。例如可选择一种新的沉淀流体。可替换地，或者另外，可以选择溶剂可溶的沉淀添加剂并将其加入到沉淀流体中。如果需要，可对溶剂中的沉淀添加剂的浓度进行选择，以培育出所需的颗粒尺寸特征。本发明的实施方案还包括溶剂的选择，沉淀添加剂的选择和，任选地添加剂浓度的选择，以促使获得一种或者多种所需的尺寸特征。
受控制的尺寸参数可以是，炔属试剂颗粒符合要求地小，不超过某一平均颗粒尺寸，或者基本上没有某些相当大的颗粒(指定尺寸略大于平均颗粒尺寸的颗粒)，其实例将在下文中进一步加以说明。在印刷或其它TTI制造过程中，性能的一致性和再现性是理想的，据信，通过使用本发明的方法可促进这种一致性，本发明的方法可重复进行，以提供从一批产品到下一批产品具有所需特征和一致性特性的颗粒尺寸分布。
在本发明方法的一实施方案中，该实施方案可以单独地使用或者与其他实施方案结合使用，所沉淀的二炔属试剂的至少一种尺寸参数的控制包括控制炔属试剂溶液和再结晶混合物的温度，以促使制备具有所需颗粒尺寸参数的炔属晶体。
通过采取有主动措施来保证所沉淀的二炔属试剂具有所需的尺寸特征，所述措施避免使用机械粉碎或者其它生热步骤，本发明使得能够提供更好的产品，改善由所沉淀的二炔属试剂所配制的油墨和其它产品的质量和性能。
本发明详细描述本发明涉及从溶液通常是温热溶液沉淀活性炔属试剂的方法，其中所述溶液可通过再溶解、原位合成或者其它的合适方式加以制备。通常，炔属试剂沉淀物将是结晶的。然而，可以想得到的是，一些情况下，沉淀物很可能包含，或者可能包含无定形颗粒。在下文的描述中，将提到结晶和再结晶，那么应该理解，除非上下文有相反说明或者暗示，如果合适，其包括无定形颗粒的沉淀。
因此，本发明涉及的一些有用结晶过程通常包括炔属试剂溶液从大约90到100℃的溶液温度到低于炔属化合物结晶点的温度的分批冷却。通常，但并非必要，该结晶过程是再结晶过程，其中该炔属试剂溶液通过溶解炔属试剂晶体而制备。然而，如果需要的话，可将本发明的方法用于炔属试剂的粗反应产物溶液或者浓缩物。冷却可通过整体冷却来实现，例如通过将溶液容器浸入冷却剂外部浴中实现，或者通过将炔属试剂溶液直接快速地导入用作沉淀介质的较冷的骤冷流体中进行骤冷而实现。通常，这种常规再结晶的炔属试剂产品的很大一部分具有的平均颗粒尺寸远超过用于配混到保存期限监测系统组合物(例如用于印刷的标签的油墨等等)中所需的尺寸。在经过清洗、过滤和干燥后，经骤冷或未经骤冷沉淀的炔属试剂都作为结晶产品正常地回收，该产品显示出宽范围的颗粒尺寸，包括单个的颗粒和附聚的颗粒这两种颗粒。
因此，此类方法的原料炔属试剂产物可具有破碎的(fragmented)和附聚的颗粒，其尺寸分布范围有时可高达约40μm-约80μm。更一般地，常规制备的炔属试剂，例如2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)，也称为“KE单体”，通常具有约17-23μm的平均颗粒尺寸，而共结晶的炔属试剂，例如KE单体与2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)(也称为“KPr单体”)的共结晶混合物，该混合物也称为“KX单体”，具有约18-38μm的平均颗粒尺寸。这些尺寸范围仅仅是基于典型的常规市购炔属试剂晶体的示例性量级。从上文讨论可知，这种晶体尺寸对于某些目的而言过大，特别是对于加入印刷油墨中而言。对于印刷油墨配方，15μm或者更小，例如12μm或者甚至10μm或更小的平均颗粒尺寸是合乎需要的，并且本申请包括满足这些尺寸标准的炔属试剂。
本发明之前，在机械粉碎操作中减小用于TTI油墨组合物中的再结晶的炔属试剂颗粒尺寸，典型地通过使用辊式粉碎机、球磨机、高速剪切装置或其它装置来粉碎或研磨油墨组合物，已经成为实践。虽然可以通过这些方法获得可用的尺寸减小，但是其结果仍然不能完全令人满意，并且可能导致TTI组合物中显著的不理想的变化。依照本发明，已经确定，机械粉碎后，炔属试剂颗粒尺寸分布可能会跨越不合意的宽范围，导致最终产物的不一致性。根据本发明将会理解，过大的颗粒在一些印刷过程会存在问题，例如在其中油墨必须通过细孔过筛元件的丝网印刷过程中。
磨制或者研磨操作的另一缺点是，施加在颗粒上的机械力造成生热，这会导致一些炔属试剂材料或一批材料中的一些颗粒发生过早的变色聚合反应。显而易见的是，能够监测温度条件的反应性炔属材料可能也对加工过程中局部生热很敏感。
成本增加也是机械粉碎的一个弊端。正如本发明所了解的，更深入的一个问题是，对通过机械粉碎而获得的尺寸参数的控制也比较差。所制造的颗粒可能具有过宽的颗粒尺寸范围，导致产生低质量的油墨。根据本申请同样可以想到，当将它们用于TTI或者其它监测应用时，炔属试剂结晶颗粒的尺寸或者尺寸分布的变化或者不规则性可能会对该试剂的响应和性能产生重要的影响。特别地，正如上文所提出的，少量较大颗粒的存在会对印刷特性有不利影响。
本发明的一些实施方案，在炔属试剂结晶过程中，通过主动采取合适的措施控制至少一种颗粒尺寸参数，例如平均颗粒尺寸，或者控制具有不理想尺寸的颗粒的存在，解决了这些问题。正如本文其它地方的更完整阐述的那样，尺寸参数控制可以通过如下方式进行通过使用沉淀介质来实施结晶，通过任选地还使用沉淀添加剂，以及通过适当选择沉淀系统的材料和它们的浓度。
