阿莫达非尼的新结晶形式及其制备的制作方法

专利名称：：阿莫达非尼的新结晶形式及其制备的制作方法
技术领域：
：本发明包括结晶形式阿莫达非尼、制备该结晶形式的方法及其药物制剂。
背景技术：
：莫达非尼是当前在市场上由Cephalon,Inc.销售的商品名为Provigil⑧的其R型和S型旋光对映体的外消旋混合物。Provigi产指明是用于治疗嗜眠发作、倒班工作睡眠障碍(SWSD)和阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(OSA/HS)相关的过度瞌睡。研究已经显示当莫达非尼的两种旋光对映体都有药物活性时，/人身体排出S型对映体比R型对映体快三倍。Prisinzano等人，Tetrahedron:Asymmetry,vol.51053-1058(2004)。因此优选研发莫达非尼的R型对映体的药物组合物，而不是其外消旋混合物。莫达非尼的R型对映体被称为阿莫达非尼并具有化学名称2-[(R)-(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺。阿莫达非尼的分子量是273.34并且其具有如下化学结构阿莫达非尼是市售的NuvigilTM。阿莫达非尼及其制备方法首先被公开在美国专利号4,927,855('"855专利")和欧洲专利号0233106中，这两者最初都;波转让主合Lafon9Laboratories。'855专利描述了由以下基本方案来合成阿莫达非尼1.(-)oc-甲基苄胺在水中，2.盐酸12N莫达非尼酸R型莫达非尼酸CH3NH3(g)在硫酸二曱酯l^k^^^XMeOH中-k_丫*O-^NaHC03从EtOHo重结晶謂飾，阿莫达非尼参见'855专利第2栏第16-53行。阿莫达非尼能够以几种结晶形式存在，其中一些被公开在WO2005/023198("WO，198")、WO2005/077894("WO'894")和WO2004/060858("WO'858")中。WO'858公开了WV型阿莫达非尼和一种非晶形式，以及阿莫达非尼的碳酸二甲酯、乙酸和乙腈溶剂化物，WO'858第10-12页。WO'894公开了III-V型阿莫达非尼，以及阿莫达非尼的氯仿、氯苯和乙酸溶剂化物，WO'894第3、8页。WO'198公开了阿莫达非尼的另外溶剂化物形式，例如乙腈、乙醇、苯甲醇和异丙醇溶剂化物，WO'198第9页。I型的特征在于d-间距值约为13.40、8.54、6.34、5.01、4.68、4.62、4.44、4.27、4.20、4.15、4.02、3.98、3.90、3.80和3.43(埃)。IV型的特征在于d-间距值约为:13.88、12.38、10.27、8.58、7.34、6.16、5.66、5.12、5.00、4.64、4.48、4.26、4.18、4.09、3.82、3.66、3.53、3.42、3.28和3.20(埃)。存在不同结晶形式(多形性)是某些分子和分子络合物的特性。单一分子，像阿莫达非尼，可产生具有不同物理性质例如熔点、X射线衍射图、红外线吸收指紋和NMR光镨的多种固体。多形体的物理性质不同是由于在大块固体中相邻分子(络合物)的取向和分子间相互作用而致。因此，多形体是共有相同的分子式但与多形体族中其它形式相比具有独特的有利和/或不利物理性质的不同固体。药物多形体的最重要物理性质之一是其在水溶液中的溶解度，特别是其在病人胃液中的溶解度。例如，在通过胃肠道吸收慢之处，对于在病人胃或肠环境中不稳定的药物緩慢地溶解以使其不会在有害环境中积聚通常是理想的。另一方面，在药物效力与药物血流水平峰值相关之处，抑制素药物共有并且条件是该药物被GI系统迅速地吸收，然后更迅速溶解的形式有可能表现出超过可比量更緩慢溶解形式的增强效力。发现药物的新多形态结晶形式扩展了材料的表现力，制剂科学家可采用该表现力设计出具有目标释放曲线或其它所需特性的药物剂型。因此，需要发现阿莫达非尼的更多结晶形式。发明概述在一种实施方式中，本发明提供了一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约6.5、10.3、17.9、19.5和21.8±0.2度29处具有峰值。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括从乙腈结晶出该结晶形式。一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7.0、9.3、12.2、14.4和16.2±0.2度2e处具有峰值。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括从乙酸结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备阿莫达非尼乙酸溶剂化物的方法，其包括将B型阿莫达非尼结晶干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约5.4、9.1、10.3和10.8±0.2度2e处具有峰值。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括从二嚅烷中结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约9.4、12.5、14.5和18.6±0.2度2e处具有峰值。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括从碳酸二甲酯中结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7.1、9.1、12.2和16.3±0.2度2e处具有峰值。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括在甲乙酮中结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将前述结晶形式中任一种干燥或将其加湿。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将C型阿莫达非尼干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将D型阿莫达非尼干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将A型阿莫达非尼暴露于约为20°C-40°C的温度和100%的相对湿度之下。