用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂的制作方法

专利名称：用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂的制作方法
技术领域：

本发明涉及用作c-MET抑制剂的化合物。本发明还提供了包括本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。

背景技术：

肝细胞生长因子(HGF)，也称作肝细胞生长因子为通过诱导促有丝分裂和细胞运动性促进转化和肿瘤发育的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传到途径侵入促进转移。为了产生细胞作用，HGF必须结合其受体c-MET，即一种受体酪氨酸激酶。广泛表达的包括50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDaα-亚单位的异二聚化蛋白质的c-MET(Maggiora et al.，J.CellPhysiol.，173183-186，1997)在大量百分比的人癌中超表达并且在原发性肿瘤与转移灶之间过渡过程中扩增。涉及c-MET超表达的各种癌包括，但不限于胃腺癌，肾癌，小细胞肺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，脑癌，肝癌，胰腺癌和乳腺癌。c-MET还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。因此，对研发用作c-MET蛋白激酶受体抑制剂的化合物存在巨大需求。
发明概述
已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物有效地用作c-MET抑制剂。因此，本发明的特征在于具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中环A，环D，Z1，Z2，R3和Q如下文所定义。

本发明还提供了包括式I的化合物和药学上可接受的载体，佐剂或媒介物的药物组合物。此外，本发明提供了治疗或减轻患者增殖性疾病，疾患或病症的严重性的方法，包括对该患者给予治疗有效剂量的式I的化合物或其药物组合物。
发明详述 定义或一般术语
除非另作陈述，否则应使用本文所用的下列定义。就本发明的目的而言，按照元素周期表，CAS版和Handbook of Chemistryand Physics，75th Ed.1994鉴定化学元素，另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，5thEd.，Smith，M.B.and March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York2001中，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。

正如本文所用的，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，正如一般上述例证的或以本发明的特定类型，亚类和种类为典型。可以理解术语“任选取代的”与术语“取代或未被取代的”可以互换使用。一般而言，术语“取代的”无论是在术语“任选”之前还是不在其之前均意指在指定结构上的一个或多个氢基被具体的取代基取代。除非另作陈述，否则任选取代的基团可以在基团的每一可取代位置上具有取代基。当指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，在每个位置上的取代基可以相同或不同。

正如本文所用的，当术语“任选取代的”在实例之前时，该术语意指在该实例中所有随后可取代的基团。例如，如果X为卤素；任选取代的C1-3烷基或苯基；那么X可以为任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，除非另作陈述，否则如果术语“任选取代的”跟随实例，那么该术语还意指所述在前实例中所有可取代的基团。例如如果X为卤素，C1-3烷基或苯基，其中X任选被JX取代，那么C1-3烷基和苯基可以任选被JX取代。正如本领域技术人员显而易见的，不包括诸如H，卤素，NO2，CN，NH2，OH或OCF3这类基团，因为它们为不可取代的基团。如果取代的基团或结构为确定或定义为“任选取代的”，那么该取代基或结构未被取代。

本发明关注的取代基组合优选为导致稳定或化学上切实可行的化合物形成的那些。本文所用的术语“稳定的”意指在进行允许其产生，检测和优选回收它们，纯化和用于本文披露的目的中的一种或多种时基本上不会改变的化合物。在某些实施方案中，稳定或化学上切实可行的化合物为在没有水分或其他化学反应条件下保持在40℃或40℃以下温度下至少1周基本上不会改变的化合物。

本文所用的术语“脂族基团(aliphatic)”或“脂族基(aliphatic group)”意指直链(即非支链)或支链取代或未被取代的烃链，它为完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元。除非另作陈述，否则脂族基团含1-20个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含1-10个碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含1-8个碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含1-6个碳原子和在其他实施方案中，脂族基团含1-4个碳原子。合适的脂族基团包括，但不限于直链或支链取代或未被取代的烷基，烯基或炔基。脂族基团额外的实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，乙烯基和仲-丁基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链饱和碳链。本文所用的术语“亚烷基”表示饱和二价直链或支链烃基并且以亚甲基，亚乙基，亚丙基等为典型。本文所用的术语“亚烷基”表示二价支链烷基连接基。本文所用的术语“烯基”表示含一个或多个碳-碳双键的一价直链或支链烃基。本文所用的术语“炔基”表示含一个或多个碳-碳三键的一价直链或支链烃基。

本文所用的术语“脂环族基团(cycloaliphatic)”(或“碳环”)意指为完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不为芳族的单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，它具有与分子剩余部分连接的单一点，并且其中所述双环环系中的任意单个环均具有3-7个成员。合适的脂环族基团包括，但不限于环烷基，环烯基和环炔基。脂族基团的额外实例包括环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基和环庚烯基。

本文所用的术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族基团”或“杂环化合物”意指单环，双环或三环环系，其中系统中的至少一个环包含一个或多个为相同或不同的杂原子并且为完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不为芳族的并且具有与分子剩余部分连接的单一点。在某些实施方案中，“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族基团”或“杂环化合物”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧，硫，氮或磷的杂原子并且系统中的每个环包含3-8个环成员。

杂环的实例包括，但不限于下列单环四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氢哌嗪-1-基，四氢哌嗪-2-基，四氢哌嗪-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡唑啉-1-基，吡唑啉-3-基，吡唑啉-4-基，吡唑啉-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4-基，噻唑烷-5-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，咪唑烷-5-基；和下列双环3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫茂烷，苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。

本文所用的术语“杂原子”意指氧，硫，氮，磷或硅中的一个或多个，包括氮，硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(作为在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(作为在吡咯烷基中)或NR+(作为在N-取代的吡咯烷基中)。

本文所用的术语“不饱和的”意指结构部分具有一个或多个不饱和单元。

本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述定义通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主碳链连接的烷基。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”，和“卤代烷氧基”意指烷基，烯基或烷氧基视具体情况被一个或多个卤素个原子取代。本文所用的术语“卤素”意指F，Cl，Br或I。

本文所用的术语“芳基”单独使用或作为如在“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”这类较大结构部分中的组成部分意指具有总计6-14个环成员的单环，双环和三环碳环环系，其中在该环系中至少一个环为芳族的，其中该环系中的每个环均包含3-7个环成员并且具有与分子剩余部分的单一连接点。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例可以包括苯基，萘基和蒽。

本文所用的术语“杂芳基”单独使用或作为如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”这类较大结构部分中的组成部分意指具有总计5-14个环成员的单环，双环和三环碳环环系，其中在该环系中至少一个环为芳族的，在该环系中至少一个环包含一个或多个杂原子，其中该环系中的每个环均包含3-7个环成员并且具有与分子剩余部分的单一连接点。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族化合物”互换使用。杂芳基环的额外实例可以包括下列单环呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基)；咪唑基(例如N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基)；异噁唑基(例如异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基或噁唑-5-基)；吡咯基(例如N-吡咯基，吡咯-2-基或吡咯-3-基)；吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；哒嗪基(例如哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)；噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)；三唑基(例如2-三唑基或5-三唑基)，噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)；吡唑基(例如吡唑-2-基，吡唑-3-基或吡唑-4-基)；异噻唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基；和下列双环苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲哚基(例如2-吲哚基)；嘌呤基；喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基或4-喹啉基)；和异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

在某些实施方案中，芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可以包含一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适的取代基选自如下R1，R2，R3，R4，JM，JQ或JR定义中所列的那些。其他合适的取代基包括卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；任选被Ro取代的苯基(Ph)；任选被Ro取代的-O(Ph)；任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)2ORo；-S(O)2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoS(O)2N(Ro)2；-NRoS(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；-L-Ro；-L-N(Ro)2；-L-SRo；-L-ORo；-L-(C3-10脂环族基团)，-L-(C6-10芳基)，-L-(5-10元杂芳基)，-L-(5-10元杂环基)，氧代，C1-4卤代烷氧基，C1-4卤代烷基，-L-NO2，-L-CN，-L-OH，-L-CF3；或两个取代基与结合它们的插入原子一起构成5-7元饱和，不饱和或部分饱和的环，其中L为C1-6亚烷基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-，-NRo-，-O-，-S-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)NRo-，-C(＝N-CN)，-NHCO-，-NRoCO-，-NHC(O)O-，-NRoC(O)O-，-S(O)2NH-，-S(O)2NRo-，-NHS(O)2-，-NRoS(O)2-，-NHC(O)NH-，-NRoC(O)NH-，-NHC(O)NRo-，-NRoC(O)NRo，-OC(O)NH-，-OC(O)NRo-，-NHS(O)2NH-，-NRoS(O)2NH-，-NHS(O)2NRo-，-NRoS(O)2NRo-，-S(O)-或-S(O)2-取代并且其中每次独立出现的Ro选自氢，任选取代的C1-6脂族基团，未被取代的5-8元杂芳基或杂环，苯基，-O(Ph)或-CH2(Ph)，或在相同取代基或不同取代基上两个独立出现的Ro与结合每个Ro基团的原子一起构成5-8-元杂环基，芳基或杂芳基环或3-8-元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮，氧或硫的杂原子。Ro的脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中上述Ro的C1-4脂族基团各自未被取代。

在某些实施方案中，脂族基团，脂环族基团，杂脂族基团或非-芳族杂环可以包含一个或多个取代基。在某些情况中，相同原子或不同原子上的两个取代基与结合它们的插入原子一起构成包含0-3个选自N，O或S的杂原子的5-7元饱和，不饱和或部分饱和环。脂族基团或杂脂族基团或非芳族杂环的饱和碳上合适的取代基选自上述对芳基或杂芳基不饱和碳所述那些并且还包括如下取代基＝O，＝S，＝NNHR＊，＝NN(R＊)2，＝NNHC(O)R＊，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHS(O)2(烷基)或＝NR＊，其中R＊各自独立地选自氢或任选取代的C1-6脂族基团或同一氮上的两个R＊与氮一起构成具有1-3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环。R＊的脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R＊的C1-4脂族基团各自未被取代。

在某些实施方案中，非芳族杂环氮上的任选取代基包括-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-C(O)OR+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-S(O)2R+，-S(O)2N(R+)2，-C(＝S)N(R+)2，-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+S(O)2R+；其中R+为氢，任选取代的C1-6脂族基团，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4个独立地选自氧，氮或硫的杂原子的未被取代的5-6元杂芳基或杂环或相同取代基或不同取代基上两个独立出现的R+与结合每个R+基团的原子一起构成苯基，5-8-元杂环基，5-8-元杂芳基或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮，氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上的任选取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，-OH，-O(C1-4脂族基团)，-NO2，-CN，-C(O)OH，-C(O)O(C1-4脂族基团)，-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R+的C1-4脂族基团各自未被取代。

如上所述，在某些实施方案中，两个独立出现的Ro(或R+或本文定义的任意其他变量)可以与结合每个变量的原子一起构成苯基，5-8-元杂环基，5-8-元杂芳基或3-8元环烷基环。在两个独立出现的Ro(或R+或本文类似定义的任意其他变量)与结合每个变量的原子彼此结合构成的典型环包括，但不限于如下a)与同一原子结合并且与构成环的原子一起结合的两个独立出现的Ro(或R+或本文类似定义的任意其他变量)，例如，N(Ro)2，其中两个出现的Ro与氮一起构成哌啶-1-基，哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)与不同原子结合并且与构成环的那些原子一起结合的两个独立出现的Ro(或R+或本文类似定义的任意其他变量)，例如如果苯基被两个出现的

取代，那么这两个出现的Ro与结合它们的氧原子一起构成稠合6-元含氧环

可以理解在两个独立出现的Ro(或R+或本文类似定义的任意其他变量)与结合每个变量的原子一起结合并且上述实例未受到限制时可以形成各种其他环。

在某些实施方案中，烷基或脂族基团链的亚甲基单元任选被另一个原子或基团取代。这类原子或基团的实例可以包括，但不限于-NRo-，-O-，-S-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NRo-，-C(＝N-CN)，-NRoCO-，-NRoC(O)O-，-S(O)2NRo-，-NRoS(O)2-，-NRoC(O)NRo-，-OC(O)NRo-，-NRoS(O)2NRo-，-S(O)-或-S(O)2-，其中Ro如本文定义。除非另作陈述，否则任选的取代构成化学上合适的化合物。任选的原子或基团取代可以发生在链内和链末端；即在连接点上和/或也在末端。两个任选的取代也可以在链内彼此相邻，只要它产生化学上合适的化合物。除非另作陈述，否则如果取代发生在末端，那么取代原子与末端上的H结合。例如，如果-CH2CH2CH3的一个亚甲基单元任选被-O-取代，那么得到的化合物可以为-OCH2CH3，-CH2OCH3或-CH2CH2OH。

如上所述，从与多环系(如下所示)a内一个环中心上的取代基上拉出的键表示在该多环系内任意环内的任何可取代位置上的取代基取代。例如，图a表示在图b中所示任意位置上可能的取代。

图a 图b
它还应用于与任选环系(可以由虚线表示)稠合的多环系。例如，在图c中，X为环A和环B的任选取代基。

图c
然而，如果多环系中的两个环各自具有从每一环中心拉出的不同的取代基，那么除非另作陈述，否则每一取代基仅表示在结合它的环上的取代。例如，在图d中，Y仅为环A的任选取代基且X仅为环B的任选取代基。

图d
本文所用的术语“保护基”表示指定用于防止保护基在环合成操作中发生不需要的反应的那些基团，诸如，例如，醇，胺，羧基，羰基等。常用保护基披露在Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Edition(John Wiley & Sons，New York，1999)中，将该文献引入本文作为参考。氮保护基的实例包括酰基，芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基，邻-硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基和手性辅助部分，诸如被保护或未被保护的D，L或D，L-氨基酸，诸如丙氨酸，亮氨酸，苯基丙氨酸等；磺酰基，诸如苯磺酰基，对-甲苯磺酰基等；氨基甲酰酯基，诸如苄氧羰基，对-氯苄氧羰基，对-甲氧基苄氧羰基，对-硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，对-溴苄氧羰基，3，4-二甲氧基苄氧羰基，3，5-二甲氧基苄氧羰基，2，4-二甲氧基苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基，3，4，5-三甲氧基苄氧羰基，1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧羰基，α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基，二苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，二异丙基甲氧基羰基，异丙氧羰基，乙氧羰基，甲氧基羰基，烯丙氧羰基，2，2，2，-三氯乙氧羰基，苯氧羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基-9-甲氧基羰基，环戊氧羰基，金刚烷氧羰基，环己氧羰基，苯硫基羰基等；芳基烷基，诸如苄基，三苯基甲基，苄氧基甲基等；和甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基等。被保护的N-保护基为甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，丙氨酰基，苯基磺酰基，苄基，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

本文所用的术语“前体药物”表示在体内转化成式I，I-A，I-B，I-C，I-D或I-E化合物或化合物表1-5中所列化合物的化合物。这类转化可以例如通过在血液中水解或前体药物形式在血液或组织中酶促转化成母体形式进行。本发明化合物的前体药物可以为，例如酯类。可以用作本发明前体药物的酯类为苯酯类，脂族基团(C1-C24)酯类，酰氧基甲酯类，碳酸酯类，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，包含OH的本发明化合物可以在其前体药物形式中的该位置上被酰化。其他前体药物形式包括磷酸酯类，诸如，例如因母体化合物上的OH基团磷酸化产生的那些磷酸酯类。前体药物的详细讨论提供在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987和Judkins et al.，Synthetic Communications 26(23)4351-4367，1996中，将上述文献各自引入本文作为参考。

除非另作陈述，否则本文所述结构还意欲包括该结构的所有异构体(例如对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，每一不对称中心的(R)和(S)构型，(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体异构体和对映异构体，非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物混合物属于本发明的范围。

除非另作陈述，否则本发明的所有互变体形式属于本发明的范围。另外，除非另作陈述，否则本文所述结构还意欲包括仅在存在的富含一个或多个同位素的原子上不同的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚取代或碳被富含13C-或14C的碳取代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物试验中的分析工具或探针或用作具有改善的治疗特性的c-MET抑制剂。
本发明化合物的描述
本发明在第一个方面中的特征在于具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中 Z1为N或CR4； Z2为N或CH； 环D选自