正如在Prusik等人的共同未决、共同拥有的、于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900，448题目为“MORPHOLOGYCONTROL OF SUBSTITUTED DIACETYLENIC MONOMERS FORSHELF LIFE MONITORING SYSTEMS”(以下称为“共同未决申请”)中所阐述和要求保护的那样，其全部公开内容在此以引用方式并入本文中，通过用冷骤冷流体对加热的炔属试剂溶液进行骤冷并使用特定的温度控制，无须借助有害的研磨，就可实现对至少一种炔属试剂的颗粒尺寸参数进行有用的控制。正如在该共同未决申请中所公开的，骤冷以这样一种方式加以实施，即引起并保持得到的流体结晶混合物显著并且迅速的温度降低。如果需要的话，这种温度控制手段能够用于本发明的实践中。
依照本发明，炔属试剂的晶体尺寸控制可包括对一种或者多种尺寸参数的控制，例如平均颗粒尺寸；尺寸临界值以上的颗粒的排除或避免；颗粒尺寸分布的展宽，如例如由十进制比率(decade ratio)表示；特定级分的尺寸参数，例如已分级样品的第一个十等分或第十个十等分的尺寸参数；或其它期望的与尺寸相关的参数。通过主动控制至少一种尺寸参数，而不依赖于常规的再结晶方法(根据本发明可以看出，该常规方法生产的产品具有不太理想的尺寸特征)，可以获得改善的制备一致性和其它益处。
可对所述过程加以控制，以得到所需的结果，例如产生满足一个或多个尺寸标准的尺寸特征。当然，存在许多不同的测量颗粒尺寸的方法，这些方法或多或少会产生不同的结果。此处所提到的常规颗粒尺寸可理解为是近似值，能够通过使用例如HoribaLA-910仪器的传统光散射方法进行测定。
然而，如下文所用的那样，当表述实验结果和有用的颗粒尺寸标准时，该颗粒尺寸测量使用平均弦尺寸(mean chord size)，通过下文将进一步加以说明的LasentecFBRM方法测量。在某些情况下，Lasentec平均弦尺寸值可能比使用光散射法测得的平均直径值小大约20％，正如本领域技术人员所了解的那样，颗粒形状影响差异程度。
所控制的尺寸参数可包括平均颗粒尺寸或颗粒尺寸分布参数，或者颗粒尺寸和颗粒分布参数两者。可选择地，或者另外，对于Lasentec测定的平均弦尺寸，尺寸标准可以是基本上没有颗粒，或者仅有极少部分的颗粒，例如1wt％、0.1wt％或者0.01wt％，超过某一临界尺寸，比如100μm，更理想为50μm或者可能为约30μm。
除非另外具体说明或从上下文能明显获知，在本说明中的所有成分比例都是基于重量。
根据本发明，有用的尺寸标准包括不大于约15微米(此处也标记为“μm”)的平均颗粒尺寸，和落在约5μm-约10μm范围内的平均颗粒尺寸。其它有用的平均颗粒尺寸标准可能为本领域的技术人员所公知，或者可通过常规的实验来确定。
可用于实施本发明有用实施方案的其它有用的尺寸标准，包括样品或级分的尺寸测量，例如C10、C50和C90级分的特定值或范围，或者这些级分或样品的比率，例如十进制比率。这些级分或者比率可以通过Lasentec方法加以测量，并在下文中进行更详细描述。因此，可用作平均颗粒尺寸标准的替代者或者除了平均颗粒尺寸标准之外还可使用的一些有用的尺寸标准，包括不超过约35μm、或通常不超过25μm的C90级分，以及不超过15、或通常不超过12的十进制比率。
如上所述，本发明方法的实施方案，无需研磨、磨制或其它机械粉碎操作，就能够产生可用于与时间相关的条件检测的较小尺寸的炔属试剂，且所述颗粒也具有所需的尺寸分布。然而可以理解的是，如果需要，可能存在并且构成过大团块的疏松颗粒附聚物可通过低应力机械作用或者通过其它适合的方法例如反复清洗，来打碎或分散。
本发明的结晶法包括有用的实施方案，其中炔属试剂的平均颗粒尺寸或颗粒尺寸分布通过所溶解的沉淀添加剂的存在进行控制，以提供适合用在油墨中的可回收晶体产品。一些有用的实施方案提供了具有良好质量的自由流动油墨，不需要或者较少需要机械处理来粉碎过大的颗粒。这样就可避免费用以及磨制或研磨的其它弊端，同时还能提供令人满意的条件指示油墨。
下文首先参照本发明的常规方面对本发明的结晶方法进行详细说明。
炔属试剂如上文参考的美国专利以及现有技术中的其它文献所述，可以合成具有经选择用于特定应用，例如用于制备保存期限监测系统(例如TTI装置)的预定时间-温度积分的取代二炔属单体或其它炔属试剂。例如，通过适当地选择和平衡各种参数，例如前体炔属缩合成分或其取代变体、合成条件、共结晶组合物的组分匹配等，来实施合成。随后，作为粗结晶炔属产品，首先通过已知的结晶方法，如蒸发、升华、溶液冷却或者选择溶解从反应物溶液中回收得到的化合物。可如此制造并用于本发明实践中的这种取代二炔属试剂的一些具体实例包括但不限制于2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)；2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)；以及2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)和2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)的共结晶混合物。能使用的其它二炔属试剂可在上文引证的专利中找到或者对本领域的技术人员而言是已知的，包括其它的2，4-己二炔-1，6-二(烷基脲)化合物和它们的共结晶混合物，例如具有直链烷基取代的丁基-、辛基-、十二烷基-和十八烷基取代的2，4-己二炔-1，6-二(烷基脲)和任意的此处所列的2，4-己二炔-1，6-二(烷基脲)化合物的共结晶混合物。