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将IV型阿莫达非尼干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括使IV型阿莫达非尼受到约为2吨-IO吨的压力以得到I型阿莫达非尼，该方法可过早停止以得到一种混合物。在一种实施方式中，本发明提供了一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于通过TGA测得在大约25°C-IO(TC范围内重量减轻0.3%。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将IV.型阿莫达非尼研磨。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼THF溶剂化物。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼THF溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6和24.7±0.2度2e处具有PXRD峰。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备阿莫达非尼THF溶剂化物的方法，其包括从THF中结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6和24.7±0.2度2e处具有PXRD峰。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备上述结晶形式的方法，其包括从乙酸曱酯中结晶出该结晶形式。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将阿莫达非尼THF溶剂化物干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将E型阿莫达非尼干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物干燥。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼水合物。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼半水合物。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼半水合物，其特征在于PXRD峰值在6.8、10.5、13.5、14.2、19.2、20.2、21.1、22.5、23.7和26.2±0.2度26处。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备阿莫达非尼半水合物的方法，其包括将A型阿莫达非尼暴露于湿度下。在一种实施方式中，本发明提供了一种结晶阿莫达非尼一水合物。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备阿莫达非尼一水合物的方法，其包括将A型阿莫达非尼暴露于湿度下。在一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种A、B、C、D或E型阿莫达非尼以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一种实施方式中，本发明提供了一种制备阿莫达非尼药物组合物的方法，其包括将至少一种A、B、C、D或E型阿莫达非尼与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。在一种实施方式中，本发明提供了上述药物组合物在制造治疗过度嗜睡的药剂上的用途。附图的简要说明图1举例说明了A型阿莫达非尼的粉末XRD图。图2举例说明了A型阿莫达非尼的DSC热分析图。图3举例说明了通过在30°C将A型暴露于100%相对湿度下7天而制备的阿莫达非尼半水合物的XRD图。图4举例说明了B型阿莫达非尼的粉末XRD图。图5举例说明了C型阿莫达非尼的粉末XRD图。图6举例说明了D型阿莫达非尼的粉末XRD图。图7举例说明了E型阿莫达非尼的粉末XRD图。图8举例说明了碳酸二曱酯溶剂化物、乙酸甲酯溶剂化物和THF溶剂化物的XRD图。图9举例说明了才艮据WO2004/060858的阿莫达非尼乙酸溶剂4b物的4分末XRD图。本发明详细i兌明本发明包括阿莫达非尼结晶形式以及制备这些阿莫达非尼结晶形式的方法。每种固体形式具有对于药物配方设计师在配制期间有益的特性。这些及其它特性对于工艺化学师在设计阿莫达非尼的按比例放大合成、提纯和/或储藏条件时也可能是有益的。在此描述的方法也可用于在实验室和工业规模操作中生产阿莫达非尼结晶形式。在此使用的术语"室温"是指约为l(TC-3(TC的温度。在此使用的术语"减压"是指小于约100mmHg的压力。在此使用的术语"环境压力"是指小于约760mmHg的压力。在此使用的术语"含水量"是指基于干燥失重方法("LOD"方法)的水含量，如Pha丽copeialForum,Vol.24,No.1,p.5438(Jan隱Feb1998),theKarlFisherassayfordeterminingwatercontent,或thermogravimetricanalysis(TGA)(用于测量含水量的卡尔-费休分析或热重量分析法)中所述。在此所有百分比是以重量百分比计，除非另外指出别的方式。那些本领域技术人员也可理解，当引用到阿莫达非尼上时，术语"一水合物"是指每个阿莫达非尼分子有一个水分子。换句话说，一水合物阿莫达非尼的含水量约为5-7%w/w。类似地，那些本领域技术人员也可理解，当引用到阿莫达非尼上时，术语"半水合物"是指每两个阿莫达非尼分子有一个水分子。因此，半水合物阿莫达非尼的含水量约为3-4%w/w。在一个实施方式中，本发明包括阿莫达非尼的一种结晶形式，其特、17.9、19.5和21.8±0.2度2e处具有峰值，在此定义为A型阿莫达非尼。A型阿莫达非尼还可具有至少一种以下特征粉末XRD图在大约7.8、20.8、21.4、23.5和32.6±0.2度2e处具有另外的峰值，大体上如图1中所描绘；DSC热分析图在大约154。C时具有吸热峰，大体上如图2中所描绘；或通过TGA测得在约25。C-约12(TC的温度下重量减轻约为0.3%。所测得的重量减轻0.3%表示那些本领域技术人员可认为A型阿莫达非尼是无水的。