或
环B为5-或6-元芳基，脂环族基团，杂芳基或杂环基环，其中所述环任选被至多4次出现的RB取代并且所述杂芳基或杂环基环包含至多3个选自N，O或S的杂原子； RB各自独立地选自卤素，RB1，-CN，-CO2RB1，-OC(O)RB1，-OC(O)N(RB1)，-NO2，-N(RB1)2，-NC(O)RB1，-N(RB1)C(O)N(RB1)2，-SRB1，-S(O)2RB1，-S(O)2N(RB1)2或-S(O)RB1，其中RB1各自独立地为氢或C1-4脂族基团，或两个RB1与结合它们的原子一起构成任选被0-2次出现的JR取代的3-6元碳环或包含1-3个独立地选自N，O或S的杂原子并且任选在每一可取代的环氮原子上被JN取代的3-6元杂环基； Q为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中Q各自任选被至多5次出现的JQ取代； U为N或CR1； V为N或CR2； U1为O，NR5或S； V1为O，NR6或S； R1为氢，卤素，-CN，-NH2，-OH，C1-2卤代烷基，或选自-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，C3-4环烷基，-(C1-2脂族基团)-(C3-4环烷基)或C1-4脂族基团，它们各自任选被至多2次出现的JR取代； R2为氢，卤素，-CN，-NH2，-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，C1-2卤代烷基，C3-4环烷基或C1-4脂族基团； R3为卤素或RA，其中RA为C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-12元杂环基或C3-8脂环族基团，它们各自任选被0-3次出现的JM取代； R4为氢，-CN，C1-4脂族基团，卤素或C1-2卤代烷基； R5，R6和R7各自独立地为氢或JN； JM各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-(CH2)0-2CH(R′)2，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHC(NH)NH2，-(CR″′2)qNHC(NH)NHR′，-(CR″′2)qNHC(NR)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-(CR″′2)qCO2H，-(CR″′2)qCO2R′，-C(O)H，-(CR″′2)qC(O)R′，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2CH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2NHCH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2NR′CH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)NH2，-(CR″′2)q-C(O)NHR′，-(CR″′2)q-C(O)N(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)N(OH)R′，-(CR″′2)q-C(O)N(OR′)R′，-(CR″′2)q-C(O)N(OR′)H，-(CR″′2)q-C(O)N(OH)H，-(CR″′2)q-C(＝NOH)R′，-(CR″′2)q-C(＝NOR′)H，-(CR″′2)q-C(NOR′)R′，-(CR″′2)q-S(O)2R′，-(CR″′2)q-S(O)2OH，-(CR″′2)q-S(O)2OR′，-(CR″′2)q-S(O)2NH2，-(CR″′2)q-S(O)2NHR′，-(CR″′2)q-S(O)2N(R′)2，-(CR″′2)q-S(O)R′，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-NH2，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-NHR′，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-N(R′)2，-(CR″′2)q-C(＝NH)-NH2，-(CR″′2)q-C(＝NH)-NHR′，-(CR″′2)q-C(＝NH)-N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4；或两个JM与结合它们的原子或多个原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基环；其中所述脂环族基团或杂环基各自任选被至多3次出现的JN或JR取代； JN各自独立地选自-(CR″′2)q′C1-4脂族基团，-(CR″′2)q′C3-6环烷基，-(CR″′2)q′苯基，-(CR″′2)q′C(O)C1-4脂族基团；-(CR″′2)q′C(O)C1-2卤代烷基；-C(O)O(C1-4烷基)，-(CR″′2)q′C(O)NH2，-(CR″′2)q′C(O)NH(C1-4脂族基团)，-(CR″′2)q′C(O)N(C1-4脂族基团)2或-S(O)2C1-4脂族基团，其中q′为0-2且脂族基团或脂环族基团各自任选被至多2次出现的JR取代； JQ各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，-OH，-OR＂，-NH2，-NHR″，-N(R＂)2，-SH，-SR＂，-CO2H，-CO2R″，-C(O)H，-C(O)R＂，-C(O)NH2，-C(O)NHR＂，-C(O)N(R＂)2，-C(O)N(OH)R＂，-C(O)N(OR＂)R＂，-C(O)N(OR＂)H，-C(O)N(OH)H，-C(NOH)R＂，-C(NOR＂)H，-C(NOR＂)R＂，-S(O)2R″，-S(O)2OH，-S(O)2OR＂，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR＂，-S(O)2N(R＂)2，-S(O)R＂，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR＂，-C(＝NH)-N(R″)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团； JR各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2或-NH(C1-4脂族基团)； R′各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基，其各自任选被至多2次出现的JR取代； R＂各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R＂与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其各自任选被至多2次出现的JR取代；且 R″′各自独立地选自氢或C1-4脂族基团，或R″′基团和R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基，其各自任选被至多2次出现的JR取代。

在一个实施方案中， Z1为N或CR4； Z2为N或CH； 环D选自如下所示的5-元环之一
R5和R6各自为氢，C1-2卤代烷基，或选自C3-4环烷基，-(C1-2脂族基团)-(C3-4环烷基)或C1-4脂族基团，它们各自任选被至多2次出现的JR取代； R3为C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其各自任选被0-3次出现的JM取代； JQ各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，-OH，-OR″，-NH2，-NHR＂，-N(R″)2，-SH，-SR＂，-CO2H，-CO2R＂，-C(O)H，-C(O)R＂，-C(O)NH2，-C(O)NHR＂，-C(O)N(R＂)2，-C(O)N(OH)R＂，-C(O)N(OR＂)R″，-C(O)N(OR＂)H，-C(O)N(OH)H，-C(NOH)R＂，-C(NOR＂)H，-C(NOR＂)R＂，-S(O)2R＂，-S(O)2OH，-S(O)2OR＂，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR＂，-S(O)2N(R＂)2，-S(O)R＂，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR＂，-C(＝NH)-N(R″)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团； JR各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-2脂族基团)，-N(C1-2脂族基团)2或-NH(C1-2脂族基团)； JL各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，-OH，-NH2，-O(C1-2脂族基团)，-N(C1-2脂族基团)2或-NH(C1-2脂族基团)；且 JM各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-CO2H，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(OH)R′，-C(O)N(OR′)R′，-C(O)N(OR′)H，-C(O)N(OH)H，-C(＝NOH)R′，-C(＝NOR′)H，-C(NOR′)R′，-S(O)2R′，-S(O)2OH，-S(O)2OR′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，-S(O)R′，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR′，-C(＝NH)-N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4； R′各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其任选被0-2次出现的JR取代； R＂各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R＂基团与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其任选被0-2次出现的JR取代；且 R″′各自独立地选自氢或C1-4脂族基团。

在本发明化合物的一个实施方案中，环D选自


或

在另一个实施方案中，环D选自


或

在另一个实施方案中，环D为

或

在一个可选择的实施方案中，环D选自

或

在另一个实施方案中，环D选自

或

在另一个实施方案中，环D选自

在另一个实施方案中，环D为

在一个实施方案中，环A选自

或

在另一个实施方案中，环A为

或

本发明的化合物包括式II或III的那些化合物

在本发明化合物的一个实施方案中，R4为氢。

在本发明化合物的一个实施方案中，Q为

在另一个实施方案中，Q为

在另一个实施方案中，JQ各自独立地为氟或氯，诸如，例如，此时Q为

或

在本发明化合物的一个实施方案中，R3为RA，其为含C6-10芳基，C3-8脂环族基团或1-4个独立地选自N，O或S的杂原子的单环或双环5-10元杂芳基或杂环基，其中所述芳基，脂环族基团，杂芳基或杂环基任选被至多3次出现的JM取代。

在另一个实施方案中，RA为任选被至多3次出现的JM取代的苯基。在另一个实施方案中，RA为任选被至多3次出现的JM取代的5-6元杂芳基，诸如，例如，任选取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，呋喃基，异噁唑基或噁唑基。额外的实例包括在1-位上被JM取代的1H-吡唑-4-基，在5-位上被JM取代的噻吩-2-基，在5-位上被JM取代的噻吩-3-基，在5-位上被JM取代的呋喃-2-基，在5-位上被JM取代的呋喃-3-基，在1-位上被JM取代的1H-吡咯-3-基，在1-位上被JM取代的1H-1，2，3-三唑-4-基或在2-位上被JM取代的噻唑-5-基。

JM的实例包括那些基团，其中JM选自苯基，5-8元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团；它们各自任选被至多3次出现的JN或JR取代。在另一个实例中，JM为任选取代的含1或2个氮原子的5-10元杂环基，诸如，例如任选取代的含1或2个氮原子的哌啶，哌嗪或吡咯烷或任选取代的双环辛烷或双环壬烷。

在另一个实施方案中，RA为选自如下的C8-10双环杂芳基

或
其中环E为含1-2个选自N，O或S的杂原子的5-元杂芳基环；且JE为氢或JN。

在另一个实施方案中，环E选自噻吩基，噻唑基，吡咯基，咪唑基，呋喃基或噁唑基。

在另一个实施方案中，RA为

或
其中XM为O或S。

在另一个实施方案中，RA为选自如下的5-7元杂环基

或
其中JF选自C1-4脂族基团，-C0-2脂族基团CH(R′)2，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHC(NH)NH2，-(CR″′2)qNHC(NH)NHR′，-(CR″′2)qNHC(NH)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，(O2R′，-C(O)H，-(CO)R′，((O)-(CH2)0-2CH(R′)2，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-S(O)2R′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4且所述JF的芳基，杂芳基，杂环基或脂环族基团任选被卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-2脂族基团)，-N(C1-2脂族基团)2或-NH(C1-2脂族基团)取代。

在另一个实施方案中，RA为
其中JF为-C0-2脂族基团CH(R′)2，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-C(O)R′，-C(O)-(CH2)0-2CH(R′)2或任选取代的杂环基。

就任意的本发明化合物而言，JM选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-CO2H，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(OH)R′，-C(O)N(OR′)R′，-C(O)N(OR′)H，-C(O)N(OH)H，-C(＝NOH)R′，-C(＝NOR′)H，-C(NOR′)R′，-S(O)2R′，-S(O)2OR′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，-S(O)R′，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR′或-C(＝NH)-N(R′)2。

在另一个实施方案中，JM选自


或

在另一个实施方案中，q为1或2。

在本发明的另一个实施方案中，JM不取代在与环A相邻的环位置上。

在本发明化合物的一个实施方案中，其中R3为卤素的式I的化合物用作制备R3为RA的式I的化合物的中间体。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R1，R2，R4，R5，R6，JM，JN，JQ，JR，R′，R＂或R″′的取代的或未被取代的C1-4或C1-6脂族基团包括两个或多个非-氢原子。

本发明在另一个方面的特征在于具有下式的化合物
I-AI-B I-C I-D 或I-E， 其中所述化合物分别选自表1，2，3，4或5中的化合物。
表1.式I-A的化合物





























































表2.式I-B的化合物


表3.式I-C的化合物

表4.式I-D的化合物


表5.式I-E的化合物

本发明的组合物，制剂和化合物的给药
本发明在另一个方面中提供了本文所述任意式或类型的化合物的药物组合物。本发明在另一个实施方案中提供了包括表1，2，3，4或5中的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物还包括额外的治疗剂。

本发明的另一个方面提供了包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体，佐剂或媒介物的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物中化合物的量使得能够有效抑制生物样品中或患者的c-MET。优选将本发明的组合物配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选将本发明的组合物配制成对患者口服给药。

本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人。

还可以理解本发明的某些化合物可以作为游离形式存在以便治疗，或如果合适，可以作为其药学上可接受的衍生物存在。本发明的药学上可接受的衍生物包括，但不限于药学上可接受的前体药物，盐，酯类，这类酯的盐或在对需要的患者给药时能够直接或间接提供本文其他部分所述化合物或其代谢物或残留物的任意其他加合物或衍生物。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指在可靠医学判断范围内适用于接触人和低等动物组织，但无过度毒性，刺激，过敏反应等的那些盐。

药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等描述在J.Pharmaceutical Sciences，661-19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐为那些衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成的盐为与无机酸或有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸诸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，所述有机酸诸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸；或药学上可接受的无毒性酸加成的盐通过本领域中使用其他方法，诸如离子交换形成。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，丁酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐，碱土金属盐，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文披露化合物的任意含碱性氮的季铵化。可以通过这类季铵化获得水或油溶性或可分散的产物。有都必须的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。如果合适，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子，诸如卤化物，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，C1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒性铵，季铵和胺阳离子。

如上所述，本发明药学上可接受的组合物还包括药学上可接受的载体，佐剂或媒介物，正如本文所用的，它们包括任意和所有的溶剂，稀释剂或其他液体媒介物，分散或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或软化剂，防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等，它们为适合于所需的特定剂型。在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams &Wilkins，Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，NewYork中披露了用于配制药学上可接受的组合物及其制备的公知技术，将这些文献各自引入本文作为参考。除诸如通过产生任何不需要的生物作用与本发明化合物不相容，否则就以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其他成分发生相互作用的任何常用载体介质外，其应用为本发明范围内所关注的。

可以用作药学上可接受载体的材料的某些实例包括，但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂；血清蛋白质，诸如人血清清蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐，甘油，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐；或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂；糖，诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒性相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；且根据配制者的判断，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，矫味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

可以通过口服，非肠道，通过吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，口含，阴道或通过植入储器给予本发明的组合物。本文所用的术语“非肠道”包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，眼内，肝内，内部损害和颅内注射或输注技术。优选通过口服，腹膜内或静脉内给予所述组合物。本发明的无菌可主色和形式可以为水或油混悬液。可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。

为了这一目的，可以使用任意缓和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射制剂，因为它们为天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的常用于药学上可接受剂型，包括乳剂和混悬液的配制的分散剂。其他常用表面活性剂，诸如Tweens，Spans和其他常用于制备药学上可接受的固体，液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于配制目的。

可以通过口服以任何口服可接受的剂型给予本发明的药学上可接受的组合物，包括，但不限于胶囊，片剂，含水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也使用润滑剂，诸如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服应用需要含水混悬液时，将活性组分与软化剂和悬浮剂合并。如果需要，还可以加入某些甜味剂，矫味剂或着色剂。

可选择地，可以以直肠给药用栓剂的形式给予本发明药学上可接受的组合物。可以通过将活性剂与合适的无刺激性赋形剂混合制备它们，所述赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体且由此在直肠中熔化以便释放药物。这类物质包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇类。

本发明药学上可接受的组合物还可以通过局部给药，尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用达到的区域或器官，包括眼，皮肤或小肠道疾病。易于制备用于这些区域或器官各自的合适的局部用制剂。

可以以直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂形式进行小肠道的局部施用。还可以使用局部用透皮贴剂。

就局部施用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成含悬浮于或溶于一种或多种载体的合适的软膏剂。用于局部给予本发明化合物的载体包括，但不限于矿物油，液体石蜡，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可选择地，可以将药学上可接受的组合物配制成含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括，但不限于矿物油，硬脂山梨坦，聚山梨醇酯60，鲸蜡酯类，蜡，十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol)，2-鲸蜡，苄醇和水。

就眼科应用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成例如在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或其他水溶液，其中使用或不使用防腐剂，诸如苯扎氯铵。可选择地，就眼科应用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏剂，诸如凡士林。还可以通过鼻用气溶胶或吸入给予本发明药学上可接受的组合物。按照药物制剂领域众所周知的技术制备这类组合物并且可以使用苄醇或其他将它们制备成在合适的防腐剂，提高生物利用度的其他吸收促进剂，氟碳化合物和/或其他常用增溶剂或分散剂的盐水中的溶液。

最优选为口服给药配制本发明药学上可接受的组合物。

口服给药用的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，混悬液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂，润滑剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和香味剂。

可以按照本领域公知的方式使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如，无菌可注射水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射制剂，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意缓和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射制剂。

例如，可以通过经截留细菌的滤膜过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，通常需要延缓化合物从皮下或肌内注射中吸收。可以通过使用具有极低水溶性的晶体或非晶形物质的液体混悬液进行该步骤。然后化合物的吸收速率取决于其溶出速率，由此取决于晶体粒度和晶型。可选择地，化合物溶于或悬浮于油介质实现了非肠道给药的化合物形式的延缓吸收。通过在生物可降解聚合物，诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成微囊基质制备可注射长效剂型。根据化合物与聚合物之比和所用具体聚合物的不同，化合物的释放速率可以受到控制。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳内制备可注射制剂。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可以通过混合本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体，诸如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡制备它们，这些赋形剂或载体在环境温度下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或阴道腔内熔化并且释放活性化合物。