炔属试剂溶剂粗结晶炔属试剂可通过将它溶解在合适的溶剂中并从该溶剂再结晶而进行纯化，以随后配制到TTI组合物中。适合的溶剂的是已知的，包括高极性的有机溶剂，例如冰醋酸、丙酸、二甲基甲酰胺(“DMF”)和二甲亚砜。同样公知的是，有用的条件敏感的炔属试剂通常仅溶解在少数溶剂中，有时仅在处于回流温度20-40℃之内的升高的温度下才显示出可用于加工的溶解性。可用于或者尝试用于溶解特定炔属试剂的一些其它溶剂包括一元羧酸的烷基酯、含有多于一个碳原子的高级烷基醇、烷基化苯、环醚、烷基酮、烷基二醇醚、卤代烷基烃、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙醇、丁醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、三甲苯、异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、吡啶或任意两种或多种上述溶剂的混合物。
沉淀介质理想地，所选择的用于骤冷热炔属试剂溶液的沉淀介质，在结晶过程中所遭遇的温度下对炔属试剂基本上是非溶剂并且与炔属试剂溶液是可混溶的。炔属试剂在沉淀介质中的溶解性当然是越少越好，在热溶液温度下，理想地小于约5％，更理想地小于约1％，例如约0.1％或更少。
甲醇是可使用的溶剂之一。但是，本发明的一些有用的实施方案使用非甲醇(nonmethanolic)沉淀液体或者包含最大量为30wt％或者甚至50wt％甲醇的液体。如果需要，余量可以是水、另外的含水介质或其它适当的溶剂。有用的沉淀液体的实施方案也包括低级C2-C6链烷醇的含水混合物，例如乙醇、丙醇或丁醇与约30wt％-约90wt％水的混合物。一些其它的有用沉淀液体的实例包括3-乙氧基丙酸乙酯、二甲基甲酰胺，它们可以单独使用或者作为与其它溶剂的混合物使用，只要该混合物满足本文上述的沉淀介质标准即可。
对本领域的技术人员而言显而易见的是，可使用与工艺条件和成分相容的其它有机液体，包括石油醚和石油馏出物、庚烷或己烷，条件是它们能够溶解希望使用的任何沉淀添加剂并且可满足上述与炔属试剂溶液的溶混性标准而不溶解该试剂本身。优选的是生物学上和环境上“友好”的溶剂，它们可用于本发明所涉及的产品的工业制造中而对生产人员、最终用户或环境没有有害的副作用。如上所述，溶剂例如二甲基甲酰胺理想地不用作沉淀液体，因为它们将会溶解炔属试剂。
沉淀添加剂根据本发明，已经发现，将少量适当的沉淀添加剂加入用于炔属试剂结晶或再结晶的沉淀介质中，能够控制并可显著地减小再结晶炔属试剂的颗粒尺寸或颗粒尺寸分布。一些情况下，看起来大晶体的生长可能受到抑制，有利于较小晶体的生长。获得所需效果的适当数量可通过常规试验加以确定，例如可以是沉淀介质的约0.001wt％-约2wt％，有用的比例为约0.005wt％-约0.5wt％。一些有用的实施方案可使用的比例为约0.05wt％-约0.1wt％。过量的沉淀添加剂浓度在一些情况下会导致附聚，因此是不理想的。一些情况下，单个的实验室实验可能产生不一致或反常的结果。因此，对于商业方法的实施，一些确立一致性的常规实验是符合需要的。
如果用于本发明的方法中，那么沉淀添加剂可以是例如通过限制太大晶体的产生而有助于控制尺寸参数的任何适合的化合物或材料，如下面进一步说明的那样。理想地，沉淀添加剂可溶解或分散于沉淀介质中，以提供溶液或分散体，如果使用，该分散体优选为胶态分散体。
可使用的或者通过常规实验可确定可包含有用且有效化合物的一类示例性沉淀添加剂化合物，包括纤维素酯或纤维素醚化合物。可用的纤维素酯或纤维素醚化合物，任选地可包含电负性基团，包括例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素；乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素，和硝酸纤维素，更通常称作“硝化纤维素”化合物。
硝化纤维素是一种有用的沉淀添加剂材料，公知可用于油墨配方包括磨碎炔属试剂保存期限监测组合物中，其已显示出与这些组合物中的功能单体相容。根据本发明，当该化合物以约0.01％-1.1％的量包含在沉淀介质溶液中时，在再结晶期间可提供显著的颗粒尺寸抑制作用。
可用作沉淀添加剂的其它材料包括其它的水溶性聚合物、表面活性剂等，以及可湿润初生晶体表面的物质或复合材料。可用作沉淀添加剂的其它材料的一些实例包括明胶、取代的聚乙二醇醚，例如市购自Rohm and Hass的商标名为TRITONX-114的辛基酚聚乙二醇醚，和丙烯酸酯共聚物，包括市购自Byk-Chemie AG的商标名为DISPERBYK-2050的产品。根据本文的教导，对于给定的沉淀，无须过多的实验就可确定适合的沉淀添加剂。
尽管并不受到任何特定理论的束缚或限制，并且目的是描述可用于或者可经测试用于本发明的方法和组合物中的其它晶体生长添加剂，据信，在再结晶条件下具有表面活性的表面活性剂或聚合物可用作沉淀添加剂。理想地，适合的沉淀添加剂化合物在有效抑制晶体生长的浓度下具有可溶于沉淀介质中的足够的溶解度。
为了提高结晶质量或者其它期望的目的，如果需要，可将除此处所述的本发明方法中所列举的那些成分以外的成分排除。其它情况下，可以理解的是，可能存在其它成分、共结晶活性炔属试剂以及副产物等等，根据本说明书，本领域的技术人员可理解这一点。