A型阿莫达非尼的熔点约为146°C-147°C。A型在片剂制备期间的压缩阶段所采用的大约2-10吨压力下是稳定的。本发明提供了一种通过从乙腈中结晶出A型阿莫达非尼来制备它的方法。该方法包括将阿莫达非尼与乙腈混合；加热；冷却；以及分离。在加热阿莫达非尼与乙腈的混合物之后，可得一种溶液或结晶浆液。通常，可以以阿莫达非尼乙腈为大约0.05g/ml:0.15g/ml的比例将阿莫达非尼混合。加热优选在约60°C-约回流温度的温度下，更优选在约45°C-60。C的温度下进行。优选地，加热持续约20分钟-约30分钟。优选地，冷却到大约室温，更优选地，冷却到约15°C-30°C,最优选地，冷却到约18°C-25°C。取决于所需粒度，在冷却步骤期间，可搅拌溶液或结晶浆液。优选地，冷却持续约3小时-约17小时。例如，将2000mg阿莫达非尼与30ml乙腈混合并且在回流温度下加热1小时，通过过滤来分离所得A型阿莫达非尼晶体，可进一步将该晶体干燥，优选地，干燥是通过在50。C真空电炉中加热4小时来进行的。另一本发明实施方式包括一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7.0、9.3、12.2、14.4和16.2±0.2度2e处具有峰值，在此定义为B型阿莫达非尼。B型阿莫达非尼的特征还在于粉末XRD图在大约21.3、23.3、24.2、24.7和25.1±0.2度29处具有另外的峰值或粉末XRD图大体上如图4中所描绘。该结晶形式可以是乙酸溶剂化物。本发明还包括通过从乙酸中结晶出B型阿莫达非尼来制备其的方法。该方法包括将阿莫达非尼与乙酸混合；加热；冷却；以及分离。优选地，以约0.07g/ml-约0.12g/ml的乙酸比例混合阿莫达非尼。加热优选在约70°C-约回流温度的温度下，更优选在约75。C的温度下进行。优选在加热之后得到溶液。加热进行的时间可以是足以在乙酸中形成所需阿莫达非尼溶解的时间。优选地，冷却到小于约0匸的温度，更优选地，冷却到约-5。C--20。C的温度。例如，将100mg阿莫达非尼溶解于lml乙酸中并且随后在回流温度下加热约20分钟，然后在-19。C冷却该溶液，通过倾析或过滤来分离所得B型阿莫达非尼晶体。本发明还提供了一种制备阿莫达非尼乙酸溶剂化物的方法，如图8中所示，其包括将B型阿莫达非尼干燥。优选地，该方法包括将B型阿莫达非尼加热到约45°C-约55。C的温度，优选加热到约5(TC。该方法可以在环境压力或减压下进行。得到阿莫达非尼乙酸溶剂化物所需的时间可随其它因素例如干燥温度而变化。例如，将B型晶体于真空电炉中在50。C加热4小时来得到阿莫达非尼乙酸溶剂化物。另一本发明实施方式包括一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约5.4、9.1、10.3和10.8±0.2度29处具有峰值，在此定义为C型阿莫达非尼。C型阿莫达非尼的特征还在于粉末XRD图在大约12.2、21.7、22.3、23.2和27.6±0.2度2e处具有峰值或粉末XRD图大体上如图5中所描绘。该结晶形式可以是二嚅烷溶剂化物。一种制备C型阿莫达非尼的方法包括从二-恶烷中将其结晶出来。该方法包括将阿莫达非尼与二-恶烷混合；加热；冷却；以及分离。优选地，以约0.04g/ml-约0.25g/ml的二嚅烷比例混合阿莫达非尼。优选加热到约55°C-约回流温度的温度，更优选约65。C的温度。伊C选在加热之后得到溶液。例如，将35.5mg阿莫达非尼与0.8ml二嚅烷混合并且在65。C加热直至阿莫达非尼溶解于二^烷中。优选地，冷却到小于约0°C的温度，更优选地，将该溶液冷却到约-5。C--20。C的温度，并且最优选在-19。C冷却该溶液。通过倾析或过滤来分离所得C型阿莫达非尼晶体。另一种本发明的实施方式包括一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约9.4、12.5、14.5和18.6±0.2度26处具有峰值，在此定义为D型阿莫达非尼。D型阿莫达非尼的特征还在于粉末XRD图在大约21.7、23.7、24.8、27.8、29.0和34.1±0.2度2e处具有峰值或粉末XRD大体上如图6中所描绘。该结晶形式可以是碳酸二曱酯溶剂化物。i,一种制备D型阿莫达非尼的方法包括从碳酸二甲酯中将其结晶出来。该方法包括将阿莫达非尼与碳酸二甲酯混合；加热；冷却；以及分离。优选地，以约O.lg/ml-约0.2g/ml碳酸二甲酯比例混合阿莫达16非尼。优选加热到约55°C-约回流温度的温度，更优选为约60°C-约7(TC的温度，最优选为约65。C的温度。优选在加热之后得到溶液。任选地可将水加入碳酸二甲酯中，优选水和碳酸二曱酯的比例，以体积计为约0.95:1.15,更优选为1:1。例如，将47.1mg阿莫达非尼与0.4ml碳酸二甲酯以及0.4ml水混合并且在65。C的温度下加热直至阿莫达非尼溶解。优选地，冷却到约15°C-约3(TC的温度，更优选地，冷却到约18°C-约25。C的温度。取决于所需粒度，在冷却步骤期间，可任选地搅拌该溶液。优选地，冷却持续约3小时-约17小时。通过倾才斤或过滤来分离所得D型阿莫达非尼晶体。另一本发明实施方式包括一种阿莫达非尼结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7丄9.1、12.2和16.3±0.2度29处具有峰值，在此定义为E型阿莫达非尼。E型阿莫达非尼的特征还在于粉末XRD图在大约24.4、24.6、27.4、28.8,29.9和33.8±0.2度29处具有峰值或XRD图如图7中所描绘。该结晶形式可以是甲乙酮溶剂化物。本发明还提供了一种通过从曱乙酮中结晶出E型阿莫达非尼来制备它的方法。该方法包括将阿莫达非尼与曱乙酮混合；加热；冷却；以及分离。优选地，阿莫达非尼混合比例为约0.02g/ml-约0.2g/ml甲乙酮。优选加热到约35。C-约45。C的温度，更优选为约4CTC的温度。例如，约为0.2g的阿莫达非尼量可加热约16小时。例如，将18.3mg阿莫达非尼在结晶浆液中与lml甲乙酮混合并且在40。C加热16小时。优选地，冷却到小于5°C--5匸的温度，更优选地，将冷却到约O。C的温度。可通过倾析或过滤来分离所得E型阿莫达非尼晶体。本发明还包括通过将上述新结晶形式干燥或加湿来制备I型阿莫达非尼的方法。一种制备I型阿莫达非尼的方法包括使C型阿莫达非尼干燥。优选地，该干燥包括将C型阿莫达非尼加热到约为45°C-55°C的温度持续至少4小时。更优选加热到约为50。C的温度。该方法可以在环境压力或减压下进行。