口服给药用的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，诸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润粘土；和i)润滑剂，诸如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇类，十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可以包括缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬胶囊中的填充剂。可以使用包衣衣料和壳，诸如肠溶衣和其他制药领域众所周知的包衣衣料制备片剂，锭剂，胶囊和颗粒的剂型。它们可以任选包含遮光剂并且还可以具有仅或优先在肠道某些部位任选以延缓方式释放活性组分的组成。可以使用包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以为具有一种或多种如上所述赋形剂的微囊形式。可以使用包衣衣料和壳，诸如肠溶衣，控释包衣衣料和其他制药领域众所周知的包衣衣料制备片剂，锭剂，胶囊和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖，乳糖或淀粉混合。这类剂型还可以包括作为一般实施中使用的非惰性稀释剂的额外物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型还可以包括缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂并且还可以具有仅或优先在肠道某些部位任选以延缓方式释放活性组分的组成。可以使用包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合并且可能需要任意所需的防腐剂或缓冲剂。还将眼科用制剂，滴耳剂和滴眼液关注为在本发明范围内。另外，本发明关注透皮贴剂的应用，它们具有附加的提供化合物对身体控释的优点。可以通过将化合物溶于或分散于适当介质中制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。

优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表|达方式“单位剂型”意指适合于所治疗患者的活性剂的物理分散单位。然而，可以理解本发明化合物和组合物的总每日剂量由主治医师在可靠医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所用具体化合物的活性；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和膳食；给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和医学领域众所周知的类似因素。

可以与载体物质合并产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量根据所治疗宿主，特定给药方式的不同而改变。优选应将组合物配制成可以对接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天抑制剂的剂量。

根据所治疗或预防的具体疾患或疾病的不同，一般给药治疗或研发该疾患的额外治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。本文所用的一般给药治疗或预防的特定疾病或疾患的额外治疗剂称作“适合于所治疗的疾患或疾病”。下文提供了额外治疗剂的实例。

存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量不超过一般包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给予的量。优选目前披露的组合物中额外治疗剂的量占一般存在于包括该活性剂作为唯一治疗活性剂的组合物中存在的量的约50％-100％。
本发明化合物和组合物的应用
本发明的一个实施方案涉及抑制生物样品中c-MET蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品接触本发明化合物或包括该化合物的组合物的步骤。本文所用的术语“生物样品”意指活生物体外的样品且包括，但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪液或其他体液或其提取物。抑制生物样品中的激酶活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于生物样本储存和生物试验。在一个实施方案中，抑制生物样品中激酶活性的方法限于非治疗方法。

术语“c-MET”与“c-Met”，“cMet”，“MET”，“Met”或本领域技术人员公知的其他名称为同义词。

本发明的另一个实施方案涉及抑制患者c-MET激酶活性的方法，包括对该患者给予本发明的化合物或包括该化合物的组合物的步骤。

本文所用的术语“c-MET-介导的疾病”或“c-MET-介导的疾患”意指已知c-MET起作用的任何疾病状态或其他有害疾患。术语“c-MET-介导的疾病”或“c-MET-介导的疾患”还意指通过使用c-MET抑制剂治疗缓解的那些疾病或疾患。这类疾患包括，但不限于肾，胃，结肠，脑，乳腺，前列腺和肺癌，胶质母细胞瘤，胶质母细胞瘤，肺纤维化，与器官移植相关的疾患，过敏性病症和自身免疫疾患。

本发明在一个方面中的特征在于治疗患者增殖性病症的方法，包括对该患者给予治疗有效量的本发明任意化合物或组合物的步骤。

按照一个实施方案，所述增殖性病症为癌症，诸如，例如肾，胃，结肠，脑，乳腺，前列腺和肺癌或胶质母细胞瘤。

本发明在另一个实施方案中涉及治疗或减轻需要的患者脑癌严重性的方法，包括对该患者给予本发明的化合物或其组合物。

在另一个实施方案中，所述增殖性病症为红细胞增多症，原发性血小板增多症，慢性特发性黄瘤病，具有骨髓纤维化的髓样化生，慢性髓样白血病(CML)，慢性髓性单核细胞白血病，慢性嗜酸性白血病，高嗜酸粒细胞综合征，全身肥大细胞疾病，非典型性CML或青少年粒单核细胞白血病。

在另一个实施方案中，所述增殖性病症为所述增殖性病症或肺纤维化。

本发明的另一个方面涉及抑制需要的患者肿瘤转移的方法，包括对该患者给予本发明的化合物或其组合物。

根据所治疗特定疾患或疾病情况的不同，一般给药治疗或研发该疾患的额外治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。本文所用的一般给药治疗或预防的特定疾病或疾患的额外治疗剂称作“适合于所治疗的疾患或疾病”。

在一个实施方案中，可以将与化疗剂或其他抗增殖药与本发明化合物联用治疗增殖性疾病和癌症。已知化疗剂的实例包括，但不限于烷化剂，诸如，例如，环磷酰胺，洛莫司汀，白消安，丙卡巴肼，异环磷酰胺，六甲蜜胺，美法仑，磷酸雌氮芥，六甲蜜胺，氮芥，塞替派，链佐星，苯丁酸氮芥，替莫唑胺，达卡巴嗪，司莫司汀或卡莫司汀；铂活性剂，诸如，例如顺铂，碳铂，奥沙利铂，ZD-0473(AnorMED)，顺螺铂，洛铂(Aeterna)，carboxyphthalatoplatinum，洛铂(Johnson Matthey)，四铂BBR-3464，(Hoffmann-La Roche)，ormiplatin，SM-11355(Sumitomo)，异丙铂或AP-5280(Access)；抗代谢药，诸如，例如氮胞苷，拓优得，吉西他滨，三甲曲沙，卡培他滨，喷司他丁，5-氟尿嘧啶，氟达拉滨，氟尿苷，喷司他丁，2-氯脱氧腺苷，雷替曲塞，6-巯嘌呤，羟基脲，6-硫鸟嘌呤，地西他滨(SuperGen)，阿糖胞苷，氯法拉滨(Bioenvision)，2-氟脱氧胞苷，伊罗夫文(MGI Pharma)，甲氨蝶呤，DMDC(Hoffmann-La Roche)，idatrexate或乙炔基胞啶(Taiho)；拓扑异构酶抑制剂，诸如，例如安吖啶，卢比替康(SuperGen)，表柔比星，甲磺酸依沙替康(Daiichi)，依托泊苷，quinamed(ChemGenex)，替尼泊苷，米托蒽醌，吉马替康(Sigma-Tau)，伊立替康(CPT-11)，二氟替康(Beaufour-Ipsen)，7-乙基-10-羟基-喜树碱，TAS-103(Taiho)，托泊替康，依沙芦星(Spectrum)，dexrazoxanet(TopoTarget)，J-107088(Merck & Co)，匹蒽醌(Novuspharma)，BNP-1350(BioNumerik)，若贝霉素类似物(Exelixis)，CKD-602(Chong Kun Dang)，BBR-3576(Novuspharma)或KW-2170(Kyowa Hakko)；抗肿瘤抗生素，诸如，例如更生霉素(放线菌素D)，氨萘非特，多柔比星(阿霉素)，azonafide，deoxyrubicin，蒽吡唑，戊柔比星，oxantrazole，柔红霉素(道诺霉素)，洛索蒽醌，表柔比星，硫酸博来霉素(博来霉素)，therarubicin，bleomycinic acid，伊达比星，博来霉素A，柔红霉素苯腙，博来霉素B，plicamycinp，丝裂霉素C，泊非霉素，MEN-10755(Menarini)，氰基吗啉代多柔比星，GPX-100(Gem Pharmaceuticals)或米托蒽醌(诺肖林)，抗有丝分裂药，诸如，例如紫杉醇，SB 408075(GlaxoSmithKline)，多西他赛，E7010(Abbott)，秋水仙碱，PG-TXL(Cell Therapeutics)，长春碱，IDN 5109(Bayer)，长春新碱A，105972(Abbott)，长春瑞滨，A 204197(Abbott)，长春地辛，LU 223651(BASF)，多拉司他汀10(NCI)，D 24851(ASTAMedica)，根霉素(Fujisawa)，ER-86526(Eisai)，米伏布林(Warner-Lambert)，考布他汀A4(BMS)，西马多丁(BASF)，异高软海绵素-B(PharmaMar)，RPR 109881A(Aventis)，ZD 6126(AstraZeneca)，TXD 258(Aventis)，PEG-紫杉醇(Enzon)，埃坡霉素B(Novartis)，AZ10992(Asahi)，T 900607(Tularik)，IDN-5109(Indena)，T 138067(Tularik)，AVLB(Prescient NeuroPharma)，念珠藻环肽52(Eli Lilly)，氮杂埃坡霉素B(BMS)，长春氟宁(Fabre)，BNP-7787(BioNumerik)，auristatin PE(Teikoku Hormone)，CA-4前体药物(OXiGENE)，BMS 247550(BMS)，多拉司他汀-10(NIH)，BMS 184476(BMS)，CA-4(OXiGENE)，BMS 188797(BMS)或二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物(Protarga)；芳香酶抑制剂，诸如，例如，氨鲁米特，依西美坦，来曲唑，阿他美坦(BioMedicines)，anastrazole，YM-511(Yamanouchi)或福美坦；胸苷酸合酶抑制剂，诸如，例如培美曲塞(Eli Lilly)，诺拉曲塞(Eximias)，ZD-9331(BTG)或CoFactorTM(BioKeys)；DNA拮抗剂，诸如，例如曲贝替定(PharmaMar)，马磷酰胺(Baxter International)，葡磷酰胺(Baxter International)，阿帕齐醌(Spectrum Pharmaceuticals)，清蛋白+32P(同位素溶液)，O6苄基鸟嘌呤(Paligent)，thymectacin(NewBiotics)或依度曲肽(Novartis)；法尼基转移酶抑制剂，诸如，例如，arglabin(NuOncology Labs)，非拟肽法呢基转移酶抑制剂(Johnson & Johnson)，法尼醇蛋白转移酶抑制剂(Schering-Plough)，紫苏子醇(DOR BioPharma)或BAY-43-9006(Bayer)；泵抑制剂，诸如，例如CBT-1(CBA Pharma)，佐舒喹达三盐酸盐(Eli Lilly)，他立喹达(Xenova)，二柠檬酸比立考达(Vertex)或MS-209(ScheringAG)；组蛋白乙酰基转移酶抑制剂，诸如，例如他地那兰(Pfizer)，丁酸新戊酰氧基甲酯(Titan)，SAHA(Aton Pharma)，缩酚酸肽(Fujisawa)或MS-275(SchecycloAG)；金属蛋白酶抑制剂，诸如，例如新伐司他(Aeterna Laboratories)，CMT-3(CollaGenex)，马立马司他(British Biotech)或BMS-275291(Celltech)；核苷还原酶抑制剂，诸如，例如，gallium maltolate(Titan)，tezacitabine(Aventis)，triapine(Vion)或didox(Molecules for Health)；TNFα激动剂/拮抗剂，诸如，例如维鲁利秦(Lorus Therapeutics)，revimid(Celgene)，CDC-394(Celgene)，entanercept(Immunex Corp.)，英夫利昔单抗(Centocor，Inc.)或阿达木单抗(Abbott Laboratories)；内皮缩血管肽A受体拮抗剂，诸如，例如阿曲生坦(Abbott)YM-598(Yamanouchi)或ZD-4054(Astra Zeneca)；视黄酸受体激动剂，诸如，例如芬维胺(Johnson & Johnson)，阿利维酸(Ligand)或LGD-1550(Ligand)；免疫调节剂，诸如，例如干扰素dexosome疗法(Anosys)，个体化癌症疫苗(Antigenics)，pentrix(Australian Cancer Technology)，GMK(Progenics)，ISF-154(Tragen)，腺癌疫苗(Biomira)，癌疫苗(Intercell)，CTP-37(AVI BioPharma)，norelin(Biostar)，IRX-2(Immuno-Rx)，BLP-25(Biomira)，PEP-005(Peplin Biotech)，MGV(Progenics)，synchrovax疫苗(CTL Immuno)，β-alethine(Dovetail)，黑素瘤疫苗(CTL Immuno)，CLL疗法(Vasogen)或p21RAS疫苗(GemVax)；激素和抗激素药，诸如，例如雌激素，泼尼松，共轭雌激素类，甲泼尼龙，炔雌醇，泼尼松龙，chlortrianisen，氨鲁米特，idenestrol，亮丙瑞林，己酸羟孕酮，戈舍瑞林，甲羟孕酮，leuporelin，睾酮，比卡鲁胺，丙酸睾酮，氟甲睾酮，氟他胺，甲睾酮，奥曲肽，己烯雌酚，尼鲁米特，甲地孕酮，米托坦，他莫昔芬，P-04(Novogen)，toremofine，2-甲氧基雌二醇(EntreMed)，地塞米松或阿佐昔芬(Eli Lilly)；光动力药，诸如，例如，他拉泊芬(Light Sciences)，Pd-bacteriopheophorbide(Yeda)，Theralux(Theratechnologies)，lutetium texaphyrin(Pharmacyclics)，莫特沙芬钆(Pharmacyclics)或金丝桃素；和酪氨酸激酶抑制剂，诸如，例如伊马替尼(Novartis)，kahalide F(PharmaMar)，来氟米特(Sugen/Pharmacia)，CEP-701(Cephalon)，ZD1839(AstraZeneca)，CEP-751(Cephalon)，厄洛替尼(OncogeneScience)，MLN518(Millenium)，卡纳替尼(Pfizer)，PKC412(Novartis)，角鲨胺(Genaera)，phenoxodiol，SU5416(Pharmacia)，曲妥珠单抗(Genentech)，SU6668(Pharmacia)，C225(ImClone)，ZD4190(AstraZeneca)，rhu-Mab(Genentech)，ZD6474(AstraZeneca)，MDX-H210(Medarex)，伐他拉尼(Novartis)，2C4(Genentech)，PKI166(Novartis)，MDX-447(Medarex)，GW2016(GlaxoSmithKline)，ABX-EGF(Abgenix)，EKB-509(Wyeth)，IMC-1C11(ImClone)或EKB-569(Wyeth)。

可以与含化合物的组合物分开给予那些活性剂作为多剂量方案的组成部分。可选择地，那些活性剂可以为单一剂型的组成部分，与本发明的化合物混合成单一组合物。如果作为多剂量方案的组成部分给予，那么可以彼此同时，依次或在彼此相隔5小时的期限内给予两种活性剂。

化合物和可以与载体物质合并产生单一剂型的额外治疗剂(在那些包括如上所述额外治疗剂的组合物中))的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。优选应将本发明的组合物配制成可以给予0.01-100mg/kg体重/天的式I化合物的剂量。

在那些包括额外治疗剂的组合物中，该额外的治疗剂和本发明的化合物可以同时起作用。因此，额外治疗剂在这类组合物中的量低于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在这类组合物中，可以给予0.01-100mg/kg体重/天的额外治疗剂的剂量。

存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量不超过一般包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给予的量。优选目前披露的组合物中额外治疗剂的量占一般存在于包括该活性剂作为唯一治疗活性剂的组合物中存在的量的约50％-100％。

还可以将本发明的化合物或其药物组合物掺入用于涂敷可植入医疗装置，诸如假体，人造瓣膜，血管移植物，指甲和导管的组合物。例如，血管支架已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用指甲或其他可植入装置的患者存在血块形成或血小板活化的风险。可以通过使用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂敷装置预防或缓解这些不需要的作用。合适的涂敷可植入装置的涂层和一般制备描述在美国专利US 6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。涂层一般为生物相容性聚合物材料，诸如水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚已内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。可以任选用氟硅氧烷，多糖类，聚乙二醇，磷脂类或其组合的合适的上涂层覆盖涂层，以赋予组合物控释特性。使用本发明化合物突发的可植入装置为本发明的另一个实施方案。