温度控制 热炔属试剂溶液的冷却可使用各种方法进行，包括自然冷却到室温和使用各种冷却器手段中的任何一种或多种，包括但不限于冰浴、干冰浴和可编程计算机控制的冷却器。使用这些或其它的温度控制手段，可将结晶混合物的温度控制在所要求的界限范围内，以改进所需的沉淀尺寸特征。为便于商业实施，可进一步对适合的温度条件进行选择。
所需的温度界限可包括从炔属试剂的热溶液温度开始的温度降低，例如从约90℃-约110℃降到比该溶剂的标称炔属试剂再结晶温度(即炔属试剂开始从溶液中结晶的温度)低至少约35℃或更低的温度，该温度降低在再整个结晶过程中都得到保持。任选地，可将该较低的温度保持在狭窄的范围内，例如在约10℃-15℃的范围内。
一些其它可用的再结晶低温条件包括以下的降低的温度范围约-40℃-约-35℃；约-25℃-约-15℃；约3℃-约15℃；约12℃-约48℃；和约24℃(或者室温)-约60℃。然而，对商业实施来说，本发明意识到，较低的显著低于零度的温度可能难以利用或者是非常昂贵的，因此提供了在-10℃以上或者甚至0℃温度以上可有效地加以实施的尺寸控制结晶方法。为此，预期约0℃-约5℃的温度范围在商业上是可用的。
下文将通过参考以下的实施例详细说明实施本发明的一些方法。事实上，虽然这些实施例反映了有限数量的条件指示炔属试剂的使用，但是本领域的技术人员根据本文的教导将会明白，也能使用许多其它的条件指示炔属试剂，并随技术发展的能意识到其它适合的炔属试剂。
实施例1(I)原料炔属化合物的制备(逐渐冷却(gradual cooling))为用于随后的实施例，在合成方法中制备单体的取代二炔属化合物，2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)的原料组合物，该合成方法包括一炔丙基胺和异氰酸乙酯的反应，例如如上述引证Preziosi等的美国专利4,788,151中的实施例A所述。在所述合成方法的最后阶段，通过在外部水浴中在再结晶容器中以适当速率从约90℃冷却到约20℃，从乙酸溶液中回收和纯化2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)的初始结晶。在逐渐冷却过程中，在约45℃出现大量的再结晶炔属试剂产物，这一温度可被认为是该浓度的炔属材料的“标称”再结晶温度。
该得到的再结晶的原料炔属化合物，当用光学显微镜检查时，显示出具有破碎和附聚颗粒的复杂晶体结构，具有约40μm-80μm范围的宽的估计的尺寸分布。这种显微镜观察可用于初始产物的比较以及用于形态方面的评价。然而，可使用供获得特征颗粒尺寸规格的更可靠的装置，包括例如LasentecParticle Sizer设备，该设备可基于称为Focused Beam Reflection Method(FBRM)的测量，提供自动统计分析和弦尺寸规格。
下述的实施例中，由FBRM所确定的炔属试剂颗粒尺寸表征使用LasentecFBRM D600SX型仪器进行。Lansentec分析可根据制造商的说明书，通过将粉末样品分散在E3EP中进行，并且如果需要，可进行15分钟超声处理。此处可获得并阐述的数据包括平均弦长，该弦长是颗粒所有的纵轴和横轴的统计平均，而不是通过假定所测量的颗粒为球形的更常规的方法例如光散射获得的颗粒直径。
还描述了表示10％、50％和90％颗粒的最大弦长(或换句话说，就是分别包含10％、50％和90％颗粒的弦长)的C10、C50和C90级分的颗粒尺寸分布值。另外，描述了C90/C10十进制比率，其是C90级分与C10级分的比值，在下文有时侯标记为“DR”。
如果上下文没有另外说明，那么下文中提及十进制比率时应该理解为C90/C10十进制比率。该十进制比率可对颗粒尺寸分布的范围和样品中颗粒尺寸的展宽提供指示。当用这些标准进行表征时，由实施例1的逐渐冷却法所制备的上述原料单体2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)样品，显示出24.4μm的颗粒尺寸平均弦长、C10为3.4μm、C50为16.7μm、C90为51.5μm且C90/C10十进制比率为15.1比较实施例2在-40到-35℃下共结晶混合物的再结晶(无添加剂)一种复合炔属试剂，包含基本上为2∶1的2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)(有时称为“KE单体”)和2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)(有时称为“KPr单体”)共结晶混合物，其采用例如在Preziosi等的美国专利4,788,151的实施例F中所述的方法进行制备，下文称为“KX混合物”，使用所述共同未决的申请中所阐述和要求保护的可控温度骤冷方法的实施方案在低温下进行再结晶。具体来说，在该实施例中，将约300份的甲醇沉淀介质在丙酮/干冰浴中在不锈钢容器中冷却到大约-40℃，并将在90℃下溶解于255份乙酸中的约35份KX混合物所形成的约10.5wt％的溶液，以约30mL/min的基本上恒定地速率在搅拌下引入到骤冷容器中。热与冷液体的比率为大约1∶1.05。在骤冷和结晶过程中，所得到的结晶混合物的温度保持在不大于约-35℃。
实施例3在-40～-35℃下在添加剂存在下共结晶炔属试剂混合物的再结晶重复比较实施例2，差别在于，按干重计，将0.1wt％的硝化纤维素作为沉淀添加剂溶解于甲醇沉淀介质中，该百分比是以干重为基础根据每单位重量的沉淀介质计算的。所用的硝化纤维素可市购自Gotham Ink的产品NC-2513，并据说具有中等范围的粘度和中等范围的氮含量。该Gotham Ink产品将用于以下的提及使用硝化纤维素的实施例中。根据制造商，如提供的那样，硝化纤维素溶解于异丙醇和3-乙氧基丙酸乙酯的溶剂混合物中，其以重量计的近似比例分别为35∶10∶55。