时间将取决于待干燥的材料量，例如，通常将约0.04g结晶C型阿莫达非尼干燥约4小时以得到I型阿莫达非尼。另一种制备I型阿莫达非尼的方法包括使D型阿莫达非尼干燥。该过程可过早停止以得到一种混合物。优选地，该干燥包括在环境压力或减压下将D型阿莫达非尼加热到约为50。C的温度持续足以形成I型阿莫达非尼的时间。该时间将取决于D型阿莫达非尼量；例如，通常将约0.05g结晶D型阿莫达非尼干燥约4小时。另一种制备I型阿莫达非尼的方法包括在约20°C-约40°C的温度，优选为约30°C-40°C的温度使A型阿莫达非尼暴露于100%的相对湿度下持续足以形成I型阿莫达非尼的时间。优选地，该暴露持续约7天-14天的时间周期，更优选为7天。该时间将取决于A型阿莫达非尼量；例如，通常将约200mg的A型阿莫达非尼暴露于100%的相对湿度下持续7天以得到I型阿莫达非尼。也可通过干燥IV型阿莫达非尼来制备I型阿莫达非尼。优选地，该方法包括将I型阿莫达非尼加热到约为120°C-15(TC的温度，持续至少约10分钟。优选加热到约为145。C的温度，优选所进行的加热经过约15分钟-约30分钟的时间周期。例如，将200mg的IV型阿莫达非尼加热约10分钟。可根据WO2004/060858来制备IV型。又一种制备I型阿莫达非尼的方法包括使IV型阿莫达非尼受到约2吨-约IO吨的压力以得到I型阿莫达非尼。优选地，施加该压力持续约l分钟-约5分钟的时间，该时间取决于IV型阿莫达非尼量；例如，用IO吨压力将100mg的IV型阿莫达非尼压1分钟。IV型的特征在于通过TGA测得在约25°C-约100。C的温度范围内重量减轻为0.3%。另一种制备I型阿莫达非尼的方法包括研磨IV型阿莫达非尼。优选地，研磨进行约1分钟-约5分钟的时间，更优选为约1分钟。取决于IV型阿莫达非尼量，可采用不同的研磨方法。例如，用研钵和研棒将IV型阿莫达非尼200mg研磨1分钟。本发明包括阿莫达非尼THF溶剂化物。本发明还包括这样的阿莫达非尼THF溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6、24.7±0.2度29处具有PXRD峰，该THF溶剂化物的特征可以在于通过TGA测得在约25。C-约IO(TC的温度范围内重量减轻为39%。在另一实施方式中，本发明包括一种制备阿莫达非尼THF溶剂化物的方法，该方法包括从THF中将其结晶出来。该工艺过程包括将阿莫达非尼与THF混合；加热；冷却；以及分离。优选地，以约0.1g/m1-约0.2g/ml的THF比例混合阿莫达非尼。优选加热到约55°C-约回流温度的温度，更优选为约65。C的温度。优选在加热之后得到溶液。优选地，冷却到约室温，更优选为约15°C-约30。C的温度，最优选为约18。C-约25。C的温度。优选地，冷却持续至少3小时。取决于所需粒度，在冷却时可搅拌该溶液。例如，将2g阿莫达非尼与40mlTHF混合并在回流温度加热1小时形成溶液。然后在室温下冷却3小时之时搅拌该溶液，其导致形成了阿莫达非尼THF溶剂化物晶体。通过倾析或过滤可分离阿莫达非尼THF溶剂化物晶体。本发明包括阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物。本发明还包括这样的阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6、24.7±0.2度26处具有PXRD峰值。本发明的另一实施方式包括一种制备阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物的方法，该方法包括从乙酸甲酯中将其结晶出来。该方法包括将阿莫达非尼与乙酸甲酯混合；加热；冷却；以及分离。优选地，以约0.02g/ml-约0.5g/ml的乙酸曱酯比例混合阿莫达非尼。优选加热到约45°C-约55T的温度，更优选持续约50°C-约回流温度。优选在加热之后得到溶液。优选地，冷却到约室温，更优选为约15°C-约3(TC的温度，最优选为约18°C-约25。C的温度。优选地，冷却持续约12小时-约48小时，更优选为约15小时-约28小时。任选地，进行进一步的冷却步骤，优选达到约-5。C-约-2(TC的温度。取决于所需粒度，在冷却期间可搅拌该溶液。例如，将20.5mg阿莫达非尼与lml乙酸曱酯混合并加热到45°C-约55°C,更优选约5(TC的温度，持续1小时，形成溶液，然后在室温下冷却2天的同时搅拌该溶液，2天之后，在-19。C冷却该溶液，其导致形成了阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物。通过倾析或过滤可对所得阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物晶体进行分离。本发明的另一实施方式包括一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括干燥阿莫达非尼THF溶剂化物。优选地，该方法包括将阿莫达非尼THF溶剂化物加热到约45。C-约55。C的温度，更优选为约5(TC,持续足以形成IV型阿莫达非尼的时间。可在环境压力或减压下进行加热。例如，将阿莫达非尼THF溶剂化物于真空电炉中在50。C的温度和减压下加热4小时以得到IV型阿莫达非尼。本发明还包括一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括干燥E型19阿莫达非尼。优选地，该干燥包括将E型阿莫达非尼加热到约45°C-约55°C,更优选约50。C的温度。该干燥可在环境压力或真空下进行持续足以形成IV型阿莫达非尼的时间。根据E型阿莫达非尼起始量可确定该时间。例如，将约0.2g阿莫达非尼于真空下千燥约4小时。例如，于真空电炉中在5(TC将E型阿莫达非尼加热4小时以得到IV型阿莫达非尼。又一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括干燥阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物。优选地，该方法包括将阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物加热到45。C以上到约55°C,更优选约5(TC的温度。持续足以形成IV型阿莫达非尼晶体的时间。该加热可在环境压力或减压下进行。例如，将约0.2g阿莫达非尼于真空下干燥约4小时。例如，于真空电炉中在50。C的温度和减压下将阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物加热4小时以得到IV型阿莫达非尼。