为了更完整地理解本文所述本发明，列出了下列实施例。应理解这些实施例仅用于例证目的，而非以任何方式被视为对本发明的限定。
本发明化合物的制备
下列定义描述了本文使用的术语和缩写 Ala 丙氨酸 ATP 三磷酸腺苷 Boc 叔丁氧羰基 BSA 牛血清清蛋白 CDI 羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 DIEA 二异丙基乙胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 DTT 二硫苏糖醇 EDC 1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 ES-MS电喷雾质谱法 Et2O 乙醚 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 HEPES4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HOBT 羟基苯并三唑水合物 HPLC 高效液相色谱法 J在某些结构中，“J”用于表示碘原子。
劳森试剂 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4- 二硫化物 LC-MS液相色谱-质谱法 LiHMDS 六甲基二硅氮化锂 Me 甲基 MeOH 甲醇 NBS N-溴琥珀酰亚胺 NMP N-甲基吡咯烷 PdCl2(dppf) 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II) Ph 苯基 PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐 RT 室温 tBu 叔丁基 TCA 三氯乙酸 THF 四氢呋喃 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TsOH 对-甲苯磺酸
本文所用的其他缩写，符号和规定与当代的科学文献中使用的那些一致。例如，参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style GuideA Manual for Authors and Editors，2nd Ed.，Washington，D.C.American Chemical Society，1997，将该文献完整地引入本文作为参考。

本文所用的术语“Rt(min)”意指按分钟计的与化合物相关的HPLC保留时间。除非另作陈述，否则用于获得报导的保留时间的HPLC方法如下柱Zorbax SB C18柱，3.0 x 150mm；梯度10-90％乙腈/水(0.1％TFA)，5分钟；流速1.0mL/分钟；和检测254& 214nm。

使用Waters 20 x 100mm YMC-Pack Pro C18柱，应用线性水/乙腈(0.1％TFA)梯度以28mL/分钟的流速进行反相HPLC纯化。梯度的起始和最终组成针对每一化合物分别在10-40和50-90％乙腈之间改变。
一般合成操作
一般而言，可以通过本文所述或本领域技术人员制备类似化合物的方法制备本发明的化合物。提供下列非限制性方案和实施例进一步作为本发明的典型。将本发明选择的化合物的物化表征提供在表6-10中。

一般而言，可以如方案1制备本发明的化合物。因此，使式I-A-a，I-B-a，I-C-a，I-D-a或I-E-a的化合物或其被保护的衍生物，其中Z1，Z2，U，V，U1，V1，Q和环B如对式I的化合物所定义，与中间体RA-金属在催化剂为介体的交叉偶联反应中反应而分别生成式I-A-b，I-B-b，I-C-b，I-D-b或I-E-b的化合物。RA如本文另外的部分中所定义或为其被保护的衍生物。RA的非限制性实例包括任选取代的C6-10芳基，5-10元单环或双环杂芳基，5-10元单环或双环杂环基或含至少一个不饱和点的5-7元脂环族基团。金属基团可以为，例如，-B(O烷基)2或-B(OH)2(Suzuki反应)，-Mg-Hal(Kumada反应)，-Zn-Hal(Negishi反应)，-Sn(烷基)3(Stille反应)，-Si(烷基)3(Hiyama反应)，-Cu-Hal，-ZrCp2Cl或-AlMe2。用于交叉偶联反应的催化剂可以为，例如，钯催化剂/配体系统(诸如，例如，Pd(PPh3)4，Pd(PtBu3)4，Pd[P(Me)(tBu3)]4，PdCl2(PPh3)2，PdCl2(dppf)2，Pd2(dba)3BINAP或Pd2(dba)3P(o-tol)3(参见Fu and Littke，Angew.Chem.Int.Ed.414176-4211，2002；Nicolaou et al.，Angew.Chem.Int.Ed.444442-4489，2005；或Hassen et al.，Chemical Reviews102(5)1359-1469，2002)。该反应通常在有碱存在下进行。
方案1

可选择地，如方案2中所示，可以将式I-a的化合物，其中Z1，Z2，Q和环D如对式I的化合物所定义，转化成式I-b的硼酸盐或硼酸。随后与芳基，杂芳基或环烯基卤化物的反应产生式I-c的化合物(式I的化合物，其中R3为RA)。
方案2
合成实施例 实施例1.3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺

向3-氨基吡嗪-2-甲酸(2.0g，14.38mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入2，3-二氟苯胺(2.2g，17.04mmol)和DIEA(7.6mL，43.63mmol)中。在室温下搅拌该混合物，同时加入PyBOP(7.5g，14.41mmol)。再持续搅拌14小时，直到HPLC检测无原料为止。然后将该反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液。提供真空过滤收集粗产物并且用水洗涤。在真空干燥24小时后，无需进一步纯化将黄白色产物(2.9g，80％)直接用于下一步反应。LC-MS m/e＝250.8(M+H)；1H-NMR(500MHZ，DMSO-d6)10.42(s，1H)，8.33(d，1H)，7.94(d，1H)，7.72(m，1H)，7.60(br，2H)，7.25(m，2H)。使用相同的操作，通过使3-氨基吡嗪-2-甲酸分别与2，3-二氯苯胺和3-氯-2-氟苯胺反应生产3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酰胺和3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺。类似地，将该操作用于通过使2-氨基-吡啶-3-甲酸分别与2，3-二氟苯胺，2，3-二氯苯胺和3-氯-2-氟苯胺反应生产2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺，2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺和2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例2.3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒

向3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(2.0g，8.0mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的溶液中加入劳森试剂(2.3g，5.7mmol)。将该溶液在90℃下加热14小时并且冷却。在真空中蒸发溶剂，将残余物重新溶于乙醇(30mL)和二氯甲烷(30mL)并且在RT下加入肼(2mL)。然后将该混合物搅拌3小时并且蒸发。将深色残余物倾入饱和NaHCO3溶液并且用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且在真空蒸发中除去而得到3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒(1.2g，57％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。使用相同的操作，分别由3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-甲酰胺，3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺，2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺和2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺生产3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒和2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒。
实施例3.3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺

将3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒(500mg，1.89mmol)溶于CH(OEt)3(20mL)并且在RT下缓慢加入HCOOH(5mL)。将该溶液保持在RT下30min并且谨慎用饱和NaHCO3和6NNaOH中和且直到达到pH为10为止。用乙酸乙酯萃取获得的混合物。用MgSO4干燥合并的有机层并且蒸发而得到3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，为黄色固体(480mg，92％)。通过HPLC纯化少量粗产物以便表征并且不经进一步纯化将剩余部分直接用于下一步反应。LC-MS m/e＝274.8(M+H)。使用相同的操作，分别由3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒和2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒生产3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺和3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺。
实施例4.5-溴-3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺(化合物I-A-1)

向3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺(700mg，2.55mmol)在干CH3CN(20mL)中的溶液中加入NBS(550mg，3.09mmol)。将该溶液在RT下搅拌1h并且倾入饱和NaHCO3溶液。通过真空过滤收集沉淀并且用水(700mg，78％)洗涤而得到5-溴-3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺[LC-MS m/e＝353/354.6(M+H)]。使用相同的操作，分别由3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺，3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺和3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺生产5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，5-溴-3-(4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺，5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺和5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺。
实施例5.2-(叔丁基氨基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺

用DMF(0.2mL)和草酰氯(0.62mL，1eq)依次处理2-氟烟酸(1g)在DCM(20mL)中的室温的溶液。将所得溶液在RT下搅拌1小时并且通过HPLC监测(使用甲醇猝灭分析物)，直到原料完全消耗。将该反应混合物冷却至0℃并且依次用2，3-二氟苯胺(1.4g，1.5eq)和2mL三乙胺处理。将该反应体系温至RT并且再维持3小时，随后用2N HCl，饱和NaCl和饱和NaHCO3溶液洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤并且在真空中浓缩。将所得粗2-氟-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于NMP(20mL)并且与过量的叔丁胺在80℃下反应14小时。在冷却至RT后，将该溶液倾入饱和NaHCO3溶液。通过过滤收集所得沉淀并且用水洗涤。在真空中干燥粗产物2-(叔丁基氨基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺并且不经进一步纯化直接用于下一步反应。使用相同的操作，通过使2-氟烟酸分别与2，3-二氯苯胺和3-氯-2-氟苯胺反应生产2-(叔丁基氨基)-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺和2-(叔丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例6.N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺

将粗的2-(叔丁基氨基)-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(1.5g)溶于干甲苯(24mL)，与劳森试剂(1.4g，0.7eq)合并，在90℃下加热10小时，然后蒸发至近干。用DCM(20mL)和EtOH(20mL)稀释残余物并且用NH2NH2处理。将该混合物在RT下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。用Et2O稀释残余物并且用饱和NaHCO3洗涤3次。用6N HCl溶液(2 x 20mL)洗涤Et2O层并且在RT下用在水中的NaNO2(3eq)将合并的HCl萃取物处理30min。用6N NaOH中和所得混合物(至pH7-8)并且用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并且在真空中浓缩而得到N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺。使用相同的操作，分别由2-(叔丁基氨基)-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺和2-(叔丁基氨基)-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺生产N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和N-叔丁基-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺。
实施例7.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺

将粗的N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺溶于MeOH(10mL)，用6N HCl(20mL)处理并且加热至回流2小时。随后将该混合物冷却至RT并且用6N NaOH中和。收集所得沉淀，用水洗涤并且在真空中干燥而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺，为白色固体。使用相同的操作，分别由N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和N-叔丁基-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺生产3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺。
实施例8.5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-61)

将3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺在CH3CN(15mL)中搅拌并且用NBS(2eq)处理。将该反应混合物维持在室温下30min。随后将反应体系倾入饱和NaHCO3溶液并且依次用5mL Na2S2O3和2mL 6N NaOH处理。过滤固体，用水洗涤并且在真空中干燥而得到5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺，将其通过硅胶色谱法纯化。使用相同的操作，分别由3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺生产5-溴-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和5-溴-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺。
实施例9.5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇

3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒(500mg，1.89mmol)溶于干THF(10mL)并且在RT下加入CDI(340mg，2.10mmol)。将该溶液保持在RT下过夜。在通过蒸发除去溶剂后，将残余物加入到饱和NaHCO3溶液中并且过滤。在用水洗涤后，在真空中干燥后获得粗的黄色固体产物(500mg，91％)。LC-MS m/e＝290.8(M+H)。使用相同的操作，分别由3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒和2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒生产5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇和5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇。
实施例10.5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇(化合物I-A-14)

向5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇(400mg，1.38mmol)在干CH3CN(15mL)中的溶液中加入NBS(300mg，1.68mmol)。将该溶液在RT下搅拌3h并且倾入饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取该水溶液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且蒸发。将粗泡沫产物不经进一步纯化直接用于下一步反应(350mg，69％)。LC-MS m/e＝369/370.7(M+H)。使用相同的操作，分别由5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(3-氨基吡嗪-2-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇和5-(2-氨基吡啶-3-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇生产5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4-(2，3-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇，5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇和5-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-醇。
实施例11.5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-437)

将2-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒(500mg，1.79mmol)溶于干乙酸乙酯(20mL)并且在RT下加入6N HCl(1mL)。将该溶液保持在RT下14小时并且蒸发至90％干燥。将残余物倾入饱和NaHCO3并且通过过滤收集黄白色固体，在真空中干燥。将所得3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺用于随后的溴化反应。

将3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺溶于CH3CN(15mL)并且加入NBS(320mg，1.80mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌30min且然后倾入饱和NaHCO3溶液。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并且通过HPLC纯化而得到5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺，为黄色固体(400mg，1.05mmol)。LC-MS m/e＝382.0(M+H)；1H-NMR(300MHz，DMSO)8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.49(td，J＝8.2，3.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(s，2H)，3.30(s，3H)。使用相同的操作，分别由3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，3-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，3-氨基-N-(3-氯-2-氟苯基)-N′-氨基吡嗪-2-甲脒，2-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒和2-氨基-N-(2，3-二氯苯基)-N′-氨基吡啶-3-甲脒生产5-溴-3-(4-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，5-溴-3-(4-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺，5-溴-3-(4-(2，3-二氟苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺和3-(4-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2-胺。
实施例12.5-溴-2-氯-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺

向5-溴-2-氯烟酸(2.063g，8.725mmol)在二氯甲烷(20mL)中的淤浆中缓慢加入草酰氯(1.11g，8.725mmol)，随后添加二甲基甲酰胺(5滴)。在4小时后，在真空中浓缩该混合物而得到2.21g5-溴-2-氯吡啶-3-羰基氯，为淡棕色固体，将其用于下一步反应。

向2，3二氯苯胺(3.875g，23.914mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中加入5-溴-2-氯吡啶-3-羰基氯(3.0g，11.96mmol)。将该反应搅拌过夜。收集沉淀的固体并且用乙醚洗涤而得到3.6g5-溴-2-氯-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺，为霜色固体[LC-MS m/e＝380.0(M+H)]。使用相同的操作，通过使分别与2，3二氟苯胺和3-氯-2-氟苯胺反应生产5-溴-2-氯-N-(2，3-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺和5-溴-2-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例13.5-溴-2-氯-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶

向5-溴-2-氯-N-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(0.75g，1.97mmol)在苯中的淤浆中加入五氯化磷(0.5g，2.365mmol)并且将该混合物加热至回流。在1.5小时后，浓缩所得溶液而得到0.76g N-((5-溴-2-氯吡啶-3-基)氯亚甲基)-2，3-二氯苯胺，为黄白色固体。将该物质直接用于下一步反应。

向在0-5℃下2，2-二甲氧基乙胺(0.053g，0.505mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入作为在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液N-((5-溴-2-氯吡啶-3-基)氯亚甲基)-2，3-二氯苯胺(0.1g，0.2526mmol)。在搅拌过夜后，加入对-甲苯磺酸(0.05g，0.51mmol)并且将该反应混合物再搅拌2小时。在浓缩至干后，通过快速色谱法纯化所得固体(0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷)而得到0.092g 5-溴-2-氯-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶。使用相同的操作，分别由5-溴-2-氯-N-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺和5-溴-2-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺生产5-溴-2-氯-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶和5-溴-2-氯-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶。
实施例14.5N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-胺

向溶过量的(4-甲氧基苯基)甲胺(0.2mL)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入5-溴-2-氯-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(0.089g，0.222mmol)。将该混合物在100℃下和密闭反应容器内加热16小时。然后冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥合并的有机层。在过滤并且浓缩后，通过快速色谱法纯化残余物(20％己烷/二氯甲烷-25％乙酸乙酯/二氯甲烷而得到0.065g N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(1-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-胺[LC-MS m/e＝505.0(M+H)]。使用相同的操作，分别由5-溴-2-氯-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶和5-溴-2-氯-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶生产N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-胺和N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-胺。
实施例15.N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-胺

向1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮(0.315g，0.83mmol)在THF(3mL)中的溶液加入HDNIB(0.585g，1.2mmol，[羟基(2，4-二硝基苯磺酰氧基)碘]苯，参见Lee et al.，Synlett，101563-1564，2001)在1，2-二氯乙烷(3mL)。将该反应混合物在密闭试管内加热至回流2小时，此时形成溶液。将该反应体系冷却至RT并且加入乙酰胺(2eq.，0.115g，1.9mmol)。然后将该反应体系加热至回流18小时。冷却后，将该混合物溶于MeOH，使其吸附在CeliteTM上并且通过硅胶色谱法纯化(5-40％ EtOAc/己烷)而得到5-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶，为无色油状物
。

向-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶(0.08g，0.19mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中4-甲氧基苄胺(0.5mL)。将该反应混合物在密闭试管内加热至120℃下18小时。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用H2O(2 x 5mL)洗涤并且用EtOAc(2 x 5mL)反相萃取。使合并的有机层吸附在C盐上并且通过硅胶色谱法纯化(5-40％ EtOAc/己烷)而得到N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-胺，为黄色固体(82mg，产率83％)。使用相同的操作，分别由1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氟苯基)乙酮和1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酮生产N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氟苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-胺和N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-基)吡啶-2-胺。
实施例16.5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物I-C-2)

向1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮(1.14g，3.03mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入肼基甲酸乙酯(0.95g，9.09mmol)和TsOH(2mg)。将该反应混合物加热3小时，随后蒸发挥发性物质而得到乙基-2-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)亚乙基)肼羧酸酯，为黄色油状物，将其直接用于下一步。