比较实施例4共结晶的炔属试剂复合物恒速冷却到24℃重复比较实施例2，差别在于，在模仿KX混合物的商业制造过程的条件下，使用玻璃杯而不是不锈钢容器来进行冷却。将溶液保持在90-95℃以确保KX混合物完全溶解，然后冷却到约70℃。在接下来的时间，使用预编程的冷却器以恒定的速度将温度降低到24℃，在该时间内，与其中通过快速骤冷迫使结晶的实施例2和其它实施例中的速度相比，该KX混合物在相对较慢的速度下结晶。
对于实施例2-4的每一个实施例，对再结晶的KX混合物进行回收并用FBRM分析进行表征。一些结果在以下的表格1加以说明。
比较实施例5KE试剂的温度控制结晶将其中没有溶解沉淀添加剂的约6份的甲醇沉淀介质，在搅拌的温度约0℃的冰水浴中在聚乙烯容器内冷却至约0℃。将由实施例1的方法所制备的约1份10.5％的溶解于90℃乙酸中的2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)(此处也标记为“KE试剂”)溶液(20gKE在170g乙酸中)的第一等分部分，在搅拌下混合到沉淀介质中。在经很短时间返回到0℃基础温度之前，该骤冷混合物的温度增加到约10℃。在此期间，可观察到KE炔属试剂晶体大量形成。然后将KE炔属试剂溶液的第二类似的等分部分加入到骤冷混合物中，然后使该混合物恢复到0℃的基础温度。再将四个类似的KE炔属试剂溶液的等分部分以相同的方式加入，中间允许基础温度得到恢复，总共加入6个等分部分。在防止被骤冷的混合物温度上升超过约15℃的情况下，实施整个体积的KE炔属试剂溶液的骤冷，其中所述温度上述是指在骤冷流体的初始0℃基础温度之上增加不超过约15℃。作为浆料回收再结晶的KE试剂并无需干燥通过FBRM分析进行表征。一些结果在下文的表格1中加以说明。
实施例6-10具有沉淀添加剂的KE试剂的控制骤冷重复实施例5，除了将五种不同浓度的硝化纤维素沉淀添加剂溶解于甲醇骤冷流体中以外。每一实施例中硝化纤维素沉淀添加剂的比例以及所获得的一些结果在以下的表格1中加以说明。
比较实施例11-12低温控制骤冷在玻璃骤冷容器中，使用没有颗粒尺寸沉淀添加剂的甲醇做为骤冷流体并使用更苛刻的冷却来重复实施例5的温度控制再结晶过程。使用经编程的冷却器或制冷机来提供约-25℃(实施例11)或-15℃(实施例12)的基础甲醇沉淀介质温度。在六次乙酸溶液的添加期间，发生KE炔属试剂的再结晶。在每次温热KE试剂/乙酸溶液的添加时保持骤冷混合物的温度上升为约10℃或更低，以便混合物温度分别不超过约-15℃或-5℃。回收再结晶的KE试剂并由FBRM分析加以表征。一些结果，连同所用的沉淀添加剂的浓度一起在以下的表格1中加以说明。
实施例13-15不同浓度沉淀添加剂下的低温KE结晶重复实施例11，除了将三种不同浓度的硝化纤维素沉淀添加剂溶解于甲醇骤冷流体中以外。每一实施例硝化纤维素的比例和所获得的一些结果也在以下的表1中加以说明。


参照表1，实施例2-4显示了单独地控制温度如何可以有效地减小再结晶KX混合物的颗粒大小。将实施例2的结果与对照实施例4的那些结果相比，可以看出，在再结晶过程中把沉淀介质深度冷却并将骤冷后的混合物保持在低温，与通过使用程序化冷却到约24℃室温所获得的结果相比，产生显著更小的颗粒，并具有明显更窄的尺寸分布。实施例3表明，沉淀介质中0.1％沉淀添加剂的存在，甚至进一步减小了颗粒尺寸，使得平均颗粒尺寸以及每个C10、C50和C90级分都明显减小。
实施例5-15，其中每一个都使用KE试剂(2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)，表明了不同浓度的沉淀添加剂如何可以减小KE试剂晶体的平均颗粒尺寸。
在实施例6-10和13-15的每一个中，可以看出，当使用硝化纤维素沉淀添加剂时，与在相同条件下实施的各自的对照例即比较实施例5或11相比，平均值、C10和C50值都减小。在实施例6-8和13-14中，与对照例相比，硝化纤维素也减小了C90和十进制比率。硝化纤维素看起来减小了晶体生长的程度，因此在该过程中起到沉淀添加剂的作用。然而，可推理出的是，较高水平的硝化纤维素会引起附聚，这可以解释实施例9和10中所获得的较大的颗粒尺寸。
实施例16不同浓度沉淀添加剂下低温不对称炔属试剂的结晶分别使用0.01wt％、0.025wt％、0.05wt％和0.1wt％的硝化纤维素沉淀添加剂，和包括溶于热乙酸中的2，4-己二炔-1-乙脲-6-丙脲的非对称合成的共结晶混合物，重复实施例2四次。获得相当的结果。
比较实施例17不同浓度沉淀添加剂下的低温KPr结晶使用2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)重复实施例6。获得相当的结果。
比较实施例18无温度控制下在3-乙氧基丙酸乙酯(“E3EP”)中KE试剂的结晶将其中没有溶解沉淀添加剂的由3-乙氧基丙酸乙酯(此处简称“E3EP”)组成的约300g沉淀介质保持在约24℃的室温下。将由实施例1的方法所制备的溶于255g 90℃乙酸中的约30g KE试剂在搅拌下大约2.5l/min的速率一次性地混合到沉淀介质中。
结晶混合物的温度大约增加到下文的表2中所示的温度。作为浆料回收再结晶的KE试剂并无需干燥用FBRM分析进行表征。一些结果在以下的表格2中加以说明。