本发明另一实施方式包括水合物形式的阿莫达非尼。本发明包括阿莫达非尼半水合物。本发明还包括这样的阿莫达非尼半水合物，其特征在于在6.8、10.5、13.5、14.2、19.2、20.2、21.1、22.5、23.7,26.2±0.2度29处具有PXRD峰值。本发明还包括一种制备阿莫达非尼半水合物的方法，其包括在约20°C-约40。C的温度使A型阿莫达非尼暴露于100%的湿度下持续约至少7天。优选温度为约3CTC。本发明另一实施方式包括阿莫达非尼一水合物。可通过以下方法来制备阿莫达非尼一水合物，该方法包括在约30°C-约60。C的温度使I型阿莫达非尼暴露于100%的相对湿度下持续至少7天，优选加热到约30°C-约4CTC的温度。在一个实施例中，将I型阿莫达非尼200mg于100%相对湿度中在30。C加热13天。本发明的又一实施方式包括一种药物制剂，其包括治疗有效量的至少一种A、B、C、D、E、THF溶剂化物、乙酸曱酯溶剂化物、半水合物或一水合物型阿莫达非尼，优选A型阿莫达非尼，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。还提供了一种通过将该结晶形式与药学上可接受的载体混合来制备该药物组合物的方法，该药物组合物可用于治疗过度嗜睡。20药学上可接受的赋形剂可包括药物制剂中通常采用的赋形剂。制剂中采用的药学上可接受的赋形剂包括(但不限于此)稀释剂、粘合剂、分解剂、润滑剂、调味剂、甜料或防腐剂。制剂中采用的稀释剂包括通常用于药物制剂的稀释剂。例如，稀释剂包括(但不限于此)纤维素衍生物质，例如粉状纤维素、微晶纤维素、微粉纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧曱基纤维素盐及其它取代的和未取代的纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂、例如碳酸钙和二磷酸钙；蜡；糖；糖醇；例如甘露醇和山梨糖醇；丙烯酸酯聚合物及共聚物；果胶；糊精；或明胶。制剂中采用的粘合剂包括通常用于药物制剂的粘合剂，例如粘合剂包括(但不限于此)阿拉伯树胶、预胶化淀粉、藻酸钠或葡萄糖。制剂中采用的分解剂包括通常用于药物制剂的分解剂，例如分解剂包括(但不限于此)羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮或低取代鞋丙基纤维素。制剂中采用的润滑剂包括通常用于药物制剂的润滑剂，例如润滑剂包括(但不限于此)硬脂酸镁、硬脂酸4丐或硬脂酰醇富马酸钠。可以用于口月良、非肠道注射用药物(包括皮下、月几肉和l争月永内)、吸入或眼用给药的剂型形式提供本发明药物制剂。虽然在任何特定情形中最适当的途径取决于治疗情形的性质和严重性，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可以方便地呈现单位剂量形式并且通过制药领域中众所周知的任何方法制备。剂型包括固体剂型，例如片剂、粉剂、胶嚢、栓剂、小药嚢、锭剂和糖4定，以及液体悬浮液和酏剂。胶嚢剂将在胶嚢内包含固体组合物，该胶嚢可以是由明胶或其它常规的形成胶嚢材料制造。片剂和粉剂可以包覆有例如肠溶衣。肠溶粉剂形式可具有包衣，其包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯、聚乙烯醇邻苯二曱酸酯、羧曱基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、曱基丙烯酸和甲基丙烯酸曱酯的共聚物、以及类似材料，并且如果需要，可将它们与适当的增塑剂和/或填充剂一起使用。包衣片可在药片表面上具有包衣或可以是包括具有肠溶衣的粉或颗粒的片剂。本发明的又一实施方式包括治疗患嗜眠发作、倒班工作睡眠障碍("SWSD")和阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合症("OSA/HS")相关的过度瞌睡的病人的方法，该方法包括需要向病人给药治疗有效量的药物制剂，该制剂包括至少一种本发明阿莫达非尼类型和至少一种药学上可接受的赋形剂。已经关于某些优选实施方式描述了本发明，鉴于说明书，其它实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。参考以下详细描述了本发明阿莫达非尼结晶形式的制备的实施例，进一步详细说明了本发明。本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明范围的情况下，对材料和方法两者可进4亍许多变型。实施例PXRD:利用本领域已知的方法可得粉末X射线衍射数据。使用配备有固态检测器的SCINTAG粉末X射线衍射仪模型X'TRA,采用1.5418A的铜射线，以及具有零背景的圆形铝试样固定器。扫描参数包括范围2-40度29;扫描模式连续扫描；步长0.05度；以及速率5度/分钟。全部峰位置在士0.2度29内。本领域技术人员将领会到在PXRD测量中涉及少量不确定性，通常对于每个峰在约±0.2度2e的量级。因此，在此提供的PXRD峰数据的形式为"PXRD图在A、B、等±0.2度29处具有峰值。"这指示对于正被讨论的结晶形式，给定仪器在给定运行中，在A处的峰可出现在A±0.2度2e之间的某处。在B处的峰可出现在B士0.2度20等处。在个别峰的鉴定中这种不可避免的小不确定性不会转化为对于鉴定个别结晶形式的不确定性，因为通常是指定范围内峰的特定组合，而不是任一特定峰来用于明确确定结晶形式。DSC:利用Mettler821Stare来进行DSC分析。在覆盖了具有3个孔的盖子的标准40^1铝坩埚中分析约为4mg的样品。以10。C/分钟的速率从25°C-20(TC扫描每个样品。不断地用流速为40亳升/分钟的氮气净化干燥炉。TGA:利用MetierM3热比重计进行TGA分析。在覆盖了具有1个孔的盖子的标准150lul铝坩埚中分析约为8mg的样品。以10。C/分钟的速率从25°C-200。C扫描每个样品，/人才羊品中扣除空白样品，不断;也用流速为40毫升/分钟的氮气净化干燥炉。实施例1-制备A型阿莫达非尼将阿莫达非尼(2g)与30ml乙腈混合并在回流温度加热1小时，然后冷却到室温，这导致形成了晶体，通过过滤收集该晶体，并且于真空电炉中在50。C加热4小时。XRD分一斤显示该产物为A型阿莫达非尼。实施例2-制备A型阿莫达非尼将阿莫达非尼(IOOmg)与1ml乙腈混合并在回流温度加热20分钟，然后搅拌同时在室温冷却整夜，这导致形成了晶体，通过过滤收集该晶体，并且于真空电炉中在50。