搅拌乙基-2-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)亚乙基)肼羧酸酯(3.03mmol)在亚硫酰氯(20mL)中的溶液。将该溶液从0℃加热至RT并且搅拌3.5小时。蒸发溶剂而得到黄色油状物，使其吸附在CeliteTM上并且通过硅胶色谱法纯化(5-40％ EtOAc/己烷)而得到5-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶，为黄色固体(640mg，2步内产率50％)。

向5-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶(0.37g，0.88mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄胺(4eq，460μL，3.5mmol)。将该溶液在120℃下和密闭试管内加热18h。冷却后，过滤该混合物并且在真空中减少滤液。通过硅胶色谱法纯化所得油状物(5-70％ EtOAc/己烷)而得到N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺，为黄色粘稠固体(415mg，产率90％)
向N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺(0.128mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将该混合物在40℃下加热20小时，然后在RT下加热3d。蒸发挥发性物质并且通过制备型反相HPLC纯化残余物而得到5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺，为无色油状物(0.019g，产率37％)。使用相同的操作，分别由1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氟苯基)乙酮和1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酮生产5-溴-3-(5-(2，3-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺和5-溴-3-(5-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基)吡啶-2-胺。
实施例17.5-溴-3-(5-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺

向2-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.53mmol)在无水NMP(100mL)中的溶液中加入叔丁基胺(10mL，94.52mmol)。将该溶液在60℃下加热14小时并且冷却。将该混合物倾入1N HCl溶液(400mL)并且用EtOAc(3 x 150mL)萃取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层并且用MgSO4干燥。在过滤后，在真空中蒸发溶剂而得到N-叔丁基-3-硝基吡啶-2-胺，为深棕色糖浆状物。

向N-叔丁基-3-硝基吡啶-2-胺在MeOH(200mL)中的溶液中加入固体NH4Cl(16.4g，306.54mmol)和锌粉(10.0g，153mmol)。在回流状态下加热该混悬液3小时且然后冷却至RT。在通过CeliteTM过滤后，通过真空蒸发除去溶剂。将所得黑色残余物溶于EtOAc(300mL)并且再通过CeliteTM过滤以便除去剩余的NH4Cl。再蒸发溶剂并且用高度真空油泵将残余物干燥过夜而得到N2-叔丁基吡啶-2，3-二胺。

向N2-叔丁基吡啶-2，3-二胺在干DCM(150mL)择一的溶液中加入DIEA(17mL，95.5mmol)。将该溶液冷却至0℃并且谨慎加入2，3-二氟苯甲酰氯(8.35g，47.30mmol)。将该反应体系温至RT并且搅拌1hr。然后用水，饱和NaHCO3洗涤该混合物并且用MgSO4干燥。通过蒸发除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物(5％-60％ EtOAc/己烷)而得到N-(2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)-2，3-二氟苯甲酰胺(4.0g，13.10mmol)；LC-MS m/e＝306.1(M+H)。

向N-(2-(叔丁基氨基)吡啶-3-基)-2，3-二氟苯甲酰胺(4.0g，13.10mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(60mL)中的溶液中加入劳森试剂(3.7g，9.15mmol)。将该溶液在80℃下加热40min并且冷却至RT。向冷却的溶液中加入肼(5mL)在EtOH(60mL)中的溶液。将该混合物在RT下搅拌14小时并且倾入饱和NaHCO3溶液(300mL)。用EtOAc(3 x150mL)萃取该水溶液，然后用2N HCl溶液(2 x 150mL)反相萃取合并的有机层。在RT下用NaNO2(0.9g，13.1mmol)将合并的酸性层处理10min。将该反应混合物冷却至0℃并且加入固体NaOH至pH为8。过滤得到N-叔丁基-3-(5-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺，为淡棕色固体；LC-MS m/e＝303.1(M+H-N2)。

向N-叔丁基-3-(5-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺(13.10mmol)在CH3CN(150mL)中的溶液中加入NBS(2.33g，13.10mmol)。将该反应体系在RT下搅拌20min并且倾入Na2SO3(150mL)和6N NaOH(5mL)的溶液。将该混合物再搅拌30min并且过滤。收集所得深色固体并且用水洗涤。向该固体中加入MeOH(100mL)和6N HCl(100mL)。将该混合物在回流状态下加热4小时并且冷却至0℃。加入作为固体的NaOH，直到达到pH为9，此时通过过滤收集5-溴-3-(5-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺，为粉红色固体(3.8g，10.76mmol)；LC-MS m/e＝325.1(M+H-N2)。使用相同的操作，分别由2，3-二氯苯甲酰氯和3-氯-2-氟苯甲酰氯生产5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺和5-溴-3-(5-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-1-基)吡啶-2-胺。
实施例18.1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮

在N2气环境中用DMF-DMA将1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮在干THF中的溶液缓慢处理45min并且在RT下搅拌至反应完成。在减压下浓缩该反应混合物而得到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，为半固体。用正戊烷和石油醚洗涤粗产物而得到自由流动的淡棕色固体(1.0g，58.8％)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例19.5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶和5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶

向搅拌的环己基肼盐酸盐在甲苯中的溶液中加入K2CO3。在RT下搅拌10min后，用1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮处理该混合物，随后用乙酸处理。将该反应体系在RT下搅拌10min并且加热至80℃下18hr。将该混合物冷却至RT，在减压下浓缩至干，用水稀释，分别用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液，水和盐水溶液洗涤，此后用Na2SO4干燥。过滤并且蒸发溶剂而得到5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶和5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶的粗混合物，为区域异构体吡唑类的混合物(700mg，产率52.2％；80:20，如通过LC-MS测定的)。可以通过60-120筛目的0→2％在石油醚中的EtOAc的硅胶柱色谱法纯化产物混合物而得到两种区域异构体产物。
实施例20.N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺和N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺

在RT下用对-甲氧基苄胺处理5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶和5-溴-2-氯-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶约4/1混合物)在1，4-二氧杂环己烷中的溶液并且将所得混合物加热至120℃下24小时，直到通过LCMS监测反应完成。将该反应混合物冷却至RT，蒸发至干，用饱和NaHCO3水溶液处理并且用EtOAc萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩至获得N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺和N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(4-(2，3-二氯苯基)-1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺的混合物，为棕色油状物(350mg，产率54.6％)。通过硅胶柱色谱法(60-120目硅胶，3％→10％ EtOAc/石油醚)纯化后获得纯形式的每种区域异构体产物。
实施例21.5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺

向4-氯-3-硝基吡啶(3.0g，18.9mmol)在干乙醇中的溶液中加入2，3-二氟苯胺(3.66g，28.3mmol)。将该反应混合物回流30min。冷却并且在真空中浓缩而得到棕色固体后，将粗产物溶于水并且将该水溶液调节至pH为8-9并且用EtOAc(3 x 100mL)萃取该溶液。分别用水(3 x 100mL)和盐水溶液(1 x 100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发而得到淡棕色固体。将粗产物与石油醚(3 x30mL)一起研磨而得到N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基吡啶-4-胺(3.7g，产率79％)，为淡黄色固体。

在氮气环境中向N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基吡啶-4-胺在200mL甲醇中的溶液中加入10％ Pd/C(0.75g)。用氢气替代所述气体并且将该反应混合物在RT下和气囊压力中搅拌14小时。用C盐过滤该反应混合物，用甲醇(3 x 30mL)洗涤C盐。在真空中浓缩滤液而得到棕色固体。将粗产物与石油醚(3 x 50mL)一起研磨而得到N4-(2，3-二氟苯基)吡啶-3，4-二胺(4.0g，产率90％)，为淡棕色固体；LC-MS222.2(M+H)。

在RT下向2-氟吡啶-3-甲酸(1.41g，10.00mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入HOBT(2.56g，16.74mmol)和Et3N(2.0g，20.09mmol)。将该混合物冷却至0℃，用N4-(2，3-二氟苯基)吡啶-3，4-二胺在DMF(15mL)在中的溶液处理，在RT下搅拌15min并且分部分加入EDC(3.2g，16.74mmol)。将该反应混合物温至RT并且搅拌16hr。用水(100mL)稀释该反应混合物并且用EtOAc(4 x 200mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 100mL)，水(2 x 100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。过滤并且在真空中蒸发溶剂而得到棕色固体。进行色谱纯化(硅胶，1％在氯仿中的甲醇)而得到N-(4-(2，3-二氟苯基氨基)吡啶-3-基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺(1.05g，产率45％)，为黄色固体；LC-MS345.2(M+H)。

在RT下向N-(4-(2，3-二氟苯基氨基)吡啶-3-基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺(4.0g，11.6mmol)在NMP(30mL)中的溶液中加入叔丁基胺(15.0mL，145.3mmol)。将该反应混合物缓慢加热至100℃并且在该温度下搅拌48hr。用水(150mL)稀释该反应混合物并且用EtOAc(3 x200mL)萃取。用水(4 x 100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。过滤并且在真空至蒸发溶剂而得到N-(4-(2，3-二氟苯基氨基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-甲酰胺(4.1g，产率89％)，将其用于随后的反应；LC-MS398.3(M+H)。

在室温下向搅拌的N-(4-(2，3-二氟苯基氨基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基氨基)吡啶-3-甲酰胺(3.0g，7.55mmol)在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中的溶液中加入2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物(劳森试剂，4.5g，11.3mmol)。将该反应混合物在回流状态下(110℃)加热10hr。在真空中浓缩该反应混合物并且将所得残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(100mL)并且用CHCl3(200mL)萃取。用水(3 x 100mL)，盐水溶液(1 x 100mL)洗涤有机层并且干燥(Na2SO4)。过滤并且在真空中蒸发溶剂，随后进行硅胶色谱(0.5％甲醇/氯仿)而得到N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(1.2g，产率41.9％)，为淡黄色固体；LC-MS380.2(M+H)。

在室温下向搅拌的N-叔丁基-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，3.95mmol)在甲醇(7.0mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液并且将该混合物在回流状态下加热5hr。冷却至0℃后，用2N NaOH水溶液(150mL)将该溶液的pH调整至pH8-9。过滤出所得沉淀并且溶于EtOAc(300mL)。用水(3 x 100mL)，盐水(100mL)洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。过滤并且在真空至蒸发溶剂而得到固体，将其与石油醚(3 x 20mL)一起研磨而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.9g，产率75％)，为淡黄色固体；LC-MS324.0(M+H)。

在0℃下用N-溴琥珀酰亚胺(1.45g，18.17mmol)处理3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(2.4g，7.43mmol)在乙腈(70mL)中的溶液并且将该反应混合物搅拌30min。用饱和NaHCO3水溶液(150mL)处理该反应混合物，搅拌30min并且过滤所得沉淀且溶于CHCl3(200mL)。用水(3 x 70mL)，盐水(70mL)洗涤合并的有机层并且干燥(Na2SO4)。过滤并且在真空至蒸发溶剂而得到固体，通过硅胶色谱法纯化(4％甲醇/氯仿)而得到5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(2.2g，产率75％)，为淡黄色固体；LC-MS402.0，404.0(M+H)。
实施例22.5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺 (化合物I-C-7)

向搅拌的1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮(1.01g，2.66mmol)在1:1二氯甲烷/四氢呋喃(26mL)中的溶液中加入溴(136μL，2.66mmol)和3mL乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，此时橙色分散。浓缩得到2-溴-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮，为橙色油状物(1.1g，95％)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。

将甲酰胺(528μL，13.3mmol)和P2S5(6.5g，14.63mmol)在乙腈中搅拌30分钟，直到该混悬液变成不能搅拌的糊状物。滗析上清液并且加入到2-溴-1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-(2，3-二氯苯基)乙酮(0.609g，1.33mmol)的乙腈溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，用二氯甲烷冲洗并且浓缩滤液且溶于乙醚。通过二氧化硅过滤有机层，用乙醚洗涤。浓缩滤液并且通过从己烷/乙醚中结晶获得产物而得到5-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶，为白色固体[532mg，产率95％；LC-MS，M+H＝419.0；1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.51(1H，s)，8.36(1H，d)，7.78(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.01-7.11(2H，m)]。

将5-溴-2-氯-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶(520mg，1.24mmol)和对-甲氧基苄胺(373mg，2.72mmol)在DME(12mL)中的溶液在80℃下搅拌48小时。浓缩该反应混合物并且通过硅胶色谱法纯化残余物(0-25％ EtOAc/己烷)而得到N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体[631mg，产率85％；LC-MS，M+H＝519.9；1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.85(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.9，7.6Hz)，7.10-7.17(4H，m)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，6.77(1H，t，J＝6.7Hz)]。

将N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺(110mg)和TFA(100μL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在40℃下搅拌过夜。浓缩该反应体系并且通过反相HPLC纯化而得到5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺，为白色固体[1.1mg，产率2％；LC-MS M+H＝519.9；1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)9.17(1H，d)，7.95(1H，d)，7.60-7.63(2H，m)，7.34-7.35(1H，m)，7.27(1H，dd)]。
实施例23.3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺(化合物I-C-8)

用氮气给N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺(50mg，0.116mmol)在二甲氧基乙烷(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液脱气，同时添加NaHCO3(30mg，0.347mmol)和四三苯膦钯(13mg，0.012mmol)。在氮气环境中加入3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(28mg，174mmol)并且将该混合物加热至120℃下过夜。浓缩该反应混合物并且溶于乙酸乙酯，通过二氧化硅过滤，使用乙酸乙酯洗脱剂并且浓缩滤液而得到N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺，将其不经进一步纯化用于下一步反应。

将N-(4-甲氧基苄基)-3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺(24mg，0.046mmol)在TFA(1mL)中的溶液加热至回流过夜。在真空中除去溶剂并且通过反相HPLC纯化化合物而得到3-(5-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)吡啶-2-胺为白色固体[2.2mg，产率9％；LC-MS M+H＝399.2；1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)9.34(1H，s)，8.57(1H，dd)，8.41(1H，d)，8.28(1H，d)，7.79(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.57(1H，t)，7.46(1H，t)，2.64(3H，s)]。
实施例24.2-溴-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯

向在0℃下在氯仿(100mL)中的4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(2.0g，8.4mmol)中滴加溴(430μL，8.4mmol)。将该反应体系搅拌45min，同时逐步温热至室温。将该混合物冷却至0℃并且加入三乙胺(1.2mL，8.4mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(913mg，4.2mmol)。将该反应体系搅拌1小时，用恶二氯甲烷(50mL)稀释，用1.0N HCl(1 x 50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得粗残余物而得到2g(77％产率)2-溴-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯，为无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H)，4.50(s，2H)，3.67(t，J＝5.7Hz，2H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)，1.50(s，9H)；ES-MSm/e＝261.9(M-55)+。
实施例25.4-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-硫代氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.09mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(0.32g，4.08mmol)。将该混合物在回流状态下加热4小时。再加入2-氯乙醛(0.32g，4.08mmol)并且再持续加热14小时。通过蒸发除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化粗产物而得到叔丁基4-(噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为油状物[530mg(1.97mmol)；LC-MS＝213.1(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(d，J＝3.3Hz，1H)，7.26(d，J＝3.3Hz，1H)，4.23(brd，2H)，3.22(m，1H)，2.91(t，2H)，2.14(m，2H)，1.77(m，2H)，1.48(s，9H)]。

向4-(噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.97mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入NBS(1.40g，7.86mmol)。将该混合物在RT下搅拌14小时并且在50℃下加热4小时。将具有一定量回收的原料的反应混合物倾入Na2SO3溶液(30mL)和6N NaOH(2mL)。用EtOAc萃取水层，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱法纯化残余物得到4-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物[210mg(0.61mmol)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.59(s，1H)，4.20(brd，J＝12.9Hz，2H)，3.13(tt，J＝3.8，11.5Hz，1H)，2.89(t，J＝11.6Hz，2H)，2.08(d，J＝11.7Hz，2H)，1.72(dq，J＝4.3，11.9Hz，2H)，1.49(s，9H)]。
实施例26.2-溴-4，5，7，8-四氢呋喃并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸叔丁酯

将2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸(15.0g，107mmol)溶于氯仿(420mL)并且用EtOH(165mmol)和H2SO4(1mL)处理。将该反应体系加热至65℃下过夜，此时LC-MS显示原料耗尽并且产物形成。冷却该粗反应体系并且用饱NaHCO3和水溶液(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。浓缩有机层而得到2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(15.5g，64％)，为棕色油状物，将其不经进一步纯化使用。