实施例19-20使用沉淀试剂，无温度控制下的KE试剂结晶使用浓度分别为0.1wt％和1.0wt％的丙烯酸酯共聚物沉淀添加剂，即市购自Byk-Chemie A.G.的商品名为DISPERBYK2050的产品，来重复比较实施例18。实施例19-20所获得的一些结果也在下文的表2中加以说明。

从表2中可以看出，使用E3EP为沉淀介质且无外部冷却的KE试剂再结晶，能提供具有低DR的一致的微小颗粒，表明窄尺寸分布。当在0.1％和1.0％浓度下添加到E3EP中时，该Byk2050添加剂对颗粒尺寸具有非常小的影响。
比较实施例21无温度控制下在甲醇中的KE试剂结晶使用甲醇作为沉淀介质来代替3-乙氧基丙酸乙酯(“E3EP”)，重复实施例18。一些结果在下文的表3中加以说明。
实施例22-23无温度控制下，在甲醇中，使用PEG醚沉淀试剂的KE试剂结晶使用浓度分别为0.1wt％和1.0wt％的由聚乙二醇(通常简称为“PEG”)醚组成的沉淀添加剂，来重复比较实施例21，该聚乙二醇醚即市购自Rohm and Hass商标为TRITON的辛基酚PEG醚，所用产品编码为X-114。实施例21-23所获得的一些结果也在下文的表3中加以说明。

从表3可以看出，使用甲醇作为沉淀介质唯一成分且没有外部冷却的KE试剂的再结晶，提供中等尺寸的颗粒，其具有中等的DR值，表明中等的尺寸分布。TRITONX-114添加剂，当在0.1％的浓度下加入到甲醇时，对颗粒尺寸具有很小的影响，而在1.0％浓度下，显著地增大了平均颗粒尺寸和尺寸分布。
实施例24适当的温度控制下，在水/甲醇中的KE试剂结晶使用80/20重量比的水和甲醇的混合物作为沉淀介质代替3-乙氧基丙酸乙酯(“E3EP”)并使用冰浴控制温度在约3℃-约15℃的范围内，来重复实施例18。所获得的一些结果在下文的表4加以说明。
实施例25使用明胶作为沉淀试剂，在适当温度控制下，在水/甲醇中的KE试剂结晶使用浓度为1.0wt％的沉淀添加剂，来重复实施例24，其中该沉淀添加剂由得自Aldrich Chemical Company的、小牛皮制成的称为225bloom类型的明胶组成。实施例24-25所获得的一些结果也在下文的表4中加以说明。

从表4可以看出，使用水/甲醇混合物作为沉淀介质，并使用适度的外部冷却将温度一直保持在冰点以上室温以下的KE试剂的再结晶，产生了具有出人意料地小平均尺寸和低DR的颗粒，表明存在窄的尺寸分布。同样令人惊奇地是，当在约1％的浓度下加入到水/甲醇混合物中时，该明胶添加剂进一步减小了平均颗粒尺寸，并减小了已经很低的DR。
实施例26无温度控制下，在甲醇中的KE试剂结晶使用甲醇作为唯一的沉淀介质组分来代替3-乙氧基丙酸乙酯(“E3EP”)，并在无外部冷却下重复实施例24。所获得的一些结果在下文的表5中加以说明。
实施例27使用硝化纤维素沉淀试剂，在甲醇中且无温度控制下的KE试剂结晶使用浓度为0.1wt％的硝化纤维素作为沉淀添加剂来重复实施例26。实施例26-27所获得的一些结果在下文的表5中加以说明。

从表5中可以看出，在其中不使用外部冷却来控制温度的沉淀中，硝化纤维素当在0.1wt％下加入到甲醇时，增加了晶体的颗粒尺寸。这一结果可以与上述的其中使用外部冷却来控制温度并使用0.1％硝化纤维素降低晶体的颗粒尺寸的沉淀进行对比。
从上述的说明可以看出，在有用的实施方案中，本发明提供了制备具有窄范围的所需小颗粒尺寸的沉淀炔属试剂的经济的方法和工艺，该炔属试剂可在TTI和其它有用的条件监视系统中一致性地发挥作用并适于批量生产。本发明的这些有用的实施方案也能提供含有由本发明的方法所制备的新的炔属试剂的产品，所述产品包括有效的并且经济的保存期限系统并在系统配置中为节约时间和物质资源提供了可能。
可有利地使用本发明方法所制造的炔属试剂的有用商品，包括上文中，特别是但并不局限于本说明书的背景部分中所提及的产品，以及对本领域的技术人员而言将是显而易见的其它适合的产品。这种产品的一个示例是“TTI”，时间温度指示器，其提供视觉变化以指示随时间累积的环境温度暴露。该变化可以是颜色变化，并可具体化为在印刷的标记或标签中的特殊区域，邻近该区域可设置参考标记以便于读出该指示性的视觉变化。上述所提及的这种TTI可用于指示对温度敏感的易腐产品如食物和疫苗的新鲜度。
另外一种有用的此类产品包括用于监测暴露于生物破坏辐射的辐射监测器，所述生物破坏辐射包括但不限制于，光化辐射、核辐射、α，β或γ辐射、电子束辐射等。理想地，该辐射监测器包括用活性炔属试剂配制成的辐射敏感标签或标记，其中所述活性炔属试剂根据待监视的辐射进行选择或设计，以提供视觉可感觉到的变化，例如颜色变化，来指示辐射暴露的安全界限或其它所要求的界限。任选地，将参考区域设置在辐射敏感标记附近，以便于读取该标记。