C加热4小时。XRD分析显示该产物为A型阿莫达非尼。实施例3-制备阿莫达非尼半水合物将A型阿莫达非尼(200mg)在30。C暴露于100%湿度下持续7天，在这些条件下，A型阿莫达非尼转变成I型阿莫达非尼，如下表中所示。I型阿莫达非尼的XRD衍射图示于图3中。RH%100%重量减轻(通过TGA)晶体形式(通过XRD)0.3A型1003.5I型实施例4-制备B型阿莫达非尼和阿莫达非尼的乙酸溶剂化物将阿莫达非尼(IOOg)与1ml乙酸混合并在75。C加热20分钟形成溶液，然后将该溶液冷却到-19。C,这导致形成了晶体，随后通过倾析收集该晶体。用XRD分析该晶体并且鉴别其为B型阿莫达非尼。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在乙酸溶剂化物。实施例5-制备C型阿莫达非尼和I型阿莫达非尼将阿莫达非尼(35.5mg)与0.8ml二哺烷混合并在65。C加热整夜，观察到全部分解。将该溶液冷却到-19。C，这导致形成了晶体，随后通过倾析收集该晶体。通过XRD分析该晶体并且鉴别其为C型阿莫达非尼。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存23在I型阿莫达非尼。实施例6-制备D型阿莫达非尼将阿莫达非尼(47.1mg)与0.4ml碳酸二曱酯及0.4ml水混合并加热到65",其后冷却到室温(该加热冷却重复两次)，在室温将该溶液搅拌整夜，这导致形成了晶体，随后通过倾析收集该晶体。通过XRD分析该晶体并且确定其为D型阿莫达非尼。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在I型阿莫达非尼。实施例7-制备D型阿莫达非尼将阿莫达非尼(IOOg)与lml碳酸二甲酯混合并在65。C加热20分钟形成溶液，然后搅拌该溶液同时在室温冷却整夜，这导致形成了晶体，通过倾析回收该晶体并且通过XRD鉴别其为D型阿莫达非尼。实施例8-制备E型阿莫达非尼和IV型阿莫达非尼将阿莫达非尼(18.3mg)与lml甲乙酮混合并在4CTC加热16小时形成溶液，然后将该溶液冷却到0°C,这导致形成了晶体，随后通过倾析收集该晶体。通过XRD分析该晶体并且鉴别其为E型阿莫达非尼。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在IV型阿莫达非尼。实施例9-由IV型阿莫达非尼制备I型阿莫达非尼将IV型阿莫达非尼(200mg)在145。C加热IO分钟形成热样品，通过XRD分析热样品显示存在I型阿莫达非尼。实施例10-由IV型阿莫达非尼制备I型阿莫达非尼用2吨或IO吨的压力将IV型阿莫达非尼(IOOmg)压l分钟形成压制样品，通过XRD分析压制样品显示存在I型阿莫达非尼。实施例11-由IV型阿莫达非尼制备I型阿莫达非尼用研钵和研棒将IV型阿莫达非尼(IOOmg)研磨几分钟形成研磨样品，通过XRD分析压制样品显示存在I型阿莫达非尼。实施例12-由IV型阿莫达非尼制备THF溶剂化物将阿莫达非尼(2g)与40mlTHF混合并在回流温度加热1小时形成溶液，然后搅拌该溶液同时在室温冷却3小时，导致形成了晶体，随后通过过滤收集该晶体。24通过XRD分析该晶体并且鉴别其为THF溶剂化物。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在IV型阿莫达非尼。实施例13-由IV型制备THF溶剂化物将阿莫达非尼(100g)与lmlTHF混合并在65。C加热20分钟形成溶液，然后搅拌该溶液同时在室温冷却整夜，这导致形成了晶体，随后通过倾^f收集该晶体。通过XRD分析该晶体并且鉴别其为THF溶剂化物。然后将该晶体于真空电炉中在50。C加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在IV型阿莫达非尼。实施例14-制备乙酸甲酯溶剂化物和IV型阿莫达非尼将阿莫达非尼(20.5mg)与lml乙酸甲酯混合并在50。C加热60分钟形成溶液，然后搅拌该溶液同时在室温冷却两天，然后将该溶液进一步冷却到-19。C,这导致形成了晶体，随后通过倾析回收该晶体。通过XRD分析该晶体，鉴别其为乙酸甲酯溶剂化物。然后将该晶体于真空电炉中在5(TC加热4小时并且通过XRD来分析。XRD显示存在IV型阿莫达非尼。实施例15-制备阿莫达非尼一水合物表1.I型阿莫达非尼在30°C暴露于100%相对湿度下13天的TGA和XRD结果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2.I型阿莫达非尼在6(TC暴露于100%相对湿度下13天的TGA和XRD结果<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>权利要求1.一种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约6.5、10.3、17.9、19.5和21.8±0.2度2θ处具有峰值。2.权利要求1中所述的结晶形式，其中所述结晶形式特征还在于至少一种以下特征粉末XRD图在大约7.8、20.8、21.4、23.5和32.6±0.2度20处具有另外的峰，其大体上如图1中所描绘；DSC热分析图在大约154。C处具有吸热峰，其大体上如图2中所描绘；或由TGA测得在约25°C-约12(TC的温度下重量减轻约为0.3%。3.权利要求1或2中所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。4.前述权利要求中任一项所述的结晶形式,其中所述结晶形式的熔点为约146°C-约147°C.5.前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式在约2-IO吨压力下是稳定的。6.—种制备前述权利要求中任一项所述的结晶形式的方法，该方法包括从乙腈中结晶出该结晶形式。7.权利要求6中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与乙腈混合；加热；冷却；以及分离。8.权利要求7中所述的方法，其中加热是在约60°C-约回流温度的温度下，更优选在约45°C-60。C的温度下进4t的。9.权利要求7或8中所述的方法，其中进行冷却达到大约室温。10.权利要求9中所述的方法，其中进行冷却达到约15°C-约30°C的温度。11.权利要求10中所述的方法，其中进行冷却达到约18°C-约25。