用硼氢化钠(1.74g，46.05mmol)处理在0℃下在乙醇(500mL)和水(25mL)中的2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(15.5g，92.1mmol)。将该混合物搅拌15分钟，此时缓慢加入乙酸(10mL)。在气体停止放出后，谨慎加入水(100mL)并且浓缩该反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷并且用盐水洗涤。干燥粗产物并且浓缩而得到2-(呋喃-2-基)-2-羟基乙酸乙酯，为淡棕色粘性油状物(11.05g，71％)，将其不经进一步纯化使用。

将2-(呋喃-2-基)-2-羟基乙酸乙酯(11.05g，64.5mmol)，原乙酸三甲酯(29.8mL，387mmol)和己酸(2mL)在十氢化萘(195mL)中的溶液在180℃下加热12小时。冷却该反应体系并且用甲醇萃取而得到二酯与十氢化萘的混合物。将该混合物溶于甲醇(250mL)，冷却至0℃，用2M NaOH(150mL)处理并且搅拌12小时。除去甲醇并且用乙醚萃取粗反应体系且用6N HCl酸化碱性层并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并且浓缩而得到2，3-二(羧甲基)呋喃。

将2，3-二(羧甲基)呋喃(35mmol)在THF(400mL)中的溶液冷却至0℃并且用BH3·THF(174mmol)在10分钟内处理并且在0℃下再搅拌20分钟，此后温至室温下过夜。将该粗反应体倾倒在饱和NaHCO3水溶液上并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机层并且浓缩而得到2，3-二(2-羟乙基)呋喃。

将2，3-二(2-羟乙基)呋喃(23mmol)在二氯甲烷(114mmol)中的溶液冷却至0℃并且用三乙胺(69mmol)处理，随后在10分钟内滴加甲磺酰氯(50.4mmol)。1小时后，将该反应混合物转入分液漏斗并且用冷水水，10％柠檬酸，饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。干燥有机层并且借助于二氧杂环己烷浓缩两次而得到2，3-二(2-甲磺酰氧基-乙基)呋喃，将其不经进一步纯化作为粗品使用。

用碳酸钾(337mmol)和苄胺(70.1mmol)处理2，3-二(2-甲磺酰氧基-乙基)呋喃(114mmol)在二氧杂环己烷(168mL)中的溶液并且加热至102℃下18小时。冷却该反应体系，通过过滤除去沉淀并且浓缩母液而得到粗油，将其通过二氧化硅色谱法纯化(EtOAc/己烷洗脱剂)而得到6-苄基-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[3，2-d]吖庚因。

将6-苄基-5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[3，2-d]吖庚因(11.3mmol)在二氯甲烷(56mL)中的溶液冷却至℃并且用氯甲酸1-氯乙酯(ACE-Cl)(56.4mmol)处理。将该反应体系温至RT下1小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，用NaHCO3(50mL)洗涤并且用二氯甲烷(50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥并且浓缩而得到油状物，将其溶于甲醇(150mL)并且回流1小时。在真空中除去溶剂并且将粗产物与乙醚一起研磨而得到5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[3，2-d]吖庚因，将其不经进一步纯化使用。

用NaHCO3(5.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.17mmol)将5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[3，2-d]吖庚因(2.88mmol)在丙酮(7.2mL)和水(7.2mL)中的溶液处理1小时。用水(10mL)该反应体系并且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。干燥有机层并且通过二氧化硅色谱法纯化(EtOAc/己烷洗脱剂)而得到4，5，7，8-四氢呋喃并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸叔丁酯。

在RT下用N-溴琥珀酰亚胺(0.21mmol)处理4，5，7，8-四氢呋喃并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸叔丁酯(0.21mmol)在氯仿(0.5mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液。1小时后，将该反应体系倾倒在饱和NaHCO3水溶液上并且用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥并且通过二氧化硅色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)而得到2-溴-4，5，7，8-四氢呋喃并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸叔丁酯。
实施例27.2-溴-4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯

向在0℃下2-(噻吩-2-基)乙胺(20g，157.4mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入乙醛酸乙酯，随后加入乙酸(4mL)。将该反应混合物搅拌15分钟，随后分部分添加NaBH(OAc)3(40g，204.7mmol)。将该反应混合物再搅拌1小时并且加入7mL乙酸。将该反应体系温至RT并且搅拌至观察到2-(噻吩-2-基)乙胺完全耗尽。在真空中浓缩该反应混合物，将残余物溶于THF(500mL)并且在0℃下用固体NaHCO3(40g，472.2mmol)处理该混合物。此后缓慢添加氯甲酸乙酯(19.5mL，157mmol)和饱和NaHCO3水溶液，直到气体放出达到最少。将该反应混合物搅拌过夜并且用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层并且浓缩而得到粗产物，将其通过硅胶四平方纯化而得到乙基(乙氧羰基)甲基2-(5-溴噻吩-2-基)乙基氨基甲酸酯(15.0g，34％产率)；ES-MS286.2(M+H)。

向在0℃下乙基(乙氧羰基)甲基2-(5-溴噻吩-2-基)乙基氨基甲酸酯(30.0g，105.26mmol)在乙醇中的溶液中滴加200mL1NNaOH。将该反应混合物温至RT并且搅拌24小时。用Et2O萃取该反应混合物以便除去未反应的原料并且用1N HCl将水层酸化至pH＝1。用萃取乙酸乙酯(2 x 500mL)该水溶液并且用盐水溶液洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至获得粗产物。在使用戊烷洗涤粗产物后获得2-(N-(乙氧羰基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸(74％产率)，为无色固体；ES-MS258.2(M+H)。

将2-(N-(乙氧羰基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸(14g，54.41mmol)溶于干二氯甲烷(DCM)(300mL)。向该混悬液中加入0.1mL DMF，随后谨慎添加草酰氯(10.4g，81.93mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，此时再加入0.5mL草酰氯。在真空中蒸发溶剂而得到2-(N-(乙氧羰基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酰氯。将该酰基氯再溶于干DCM(300mL)并且在室温下加入AlCl3(18.1g，135.74mmol)。将该反应体系保持在室温下1小时，然后通过缓慢添加乙醇(约10mL)猝灭。然后将该混合物倾入冰并且搅拌1hr。用DCM(3x 150mL)萃取该含水混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩而得到残余物，通过硅胶色谱法纯化而得到4，5，7，8-四氢-4-氧代噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯(7.4g，30.92mmol)。

将AlCl3(6.7g，50.25mmol)在干DCM(60mL)中的混悬液冷却至0℃并且加入BH3·tBuNH2固体(8.7g，100mmol)。在0℃下搅拌5min后，加入2-(4，5，7，8-四氢-4-氧代噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-基)乙酸乙酯(4g，16.72mmol)在DCM中的溶液。将该反应体系在室温下搅拌14小时。通过TLC监测反应，且如果必要再加入BH3·tBuNH2以促使反应完成。通过添加2N HCl谨慎使该混合物猝灭(观察到气体放出)。当气体放出终止时，再加入2N HCl并且用DCM(3 x 100mL)萃取该混合物。用干燥MgSO4干燥合并的DCM层，过滤并且在真空中蒸发滤液而4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯，为粗白色固体，将其不经纯化直接使用。

将4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯(16.72mmol)溶于CH3CN(150mL)并且加入NBS(4.74g，26.63mmol)。将该反应体系在室温下搅拌30min并且倾入Na2SO3(200mL)/6NNaOH(5mL)溶液。用EtOAc(3 x 150mL)萃取水层，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物而得到2-(2-溴-4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-基)乙酸乙酯(3.1g，10.20mmol)。
实施例28.3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将二苯基甲胺(16.2g，88.5mmol)和2-(氯甲基)环氧乙烷(8.19g，88.5mmol)在干EtOH中的溶液在RT下搅拌48小时且然后在回流状态下加热48小时。在减压下浓缩该反应混合物并且将残余物在丙酮(300mL)中搅拌30min。过滤所得黄白色固体沉淀，用冷丙酮(100mL)洗涤并且在真空中干燥而得到1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇，为白色结晶固体(11.0g，51％产率)；LC-MS240.3(M+H)。

将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(11.0g，40mmol)和10％Pd/C(10g)在乙醇(150mL)中的混悬液在70psi压力下氢化18小时。将该反应混合物通过短CeliteTM垫过滤，用EtOH洗涤并且浓缩合并的滤液而得到粗产物，为淡黄色粘性液体。用石油醚充分洗涤粗产物以便除去二苯基甲烷并且获得氮杂环丁烷-3-醇，为无色固体(3.0g，90％产率)；LC-MS74.2(M+H)。

用(Boc)2O(16.43g，75.34mmol)处理在RT下氮杂环丁烷-3-醇(5.0g，68.5mmol)和NaHCO3(34.52g，410.9mmol)在水中的溶液并且将该反应混合物在RT下搅拌至通过TLC(EtOAc/己烷，1:1)显示化合物氮杂环丁烷-3-醇完全耗尽。用EtOAc(3 x 50mL)萃取该反应混合物。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g，51％产率)；ES-MS172.11(M+H)。

向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.0g，34.68mmol)在DCM中的溶液中加入Et3N。将该混合物冷却至0℃并且缓慢加入甲磺酰氯。在添加完成后，将该反应混合物温至RT并且搅拌至如通过TLC(40％ EtOAc/己烷)显示原料完全耗尽。过滤该反应混合物并且将CH2Cl2加入到滤液(100mL)中。用水(2 x 30mL)，盐水溶液(30mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(5％ EtOAc/己烷，然后15％ EtOAc/己烷)。分离甲磺酸1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基酯，为黄白色固体(2.2g，36％产率)；ES-MS252.08(M+H)。

在0℃下，用NaH(60％矿物油分散液，1.11g，46.39mmol)分部分处理4-碘吡唑(3.0g，15.46mmol)在DMF(40mL)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，随后缓慢添加甲磺酸1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基酯(5.0g，20.1mmol)。将该反应混合物温至RT且然后在100℃下加热5小时。将该反应混合物倾入冰冷水，搅拌30分钟并且通过过滤收集所得沉淀并且干燥。用戊烷洗涤所得残余物并且干燥而得到3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.3g，62％产率)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.58(s，1H)，7.57(s，1H)，5.07-5.0(m，1H)，4.39-4.34(m，2H)，4.29-4.25(dd，2H)，1.45(s，9H)。
实施例29.内-和外-3-(4-碘-吡唑-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯

将3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(8g，35.5mmol)溶于100mL乙醇。在室温下向该溶液中逐步加入硼氢化钠(2g，53.5mmol)。在搅拌3小时后，在真空中蒸发该反应体系而得到澄清粘性油状物。将该油状物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到7.55g3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，为白色结晶固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)4.23(dd，J＝2.7，4.6Hz，1H)，4.18-4.06(m，2H)，2.17-2.06(m，1H)，1.99-1.91(m，3H)，1.72-1.50(m，5H)，1.47(s，9H)。

将3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(7.55g，33.2mmol)，三乙胺(5.1mL，37mmol)和4-二甲基氨基吡啶(36mg，0.3mmol)溶于100mL二氯甲烷并且在冰浴中冷却至5℃。向该溶液中滴加甲磺酰氯(2.6mL，33.2mmol)并且将该反应体系温至室温并且在室温下搅拌18小时。用水和盐水洗涤该反应体系，用无数硫酸钠干燥并且除去溶剂而得到3-甲磺酰氧基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，为澄清黄色油状物(10.2g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)5.09-5.01(m，1H)，4.28(s，1H)，4.22(s，1H)，3.01(s，3H)，2.20-1.97(m，6H)，1.71-1.66(m，2H)，1.46(s，9H)。

将氢化钠(在矿物油中60％)(1.52g，38mmol)缓慢加入到冷却的4-碘吡唑(6.6g，34mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液(0℃)中。在搅拌1小时后，向该反应体系中加入(3-甲磺酰氧基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10.2g，34mmol)在25mL无水DMF中的溶液。将该反应体系加热至100℃下18小时。将该反应体系倾入50mL水并且用乙酸乙酯萃取。用水(2 x 50mL)和盐水(2 x 50mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，用无水硫酸钠干燥并且蒸发而得到12.82g产物，为内向和外向异构体的混合物；通过中压色谱法(SiO2)纯化3.0g，使用(己烷-在己烷中10％乙酸乙酯)在30分钟内梯度洗脱而得到1.5g在前运行的斑点(内向异构体)和1.3g第2个斑点(外向异构体)；内向异构体-1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.26(s，1H)，4.34(q，J＝5.3Hz，1H)，4.27(s，2H)，2.44(s，4H)，1.89-1.85(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.49(s，9H)外向异构体-H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.48(d，J＝0.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，4.68(m，1H)，4.37(br s，2H)，2.08-2.05(m，6H)，1.79-1.75(m，2H)，1.49(s，9H)。
实施例30.4-(5-溴噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2-溴噻吩在THF中的溶液(25ml)滴加到Mg粉在THF中的混悬液(100mL)中。将该混合物搅拌30分钟，冷却至0℃并且滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0g，125.4mmol)在THF(25mL)中的溶液。将该反应混合物缓慢温至RT并且搅拌1小时，直到通过TLC显示2-溴噻吩完全耗尽。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)使反应猝灭，用EtOAc(200mL)萃取，用H2O(50mL)和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至得到粗产物，为淡棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化(25％ EtOAc/己烷)而得到4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0g，40％产率)。

向在0℃下4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g，21.2mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中分部分加入ZnI2(10.15g，31.8mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，随后分部分添加NaCNBH3(2.0g，31.8mmol)。将该反应混合物缓慢温至RT并且搅拌2小时。用冰使反应猝灭，用CH2Cl2(2 x 50mL)萃取，用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其不经进一步纯化用于随后的反应。

在-10℃下将N-溴琥珀酰亚胺(4.9g，28.08mmol)分部分加入到4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，18.72mmol)在MeCN中的溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟并且用饱和NaHCO3溶液处理。用CH2Cl2萃取该混合物并且用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化(2％EtOAc/石油醚)而得到4-(5-溴噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，21％来自4-羟基-4-(噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)；1H-NMR(400MHz，CHCl3)6.85(d，1H)，6.58(d，1H)，4.22-4.10(d，2H)，3.90-3.78(m，3H)，1.98-1.90(d，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.45(s，9H)；ES-MS346.3，348.3(M+H)。
实施例31.2-溴-6，7-二氢噻唑[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯

向在0-5℃下在1.5小时内将化合物4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.0g，120.6mmol)在干CHCl3(500mL)中的溶液中缓慢加入Br2在CHCl3(100mL)中的溶液中。将该反应混合物温至RT并且搅拌3小时。浓缩该反应混合物至得到固体，将其用Et2O充分洗涤。将所得中间体3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯即刻用于下一步反应。因此，将该中间体(20g，72mmol)悬浮于戊烷中，过滤，用戊烷洗涤并且在真空中干燥由此获得的固体并且溶于EtOH(100mL)。加入硫脲(5.46g，72.0mmol)并且将该反应混合物在70-75℃下加热4小时。浓缩该反应混合物而得到残余物，将其用Na2CO3水溶液处理，调节至pH＝10，用EtOAc萃取，用水洗涤，用盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。用戊烷洗涤残余物而得到2-氨基-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(8.7g，28％产率)。

在0℃下和2分钟内将2-氨基-6，7-二氢噻唑[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(8.5g，33.33mmol)滴加到叔丁腈和CuBr2混合物在CH3CN中的混悬液中。在30分钟内将该反应混合物缓慢温至RT并且在RT下搅拌16小时。浓缩该反应混合物至得到残余物，将其溶于EtOAc，通过CeliteTM垫过滤，用EtOAc洗涤。用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩至得到粗产物，为黄色固体。通过石油醚和戊烷洗涤纯化而得到2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.1g，38％产率)；1H-NMR(400MHz，CHCl3)4.56(s，2H)，3.73(t，2H)，2.85(brt，2H)，1.48(s，9H)。
实施例32.4-碘-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑

在0℃下将NaH(60％石蜡油分散液，0.507g，21.13mmol)逐步加入到4-碘吡唑在DMF中的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，用1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.40g，10.56mmol)在DMF中的溶液处理，缓慢温至RT并且再搅拌16小时。将该反应混合物冷却至0℃并且加入冰冷水，随后用EtOAc(2 x 40mL)萃取。用水(3 x 40mL)，盐水溶液(40ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩而得到4-碘-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑，将其不腈进一步纯化用于随后的反应；1H-NMR(400MHz，CHCl3)7.60(1H，s)，7.52(1H，s)，7.49(1H，s)，4.25(2H，t)，2.95(2H，s)，2.57(4H，m)，1.79(4H，m)；ES-MS292.0(M+H)。
实施例33.3-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯

在-78℃下向1-(叔丁基二异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(1.0g，4.48mmol)在THF中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺。将该反应混合物缓慢温至RT并且搅拌24小时。浓缩该反应混合物以便得到深黑色残余物，将其悬浮于CCl4(100mL)并且搅拌15min且过滤。浓缩滤液而得到1-(叔丁基二异丙基甲硅烷基)-3-溴-1H-吡咯，为油状液体(1.0g)。

用氟化四丁基铵.3H2O(0.81g，2.58mmol)处理在0℃下的1-(叔丁基二异丙基甲硅烷基)-3-溴-1H-吡咯在THF中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时并且在真空中浓缩而得到3-溴-1H-吡咯，为油状物。该产物在放置时不稳定并且将其即刻用于下一步反应。

向在0℃下3-溴-1H-吡咯(100mg，0.68mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(60％油分散液，81mg，2.05mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，随后添加1-(2-氯乙基)吡咯烷(108mg，0.82mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌6小时。冷却后，用20mL冰冷水处理该反应混合物，用EtOAc(3 x 20mL)萃取，用盐水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在48℃下和真空中浓缩而得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化而得到3-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯(50mg，31％产率)；1H-NMR(400MHz，CHCl3)6.69(1H，s)，6.59(1H，s)，6.12(1H，s)，3.95(2H，t)，2.80(2H，t)，2.51(4H，m)，1.81(4H，m)。
实施例34.1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪

向2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷产物(1.0g，3.37mmol)在无水乙醚(30mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(1.0g，10.1mmol)。将该溶液在RT下搅拌14小时并通过CeliteTM过滤。在真空中蒸发滤液而得到粗产物，将其不经进一步纯化直接使用。
实施例35.3，4-二氢-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸叔丁酯

向在-78℃下氮气环境中的4-氧杂氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(3.0g，14mmol，1eq.)在THF(20mL)中的溶液中滴加1N LiHMDS的溶液(15.4mL，15.4mmol，1.1eq.)。将该混合物搅拌20分钟，然后加入(E)-1-(叔丁氧羰基)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基三氟甲磺酸盐(5.5g，15.4mmol，1.1eq.)在THF(10mL)中的溶液。将该混合物温至0℃并且搅拌3小时。浓缩该反应体系，用DCM稀释，通过中性氧化铝过滤并且用9:1己烷/EtOAc洗脱产物。在真空中浓缩洗脱液而得到3，4-二氢-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸(Z)-叔丁酯(3.6g，10.4mmol)；1H NMR(300MHz，CDCl3)5.9(m，1H)；4.05-3.9(m，2H)；3.55(m，2H)；2.55(m，2H)；1.95(m，2H)；1.45(s，9H)。不经进一步纯化使用该产物并且其包含至多33％的(E)-异构体。

合并3，4-二氢-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸(Z)-叔丁酯(3.6g，10.4mmol，1.0eq.)，双(频哪酸)二硼(3.18g，12.5mmol，1.2eq.)和乙酸钾(3.06g，21.2mmol，3eq.)并且用无水1，4-二氧杂环己烷(100mL)稀释。在氮气环境中将该混合物脱气0.5小时。加入PdCl2(PPh3)2(0.73g，1.04mmol，0.1eq.)并且用氮气将该混合物再脱气15分钟。将该反应体系在80℃下搅拌过夜，浓缩，用乙酸乙酯稀释并且通过floricil过滤，将其用2:1己烷:EtOAc洗脱。在真空中浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷)而得到3，4-二氢-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸(Z)-叔丁酯(0.95g，2.95mmol，产率30％；1H NMR(300MHz，CDCl3)6.5(m，1H)；4.07-3.95(m，2H)；3.5(m，2H)；2.3(m，2H)；1.77(m，2H)；1.45(s，9H)；1.25(s，12H)。
实施例36.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺

向1，4-二氧杂环己烷(450mL)中加入(15g，42.5mmol)，双(频哪酸)二硼(12.95g，51.0mmol)和乙酸钾(12.5g，127.5mmol)。用氮气流给该混合物脱气20min.，随后添加双(三苯膦)钯(II)二氯化物(3.0g，4.3mmol)。将该反应体系在80℃下和惰性气体环境中搅拌14小时。冷却至室温后，在减压下浓缩该混合物并且用乙酸乙酯(～250mL)处理所得粗固体并且过滤。浓缩滤液，用在己烷(～200mL)中的50％乙酸乙酯处理并且过滤所得沉淀且干燥而得到9.64g3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，为深棕色固体。再次浓缩滤液，用己烷(200mL)处理并且过滤而又得到6.2g产物(总产率93％)，为黄色固体1H NMR(CDCl3)δ 7.54-7.32(m，5H)，6.71(s，2H)，1.24(s，12H)；ES-MSm/e＝318(M-82)+。使用相同的操作，分别由5-溴-3-(1-(2，3-氯苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和5-溴-3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺生产3-(1-(2，3-氯苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和3-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。
实施例37.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-492)

用氮气流给3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(250mg，0.63mmol)，2-溴-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(198mg，0.63mmol)和NaHCO3(1.56mL，在H2O中的饱和溶液)在N，N-二甲基甲酰胺(8.3mL)中的混合物脱气20min。向该混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(46mg，0.06mmol)并且将该反应体系在120℃下和微波中搅拌10min。用乙酸乙酯(30mL)稀释所得粗混合物并且过滤。用H2O(2 x 15mL)和盐水(1 x 15mL)洗涤滤液，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化而得到2-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯。用HCl(4mL，在二氧杂环己烷中4.0N)将该物质(137mg，0.27mmol)处理1hr并且在减压下除去溶剂。将残余物溶于MeOH(500mL)并且用冷乙醚(～15mL)处理。收集所得沉淀并且在真空中干燥而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)吡啶-2-胺的盐酸盐，为亮黄色固体(103mg，两步内产率37％)；1H NMR(DMSO-d6)9.50(s，2H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.46(m，4H)，7.05(s，1H)，4.29(s，2H)，3.39-3.25(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)；ES-MSm/e＝412.2(M+H)。
实施例38.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-d]吖庚因-2-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-430)

用氮气流给3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(2.50g，6.3mmol)，2-溴-4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯(1.91g，06.3mmol)和NaHCO3(15.6mL，在H2O中的饱和溶液)在N，N-二甲基甲酰胺(83mL)中的混合物脱气20min。向该混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(460mg，0.6mmol)并且将该反应体系在120℃下和微波中搅拌10min。用乙酸乙酯(300mL)稀释所得粗混合物并且过滤。用H2O(2 x 150mL)和盐水(1 x 150mL)洗涤滤液，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化而得到2-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯。

将2-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-4，5，7，8-四氢噻吩并[3，2-d]吖庚因-6-甲酸乙酯(2g，4.02mmol)溶于干CHCl3(40mL)，随后在室温下添加TMS-I(3.2g，16.0mmol)。在回流状态下将该混合物加热14小时。冷却后，通过添加MeOH(10mL)，随后用1N NaOH(30mL)谨慎使反应猝灭。将该混合物搅拌30分钟且然后用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的DCM层并且蒸发。将残余物溶于EtOAc(10mL)并且加入4M HCl/二氧杂环己烷溶液。分离黄色沉淀得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-d]吖庚因-2-基)吡啶-2-胺，为HCl盐(1.8g，3.9mmol)。
实施例39.3-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯

用氮气将3-(三氟甲基磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(50mg，140μmol，1.0eq.)在DME(2mL)中的溶液脱气15分钟。加入NaHCO3(1.2mM溶液，350μL，420μmol，3eq.)和3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(56mg，140μmol，1.0eq.)并且再持续脱气30分钟。加入PdCl2(dppf)2(10mg，14μmol，0.1eq.)并且再持续脱气15分钟。密封该反应体系并且在90℃下进行微波处理15分钟。冷却后，浓缩有机层，加入NaHCO3并且用EtOAc萃取产物。进行硅胶色谱(EtOAc/己烷)而得到3-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯(34mg，51％产率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.25(m，1H)；7.6-7.25(m，3H)；7.07(s，1H)；6.4(br s，2H)；6.0(m，1H)；4.38(m，2H)；2.65(m，1H)；2.15(m，1H)；2.14-1.5(m，4H)；1.44(s，9H)。
实施例40.1-((E)-5-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吖庚因-1(7H)-基)-2，2，2-三氟乙酮

将3，4-二氢-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸叔(Z)-叔丁酯(510mg，1.44mmol，1.1eq.)溶于DME(14mL)并且用氮气脱气15分钟。加入NaHCO3(1.2M溶液，3.25mL，3.9mmol，3eq.)和5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(420mg，1.3mmol，1eq.)并且再用氮气给该混合物脱气30分钟。加入PdCl2(dppf)2(95mg，0.13mmol，0.1eq.)并且再用氮气给该混合物脱气15分钟。在90℃下将该反应体系在密闭试管进行微波处理20分钟。为了驱使反应完成，在氮气环境中再加入PdCl2(dppf)2(95mg，0.13mmol，0.1eq.)并且在90℃下将该反应体系再进行微波处理20min。浓缩该混合物，加入NaHCO3并且用乙酸乙酯萃取产物。通过floricil过滤有机相并且通过硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)而得到5-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸(E)-叔丁酯(360mg，0.76mmol，产率53％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2(m，1H)；7.5(m，1H)；7.45-7.3(m，2H)；7.02(s，1H)；6.4(br s，2H)；5.6(m，1H)；3.8(m，2H)；3.55(m，2H)；2.2(m，2H)；1.7(m，2H)1.45(s，9H)。

用1:1 TFA:DCM(1.5mL)稀释5-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吖庚因-1(7H)-甲酸(E)-叔丁酯(14mg，29.9μmol，1eq.)并且在室温下将该混合物搅拌2小时。浓缩该反应体系并且通过反相HPLC纯化而得到定量产率的3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-((E)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡啶-2-胺；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.0(br s，2H)；8.25(m，1H)；7.87-7.77(m，1H)；7.75-7.6(m，2H)；7.6-4.5(m，1H)；5.85(m，1H)；3.7(m，2H)；3.25(m，2H)；2.5(m，2H)；1.78(m，2H)。

用DCM(1.5mL)稀释3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-((E)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡啶-2-胺(37mg，100μmol，1eq.)。加入EDC(34.4mg，150μmol，1.5eq.)，三氟乙酸(17.1mg，150μmol，1eq.)和DIEA(53μL，300μmol，3eq.)。在室温下将该反应体系搅拌过夜，然后浓缩。通过反相HPLC纯化来纯化产物而得到1-((E)-5-(6-氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吖庚因-1(7H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(13.6mg，30％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.25(m，1H)；7.87(m，1H)；7.77(m，1H)；7.55(m，1H)；7.37(m，1H)；5.95-5.7(m，1H)；4.12(m，2H)；3.75-3.6(m，2H)；2.4(m，2H)；1.75(m，2H)。
实施例41.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-549)

使用用于制备化合物I-A-492的相同方案，使3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和4-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯彼此在PdCl2(dppf)2-为介体的偶联中反应而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)吡啶-2-胺；1H NMR(DMSO-d6)8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-7.48(m，5H)，3.40-3.22(m，3H)，3.11-2.92(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)；ES-MSm/e＝441.1(M+H)。
实施例42.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶-2-胺(化合物I-A-62)

使用用于制备化合物I-A-492的相同方案，使5-溴-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺和1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-4-甲基哌嗪彼此在PdCl2(dppf)2-为介体的偶联中反应而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)吡啶-2-胺；1H NMR(DMSO-d6)8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-7.48(m，5H)，3.40-3.22(m，3H)，3.11-2.92(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)；ES-MSm/e＝441.1(M+H)。
实施例43.3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物I-A-483)

在试管内放入在二乙胺(10mL)中的N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-溴吡啶-2-胺(2.3g，4.1mmol)与乙炔基三甲基硅烷(1.5g，15.3mmol)并且用氮气流使该反应体系脱氧。向该混合物中加入碘化亚铜(I)(554mg，2.9mmol)。密封反应容器并且温至50℃以便溶解。向该混合物中加入PdCl2dppf2·CH2Cl2(190mg，0.06eq)。密封反应容器并且将该混合物在50℃下超声处理10分钟。用二氯甲烷稀释该反应体系，通过CeliteTM过滤，浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)而得到N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(2-(三甲代甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(713mg，1.2mmol，30％)，为黄色固；LC-MSm/e＝471.3[M-Boc+H]。

将N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(2-(三甲代甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(713mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并且冷却至0℃。向其中加入在二氯甲烷(1mL)中的四丁基铵氟化物水合物(163mg，625μmol)。将该反应体系直接载入二氧化硅并且进行色谱(10％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)而得到N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-乙炔基吡啶-2-胺(496mg，1.0mmol，83％)，为黄色固体；1H NMR(CDCl3)1.37(s，18H)，3.35(s，1H)，7.30(m，1H)，7.40(m，2H)，7.89(s，1H)，8.75(s，1H)。

将N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)-3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-乙炔基吡啶-2-胺(59mg，119μmol)溶于二氯甲烷(1mL)并且向其中加入三((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)胺(TBTA，20mg，38μmol，参见Henning et al.，Organic Letters 9(1)1-4；2007)，抗坏血酸钠(100mg，505μmol)，水(1mL)和甲醇(2mL)。向该反应混合物中加入在二氯甲烷(2mL)中的4-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol)(由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯通过Alper et al.，Tetrahedron Letters 37(34)6029-6032，1996所述方法制备)。将该反应体系保持在室温下30分钟并且浓缩以便除去挥发性有机物。用二氯甲烷(2 x 10mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)萃取该反应体系。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2-8％MeOH/CH2Cl2)而得到4-(4-(6-N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，79μmol，产率66％)；1H NMR(CDCl3)1.37(s，18H)，3.35(s，1H)，7.30(m，1H)，7.40(m，2H)，7.89(s，1H)，8.75(s，1H)。LC-MSm/e＝625.4[M-Boc+H]。

在室温下用在二氧杂环己烷(1mL)中4N的盐酸将4-(4-(6-N，N-二(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-5-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，79μmol)处理过夜。浓缩该反应体系并且通过反相HPLC(含0.1％TFA的10％-40％乙腈水，在10分钟内)纯化而得到3-(1-(2，3-二氟苯基)-1H-四唑-5-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(20.7mg，27μmol，34％产率)；1H NMR甲醇-d48.55(s，1H)；8.3(s，1H)；8.0(s，1H)；7.6(m，2H)；7.5(m，1H)；3.6(m，2H)；3.2(m，3H)；2.4(m，2H)；LC-MSm/e＝425.2[M+H]。
表6.式I-A化合物的分析表征数据(空白格表示该试验未进行)
表7.式I-B化合物的分析表征数据 表8.式I-C化合物的分析表征数据(空白格表示该试验未进行) 表9.式I-D化合物的分析表征数据(空白格表示该试验未进行) 表10.式I-E化合物的分析表征数据 本发明化合物的生物试验 实施例44.抑制c-MET的Ki的测定
使用标准放射性测定试验筛选本发明化合物抑制c-MET激酶活性的能力。简言之，在该激酶试验中，研究了33P-ATP中的末端33P-磷酸盐转移至底物聚E4Y。该试验在96-孔平板中进行至最终体积100μL/孔，每孔含1.0nM c-Met，100mM HEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，25mM NaCl，0.01％BSA，1mM DTT，0.5mg/mL聚E4Y和35μM ATP。因此，将本发明的化合物溶于DMSO制成10mM起始储备溶液。然后在DMSO中进行顺序稀释而获得溶于试验的最终溶液。将1.5μL DMSO或在DMSO中的抑制剂的等分部分加入到各孔中。通过添加33P-ATP和聚E4Y(获自Sigma)启动反应。20min后，使用含4mM ATP的50μL30％三氯乙酸(TCA)使反应猝灭。将该反应混合物转至0.66mm GF滤板(Corning)并且用5％TCA洗涤三次。在添加50μL Ultimate GoldTM高效闪烁剂(Packard Bioscience)后，在PackardTopCount NXT Microplate Scintillation和Luminescence Counter(Packard BioScience)中对样品计数。使用Microsoft Excel Solver宏指令计算Ki值以便使数据与竞争性紧密结合抑制的动力学模型拟合。