可以预料的是，根据上述说明和实施例，本发明的其它实施方案和变性对本领域的技术人员而言是显而易见的，并且这种实施方案和变型同样旨在包含于所附加的权利要求书中所定义的本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种从溶液中回收炔属试剂的方法，该方法包括通过将所述炔属试剂的温热溶液与冷沉淀流体进行混合以从得到的混合物沉淀炔属试剂颗粒而沉淀炔属活性试剂，和收集该沉淀的炔属试剂，并且特征在于，通过适当选择所述冷沉淀流体的至少一种成分来控制所述沉淀的炔属试剂的至少一种尺寸参数。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括通过如下方式来制备所述炔属试剂溶液在合适溶剂中溶解固体晶体或粉末状炔属试剂，在所述溶剂中再造炔属试剂的饼决、浆料或其它半固体团块或浓缩物，或者在所述溶剂中原位合成所述炔属试剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述成分选择包括选择将用作沉淀流体的溶剂。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述成分选择包括选择溶剂可溶或溶剂可分散的沉淀添加剂，并将该沉淀添加剂加入所述沉淀流体中。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于包括选择所述溶剂和所述沉淀添加剂，以便于获得一种或多种所需的尺寸特征。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所控制的所述尺寸参数是所述炔属试剂的颗粒符合需要地小或者基本上没有指定尺寸大于平均颗粒尺寸的颗粒。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述沉淀的炔属试剂的至少一种尺寸参数的控制包括控制所述炔属试剂溶液和再结晶混合物的温度以利于制备具有理想尺寸参数的炔属晶体。
8.根据权利要求1所述的方法，是再结晶方法，其特征在于所述方法包括通过将所述炔属试剂的晶体溶解在合适的溶剂中来制备炔属试剂的所述溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于骤冷所述热炔属试剂溶液的所述沉淀介质选择为在结晶过程中所经历的温度下对炔属试剂基本上是非溶剂并且可与所述炔属试剂溶液混溶。
10.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀液体包括选自以下的非甲醇液体3-乙氧基丙酸乙酯；二甲基甲酰胺；包含最多50wt％甲醇的液体；包含最多30wt％甲醇的含水液体；低级C2-C6链烷醇的含水混合物；乙醇、丙醇或丁醇与约30wt％-约90wt％水的混合物；石油醚和馏出物；庚烷；己烷；和两种或多种上述液体的混合物。
11.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀添加剂的使用比例为所述沉淀介质的约0.001wt％-约2wt％或者使用比例为所述沉淀介质的约0.005wt％-约0.5wt％。
12.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀添加剂可溶于或可分散在所述沉淀介质中以提供溶液或分散体或胶态分散体，任选地比例为所述沉淀介质的约0.01wt％-1.1wt％。
13.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，通过限制过大晶体的产生，所述沉淀添加剂可有效控制所述结晶炔属试剂的尺寸参数。
14.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀添加剂包括选自以下的纤维素化合物纤维素酯；纤维素醚，任选包含电负性基团；甲基纤维素，乙基纤维素和羧甲基纤维素；醋酸丁酸纤维素；醋酸丙酸纤维素；乙酸丁酸纤维素和硝化纤维素。
15.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀添加剂包括选自以下的化合物明胶；取代的聚乙二醇醚；辛基酚聚乙二醇醚；TRITONX-114取代聚乙二醇醚；丙烯酸酯共聚物；DISPERBYK-2050丙烯酸酯共聚物；水溶性聚合物；表面活性剂；和在所述方法条件下能润湿初生晶体表面的物质。
16.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于包括通过以下方式冷却所述热炔属试剂溶液自然冷却到室温，使用冰浴、干冰浴或可编程计算机控制的冷却器。
17.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于包括将所述热炔属试剂溶液冷却到选自以下的温度范围约-40℃-约-35℃；约-25℃-约-15℃；约0℃-约5℃；约3℃-约15℃；约12℃-约48℃；和约24℃或室温-约60℃，在结晶期间保持所述温度范围。
18.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于包括将所述热炔属试剂溶液冷却到较冷温度，其中该较冷温度比该溶剂的标称炔属试剂再结晶温度低至少约35℃，在整个结晶过程中保持所述较冷温度比所述标称炔属试剂再结晶温度低至少约35℃，和任选地，在整个结晶过程中将所述较冷温度保持在狭窄范围内，例如在约10℃-15℃的范围内。
19.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述炔属试剂化合物选自2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)、2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)、2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)和2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)的共结晶混合物和包含2，4-己二炔-1-乙脲-6-丙脲的非对称合成的共结晶混合物。