C的温度。12.权利要求6-11中任一项所述的方法，其中冷却持续约3小时-约17小时。13.权利要求6-12中任一项所述的方法，还包括将所述晶体干燥。14.权利要求13中所述的方法，其中所述干燥是通过于真空电炉中在50。C加热4小时来进4亍的。15.—种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7.0、9.3、12.2、14.4和16.2士0.2度20处具有峰值。16.权利要求15中所述的结晶形式，其特征还在于粉末XRD图在大约21.3、23.3、24.2、24.7和25.1土0.2度20处具有另外的峰。17.权利要求15或16中所述的结晶形式，其特征在于粉末XRD图大体上如图4中所描绘。18.权利要求15-17中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是乙酸溶剂化物。19.一种制备权利要求15-18中任一项所述的结晶形式的方法，该方法包括从乙酸中结晶出该结晶形式。20.权利要求19中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与乙酸混合；加热；冷却；以及分离。21.权利要求19或20中所述的方法，其中加热是在约70°C-约回流温度的温度下进4亍的。22.权利要求21中所述的方法，其中加热是在约75。C的温度下进行的。23.权利要求20或21中所述的方法，其中进行冷却达到小于约0°C的温度。24.权利要求23中所述的方法，其中所述温度为约-5。C-约-20。C的温度。25.权利要求19-24中任一项所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。26.—种制备结晶阿莫达非尼乙酸溶剂化物的方法，该方法包括将B型结晶阿莫达非尼干燥。27.权利要求26中所述的方法，其中所述方法包括将B型结晶阿莫达非尼加热到约45°C-约55。C的温度。28.—种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约5.4、9.1、10.3和10.8±0.2度26处具有峰值。29.权利要求28中所述的结晶形式,其特征还在于粉末XRD图在大约12.2、21.7、22.3、23.2和27.6±0.2度20处具有峰值。30.权利要求28或29中所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于粉末XRD图大体上如图5中所描绘。31.权利要求28或29中所述的结晶形式，其中所述结晶形式是二嗜烷溶剂化物。32.—种制备权利要求28-30中任一项所述的结晶形式的方法，该方法包括从二噹烷中结晶出该结晶形式。33.权利要求32中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与二-恶烷混合；加热；冷却；以及分离。34.权利要求33中所述的方法，其中进行加热达到约55。C-约回流温度的溫度。35.权利要求33中所述的方法，其中进行冷却达到小于约0。C的温度。36.权利要求35中所述的方法，其中对该溶液进行冷却达到-5。C-约-20。C的温度。37.权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。38.—种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约9.4、12.5、14.5和18.6±0.2度2e处具有峰值。39.权利要求38中所述的结晶形式，其特征还在于粉末XRD图在大约21.7、23.7、24.8、27.8、29.0和34.1士0.2度26处具有峰值。40.权利要求38或39中所述的结晶形式，其特征还在于粉末XRD图大体上如图6中所描绘。41.权利要求38或39中所述的结晶形式，其中所述结晶形式是碳酸二甲酯溶剂化物。42.—种制备权利要求38-40中任一项所述的结晶阿莫达非尼的方法，该方法包括从碳酸二曱酯中结晶出该结晶形式。43.权利要求42中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与碳酸二甲酯混合；加热；冷却；以及分离。44.权利要求43中所述的方法，其中进4亍加热达到约55°C-约回流温度的温度。45.权利要求43和44中任一项所述的方法，其中进行加热达到约60°C-约70。C的温度。46.权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述碳酸二曱酯呈与水的混合物形式。47.权利要求46中所述的方法，其中所述水与碳酸二曱酯的比例约为0.95:1.15。48.权利要求45和46中任一项所述的方法，其中所述水与所述碳酸二甲酯的比例以体积计约为1:1。49.权利要求42-48中任一项所述的方法，其中冷却到约15°C-约30。C的温度。50.权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。51.—种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于粉末XRD图在大约7.1、9.1,12.2和16.3±0.2度29处具有峰值。52.权利要求51中所述的结晶形式，其特征还在于粉末XRD图在大约24.4、24.6、27.4、28.8、29.9和33.8士0.2度20处具有峰值。53.权利要求51或52中所述的结晶形式，其特征还在于粉末XRD大体上如图7中所描绘。54.权利要求51或52中所述的结晶形式，其中所述结晶形式是甲乙酮溶剂4匕物。55.—种制备权利要求51或52中所述的结晶阿莫达非尼的方法，该方法包括从曱乙酮中结晶出该结晶形式。56.权利要求55中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与曱乙酮混合；加热；冷却；以及分离。57.权利要求55或56中所述的方法，其中进行加热达到约35°C-约45。C的温度，更优选达到约40。C的温度。58.权利要求55,56或57中所述的方法，其中进行所述冷却达到约5°C-约-5。C的温度，更优选达到约0。C的温度。59.权利要求55、56、57或58中所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。60.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将任一种前述结晶形式千燥或加湿。