20.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述炔属试剂化合物选自乙基-、丙基-、丁基-、辛基-、十二烷基-和十八烷基-取代的2，4-己二炔-1，6-二(烷基脲)化合物，其中烷基取代基是直链的前述化合物，其中烷基取代基是直链的任意两种或多种前述化合物的共结晶混合物和任意两种或多种前述单体组分的共结晶混合物。
21.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述炔属试剂溶解在冰醋酸、二甲基甲酰胺、一元羧酸的烷基酯、含多于一个碳原子的高级烷基醇、烷基化苯、环醚、烷基酮、烷基二醇醚、卤代烷基烃、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙醇、丁醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、三甲苯、异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、吡啶或任意两种或多种上述溶剂的混合物。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于a)所述炔属试剂为2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)；b)所述沉淀介质包括硝化纤维素的甲醇溶液；和c)整个结晶过程中将所述沉淀混合物保持在约0℃-约15℃的温度。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于a)所述炔属试剂为2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)；b)所述沉淀介质包括约0.05％-0.10％的硝化纤维素的甲醇溶液；和c)整个结晶过程中将所述沉淀混合物保持在约-25℃～约-15℃的温度。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于a)所述炔属试剂为2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)和2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)的2∶1共结晶；b)所述沉淀介质包括约0.01％-0.10％的硝化纤维素的甲醇溶液；和c)将所述沉淀混合物保持在约-40℃～约-35℃的温度。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于a)所述炔属试剂为2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)和2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)的2∶1共结晶；b)所述沉淀介质包括约0.01％-约0.5％的硝化纤维素的3-乙氧基丙酸乙酯溶液；和c)整个结晶过程中将所述沉淀混合物保持在约0℃～约10℃的温度。
26.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀流体包括含水甲醇混合物，该含水甲醇混合物含有至少约50wt％的水和至少约10wt％的甲醇。
27.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于，所述沉淀添加剂包含约0.01wt％-约1wt％的明胶。
28.根据权利要求3，4，5，7或9所述的方法，其特征在于包括选择所述添加剂的浓度来促进获得所需的尺寸特征。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括控制所述沉淀混合物的温度，以促进形成具有所需尺寸参数的沉淀颗粒和任选地便于商业实施。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炔属试剂沉淀大部分或者全部是结晶的。
31.沉淀的炔属试剂，其特征在于，其根据权利要求1所述的方法制备。
32.一种时间-温度指示产品，例如油墨，其特征在于其由权利要求28所述的沉淀的炔属试剂配制。
全文摘要
通过混合温热的炔属试剂溶液与冷沉淀流体并适当选择该冷沉淀流体的成分和/或适当选择温度条件，以及收集所沉淀的炔属试剂，可以在控制颗粒尺寸参数如平均尺寸或颗粒尺寸分布的情况下实施多炔属试剂的沉淀。可有利地使用沉淀添加剂例如硝化纤维素或明胶。可以使用的溶剂例如为含水甲醇和3－乙氧基丙酸乙酯。多炔属试剂，例如取代的二炔属化合物，可用于提供条件监测指示器如时间－温度指示器“TTI”中的视觉变化，用作用于辐射曝露监测以及其它目的的新鲜度指示器。这些多炔属试剂的受控的、小的和/或一致的颗粒尺寸，有助于提供一致的商业性能，尤其是在其中可配制有它们的油墨中。
文档编号C07C273/18GK101072750SQ200580041366
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月2日
发明者T·普鲁西克, D·史密斯, I·罗伊布纳 申请人:坦普泰姆公司