61.权利要求60中所述的方法，其中该方法包括将C型阿莫达非尼干燥。62.权利要求61中所述的方法，其中所述干燥包括将C型阿莫达非尼加热到约45°C-约55。C的温度。63.权利要求61-62中任一项所述的方法，其中所述加热是在约50。C的温度下进行的。64.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将D型阿莫达非尼干燥。65.权利要求64中所述的方法，其中所述干燥包括将D型阿莫达非尼加热到约5(TC的温度。66.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将A型阿莫达非尼暴露于约20°C-约40。C的温度和100%的相对湿度之下。67.权利要求66中所述的方法，其中所述暴露经过约7天-约14天的一段时间。68.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将IV型阿莫达非尼干燥。69.权利要求68中所述的方法，其中所述干燥包括将IV型阿莫达非尼加热到约120°C-约150。C的温度。70.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括使IV型阿莫达非尼受到约2吨-约10吨的压力以得到I型阿莫达非尼物。71.—种阿莫达非尼的结晶形式，其特征在于通过TGA测得在大约25°C-IO(TC范围内重量减轻0.3%。72.—种制备I型阿莫达非尼的方法，其包括将IV型阿莫达非尼研磨。73.结晶阿莫达非尼THF溶剂化物。74.—种结晶阿莫达非尼THF溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6、24.7±0.2度26处具有PXRD峰。75.权利要求74中所述的结晶形式，其中所述结晶THF溶剂化物的特征在于通过TGA测得在大约25°C-IO(TC范围内重量减轻39%76.—种制备阿莫达非尼THF溶剂化物的方法，其包括从THF中结晶出该结晶形式。77.权利要求76中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与THF混合；加热；冷却；以及分离。78.权利要求77中所述的方法，其中加热到约55。C-约回流温度的温度，更优选加热到约65°C的温度。79.权利要求76-78中任一项所述的方法，其中冷却到约室温，更优选达到约15°C-约3(TC的温度，最优选达到约18°C-约25。C的温度。80.权利要求76-79中任一项所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。81.结晶阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物。82.结晶阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物，其特征在于在7.3、9.3、10.4、12.3、14.4、17.8、21.6、23.6、24.7±0.2度2e处具有PXRD峰。83.—种制备权利要求82中所述的阿莫达非尼乙酸曱酯溶剂化物的方法，该方法包括从乙酸甲酯中结晶出该结晶形式。84.权利要求82或83中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼与乙酸曱酯混合；加热；冷却；以及分离。85.权利要求84中所述的方法，其中进行加热达到约50°C-约回流温度的温度。86.权利要求84或85中所述的方法，其中冷却到约室温，更优选达冷却到约15°C-约3(TC的温度，最优选冷却到约18°C-约25。C的温度。87.权利要求84中所述的方法，还包括第二冷却步骤。88.权利要求84中所述的方法，其中所述分离是通过倾析或过滤来进行的。89.—种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将阿莫达非尼THF溶剂化物干燥。90.权利要求89中所述的方法，其中所述方法包括在约45°C-约55°C的温度下加热阿莫达非尼THF溶剂化物以形成IV型阿莫达非尼。91.一种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将E型阿莫达非尼干燥。92.权利要求91中所述的方法，其中所述干燥包括将E型阿莫达非尼加热到约45°C-约55。C的温度。93.—种制备IV型阿莫达非尼的方法，其包括将阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物干燥。94.权利要求93中所述的方法，其中该方法包括将阿莫达非尼乙酸甲酯溶剂化物加热到45。C以上至约55。C的温度。95.结晶阿莫达非尼水合物。96.结晶阿莫达非尼半水合物。97.结晶阿莫达非尼半水合物，其特征在于PXRD峰在6.8、10.5、13.5、14.2、19.2、20.2、21.1、22.5、23.7、26.2±0.2度2Q处。98.—种制备结晶阿莫达非尼半水合物的方法，其包括将A型阿莫达非尼暴露于湿度下。99.权利要求98中所述的方法，其中所述暴露是在约20°C-约40°C的温度和约100%的湿度之下持续至少7天。100.结晶阿莫达非尼一水合物。101.—种制备结晶阿莫达非尼一水合物的方法，其包括将I型阿莫达非尼暴露于湿度下。102.权利要求101中所述的方法，其中所述暴露是在温度为约30°C-约6CTC和湿度为约100%之下持续至少7天。103.权利要求102中所述的方法，其中进4亍加热达到约30°C-约4(TC的温度。104.—种药物组合物，其包;fe治疗有^:量的至少一种A、B、C、D或E型阿莫达非尼以及至少一种药学上可接受的赋形剂。105.权利要求104中所述的药物组合物，其中所述结晶形式是A型。106.—种制备阿莫达非尼药物组合物的方法，其包括将至少一种A、B、C、D或E型阿莫达非尼与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。107.权利要求104中所述的药物组合物在制备用于治疗过度嗜睡的药剂中的用途。全文摘要本发明包括阿莫达非尼的结晶形式、用于制备该结晶形式的方法以及药物制剂。文档编号C07C317/44GK101454279SQ200780006054公开日2009年6月10日申请日期2007年2月21日优先权日2006年2月21日发明者R·莫施克维茨-卡普斯坦,S·莱维,V·布劳德申请人:特瓦制药工业有限公司