具有小于或等于0.10μM的抑制c-MET的Ki的化合物包括I-A-5，I-A-6，I-A-7，I-A-8，I-A-9，I-A-10，I-A-11，I-A-12，I-A-13，I-A-19，I-A-22，I-A-32，I-A-46，I-A-48，I-A-50，I-A-51，I-A-52，I-A-54，I-A-56，I-A-57，I-A-62，I-A-63，I-A-64，I-A-65，I-A-66，I-A-67，I-A-79，I-A-81，I-A-85，I-A-86，I-A-87，I-A-90，I-A-92，I-A-94，I-A-95，I-A-96，I-A-97，I-A-98，I-A-99，I-A-100，I-A-104，I-A-106，I-A-108，I-A-109，I-A-118，I-A-119，I-A-120，I-A-121，I-A-122，I-A-123，I-A-124，I-A-125，I-A-126，I-A-127，I-A-128，I-A-129，I-A-130，I-A-131，I-A-132，I-A-133，I-A-134，I-A-135，I-A-136，I-A-137，I-A-138，I-A-139，I-A-141，I-A-143，I-A-144，I-A-145，I-A-146，I-A-147，I-A-148，I-A-149，I-A-150，I-A-151，I-A-152，I-A-153，I-A-156，I-A-157，I-A-158，I-A-159，I-A-165，I-A-180，I-A-181，I-A-182，I-A-183，I-A-184，I-A-186，I-A-187，I-A-188，I-A-189，I-A-190，I-A-191，I-A-192，I-A-193，I-A-197，I-A-198，I-A-199，I-A-200，I-A-201，I-A-202，I-A-203，I-A-204，I-A-206，I-A-207，I-A-208，I-A-209，I-A-210，I-A-211，I-A-212，I-A-213，I-A-218，I-A-219，I-A-220，I-A-221，I-A-222，I-A-223，I-A-231，I-A-232，I-A-233，I-A-234，I-A-235，I-A-239，I-A-242，I-A-245，I-A-247，I-A-249，I-A-250，I-A-251，I-A-254，I-A-256，I-A-257，I-A-258，I-A-259，I-A-261，I-A-262，I-A-263，I-A-264，I-A-265，I-A-266，I-A-267，I-A-268，I-A-272，I-A-273，I-A-276，I-A-277，I-A-280，I-A-281，I-A-283，I-A-286，I-A-287，I-A-290，I-A-292，I-A-295，I-A-298，I-A-299，I-A-303，I-A-305，I-A-308，I-A-309，I-A-312，I-A-313，I-A-314，I-A-321，I-A-325，I-A-328，I-A-329，I-A-331，I-A-332，I-A-334，I-A-335，I-A-337，I-A-338，I-A-339，I-A-340，I-A-341，I-A-342，I-A-343，I-A-344，I-A-345，I-A-346，I-A-347，I-A-348，I-A-349，I-A-351，I-A-354，I-A-355，I-A-360，I-A-363，I-A-366，I-A-367，I-A-368，I-A-370，I-A-371，I-A-372，I-A-376，I-A-377，I-A-380，I-A-381，I-A-382，I-A-385，I-A-391，I-A-393，I-A-394，I-A-396，I-A-397，I-A-398，I-A-399，I-A-400，I-A-401，I-A-403，I-A-404，I-A-405，I-A-406，I-A-407，I-A-408，I-A-409，I-A-410，I-A-411，I-A-412，I-A-413，I-A-414，I-A-415，I-A-416，I-A-417，I-A-418，I-A-419，I-A-420，I-A-422，I-A-423，I-A-425，I-A-426，I-A-427，I-A-428，I-A-429，I-A-430，I-A-431，I-A-432，I-A-433，I-A-434，I-A-435，I-A-436，I-A-438，I-A-440，I-A-441，I-A-442，I-A-443，I-A-444，I-A-445，I-A-446，I-A-447，I-A-448，I-A-449，I-A-450，I-A-451，I-A-452，I-A-453，I-A-455，I-A-456，I-A-457，I-A-458，I-A-459，I-A-460，I-A-461，I-A-462，I-A-463，I-A-464，I-A-466，I-A-468，I-A-469，I-A-470，I-A-471，I-A-472，I-A-473，I-A-474，I-A-475，I-A-476，I-A-477，I-A-480，I-A-481，I-A-482，I-A-483，I-A-484，I-A-485，I-A-486，I-A-487，I-A-491，I-A-492，I-A-497，I-A-499，I-A-500，I-A-501，I-A-502，I-A-503，I-A-504，I-A-505，I-A-506，I-A-507，I-A-508，I-A-510，I-A-511，I-A-512，I-A-513，I-A-514，I-A-515，I-A-516，I-A-518，I-A-519，I-A-520，I-A-521，I-A-522，I-A-523，I-A-524，I-A-526，I-A-527，I-A-528，I-A-529，I-A-530，I-A-531，I-A-532，I-A-534，I-A-535，I-A-536，I-A-538，I-A-540，I-A-542，I-A-584，I-A-589，I-A-599，I-A-601，I-A-615，I-A-616，I-A-619，I-A-620，I-A-622，I-A-623，I-A-624，I-A-626，I-A-628，I-A-629，I-A-630，I-A-631，I-A-635，I-A-640，I-A-642，I-A-650，I-A-651，I-A-652，I-A-653，I-A-655，I-A-656，I-A-657，I-A-658，I-A-659，I-A-660，I-B-22，I-C-3，I-C-5，I-C-6，I-D-1，I-D-2，I-D-3，I-D-4，I-D-5，I-D-6，I-D-7，I-D-8，I-D-9，I-D-10，I-D-11，I-D-12，I-D-13，I-D-19和I-D-23.
具有大于0.10μM和小于或等于1.0μM的抑制c-MET的Ki的化合物包括I-A-2，I-A-3，I-A-4，I-A-15，I-A-16，I-A-17，I-A-18，I-A-20，I-A-29，I-A-30，I-A-31，I-A-33，I-A-34，I-A-39，I-A-40，I-A-41，I-A-42，I-A-53，I-A-55，I-A-68，I-A-69，I-A-70，I-A-71，I-A-72，I-A-73，I-A-74，I-A-75，I-A-76，I-A-77，I-A-78，I-A-82，I-A-83，I-A-84，I-A-88，I-A-89，I-A-93，I-A-101，I-A-102，I-A-103，I-A-105，I-A-107，I-A-110，I-A-111，I-A-112，I-A-113，I-A-114，I-A-116，I-A-140，I-A-142，I-A-154，I-A-155，I-A-160，I-A-161，I-A-162，I-A-163，I-A-179，I-A-185，I-A-194，I-A-195，I-A-196，I-A-205，I-A-215，I-A-224，I-A-225，I-A-228，I-A-229，I-A-236，I-A-237，I-A-240，I-A-241，I-A-248，I-A-252，I-A-255，I-A-260，I-A-269，I-A-270，I-A-271，I-A-274，I-A-275，I-A-278，I-A-279，I-A-282，I-A-285，I-A-288，I-A-289，I-A-291，I-A-294，I-A-296，I-A-301，I-A-304，I-A-306，I-A-310，I-A-315，I-A-316，I-A-317，I-A-318，I-A-319，I-A-320，I-A-324，I-A-326，I-A-327，I-A-330，I-A-333，I-A-336，I-A-350，I-A-352，I-A-353，I-A-356，I-A-357，I-A-358，I-A-359，I-A-362，I-A-364，I-A-365，I-A-369，I-A-383，I-A-386，I-A-387，I-A-388，I-A-389，I-A-390，I-A-392，I-A-395，I-A-402，I-A-421，I-A-424，I-A-439，I-A-454，I-A-465，I-A-467，I-A-478，I-A-479，I-A-488，I-A-490，I-A-493，I-A-494，I-A-495，I-A-496，I-A-509，I-A-517，I-A-525，I-A-533，I-A-537，I-A-539，I-A-541，I-A-551，I-A-554，I-A-557，I-A-561，I-A-562，I-A-564，I-A-565，I-A-567，I-A-568，I-A-569，I-A-570，I-A-574，I-A-575，I-A-576，I-A-577，I-A-578，I-A-579，I-A-580，I-A-581，I-A-582，I-A-583，I-A-585，I-A-587，I-A-588，I-A-590，I-A-591，I-A-592，I-A-593，I-A-594，I-A-595，I-A-596，I-A-597，I-A-598，I-A-600，I-A-602，I-A-603，I-A-604，I-A-605，I-A-606，I-A-607，I-A-608，I-A-609，I-A-610，I-A-611，I-A-612，I-A-613，I-A-614，I-A-617，I-A-618，I-A-621，I-A-625，I-A-627，I-A-632，I-A-633，I-A-634，I-A-636，I-A-637，I-A-638，I-A-639，I-A-641，I-A-643，I-A-644，I-A-646，I-A-647，I-A-649，I-A-654，I-B-11，I-B-14，I-B-16，I-B-20，I-B-21，I-C-1，I-C-4，I-C-8，I-C-11，I-D-14，I-D-15，I-D-16，I-D-17，I-D-18，I-D-20，I-D-21，I-D-22，I-E-1，I-E-2，I-E-3，I-E-4和I-E-5。

将本说明书中引述的所有公开文献和专利引入本文作为参考，就如同特别和分别将每篇公开文献或专利各自引入作为参考一样。尽管为清楚理解的目的通过例证和实施例在一定程度上描述了上述发明，但是本领域技术人员根据本发明的教导显而易见地对其进行某些改变和变型而不会脱离待批权利要求的精神或范围。
权利要求
1.具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
Z1为N或CR4；
Z2为N或CH；
环D选自
或
环B为5-或6-元芳基，脂环族基团，杂芳基或杂环基环，其中所述环任选被至多4次出现的RB取代并且所述杂芳基或杂环基环包含至多3个选自N，O或S的杂原子；
RB各自独立地选自卤素，RB1，-CN，-CO2RB1，-OC(O)RB1，-OC(O)N(RB1)，-NO2，-N(RB1)2，-NC(O)RB1，-N(RB1)C(O)N(RB1)2，-SRB1，-S(O)2RB1，-S(O)2N(RB1)2或-S(O)RB1，其中RB1各自独立地为氢或C1-4脂族基团，或两个RB1与结合它们的原子一起构成任选被0-2次出现的JR取代的3-6元碳环或包含1-3个独立地选自N，O或S的杂原子并且任选被0-2次出现的JR在碳上取代且任选被JN在每个可取代的环氮原子上取代的3-6元杂环；
Q为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中Q各自任选被至多5次出现的JQ取代；
U为N或CR1；
V为N或CR2；
U1为O，NR5或S；
V1为O，NR6或S；
R1为氢，卤素，-CN，-NH2，-OH，C1-2卤代烷基，或选自-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，C3-4环烷基，-(C1-2脂族基团)-(C3-4环烷基)或C1-4脂族基团，它们各自任选被至多2次出现的JR取代；
R2为氢，卤素，-CN，-NH2，-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，C1-2卤代烷基，C3-4环烷基或C1-4脂族基团；
R3为卤素或RA，其中RA为C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-12元杂环基或C3-8脂环族基团，它们各自任选被0-3次出现的JM取代；
R4为氢，-CN，C1-4脂族基团，卤素或C1-2卤代烷基；
R5，R6和R7各自独立地为氢或JN；
JM各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-(CH2)0-2CH(R′)2，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHC(NH)NH2，-(CR″′2)qNHC(NH)NHR′，-(CR″′2)qNHC(NR)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-(CR″′2)qCO2H，-(CR″′2)qCO2R′，-C(O)H，-(CR″′2)qC(O)R′，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2CH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2NHCH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)-(CH2)0-2NR′CH(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)NH2，-(CR″′2)q-C(O)NHR′，-(CR″′2)q-C(O)N(R′)2，-(CR″′2)q-C(O)N(OH)R′，-(CR″′2)q-C(O)N(OR′)R′，-(CR″′2)q-C(O)N(OR′)H，-(CR″′2)q-C(O)N(OH)H，-(CR″′2)q-C(＝NOH)R′，-(CR″′2)q-C(＝NOR′)H，-(CR″′2)q-C(NOR′)R′，-(CR″′2)q-S(O)2R′，-(CR″′2)q-S(O)2OH，-(CR″′2)q-S(O)2OR′，-(CR″′2)q-S(O)2NH2，-(CR″′2)q-S(O)2NHR′，-(CR″′2)q-S(O)2N(R′)2，-(CR″′2)q-S(O)R′，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-NH2，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-NHR′，-(CR″′2)q-C(＝NR′)-N(R′)2，-(CR″′2)q-C(＝NH)-NH2，-(CR″′2)q-C(＝NH)-NHR′，-(CR″′2)q-C(＝NH)-N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4；或两个JM与结合它们的原子或多个原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基环；其中所述脂环族基团或杂环基各自任选被至多3次出现的JN或JR取代；
JN各自独立地选自-(CR″′2)q′C1-4脂族基团，-(CR″′2)q′C3-6环烷基，-(CR″′2)q′苯基，-(CR″′2)q′C(O)C1-4脂族基团；-(CR″′2)q′C(O)C1-2卤代烷基；-C(O)O(C1-4烷基)，-(CR″′2)q′C(O)NH2，-(CR″′2)q′C(O)NH(C1-4脂族基团)，-(CR″′2)q′C(O)N(C1-4脂族基团)2或-S(O)2C1-4脂族基团，其中q′为0-2且脂族基团或脂环族基团各自任选被至多2次出现的JR取代；
JQ各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，-OH，-OR＂，-NH2，-NHR＂，-N(R＂)2，-SH，-SR＂，-CO2H，-CO2R＂，-C(O)H，-C(O)R＂，-C(O)NH2，-C(O)NHR＂，-C(O)N(R＂)2，-C(O)N(OH)R＂，-C(O)N(OR＂)R＂，-C(O)N(OR＂)H，-C(O)N(OH)H，-C(NOH)R＂，-C(NOR＂)H，-C(NOR＂)R＂，-S(O)2R＂，-S(O)2OH，-S(O)2OR＂，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR＂，-S(O)2N(R＂)2，-S(O)R＂，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR＂，-C(＝NH)-N(R＂)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团；
JR各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2或-NH(C1-4脂族基团)；
R′各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基，它们各自任选被至多2次出现的JR取代；
R＂各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R＂基团与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其任选被至多2次出现的JR取代；且
R″′各自独立地选自氢或C1-4脂族基团，或R″′基团和R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元脂环族基团或杂环基，它们各自任选被至多2次出现的JR取代。
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z1为N或CR4；
Z2为N或CH；
环D选自如下所示的5-元环之一
R5和R6各自为氢，C1-2卤代烷基，或选自C3-4环烷基，-(C1-2脂族基团)-(C3-4环烷基)或C1-4脂族基团，它们各自任选被至多2次出现的JR取代；
R3为C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，它们各自任选被0-3次出现的JM取代；
JQ各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，-OH，-OR＂，-NH2，-NHR＂，-N(R＂)2，-SH，-SR＂，-CO2H，-CO2R＂，-C(O)H，-C(O)R＂，-C(O)NH2，-C(O)NHR＂，-C(O)N(R＂)2，-C(O)N(OH)R＂，-C(O)N(OR＂)R＂，-C(O)N(OR＂)H，-C(O)N(OH)H，-C(NOH)R＂，-C(NOR＂)H，-C(NOR＂)R＂，-S(O)2R＂，-S(O)2OH，-S(O)2OR＂，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR＂，-S(O)2N(R＂)2，-S(O)R＂，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR＂，-C(＝NH)-N(R＂)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团；
JR各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-2脂族基团)，-N(C1-2脂族基团)2或-NH(C1-2脂族基团)；
JM各自独立地选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-CO2H，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(OH)R′，-C(O)N(OR′)R′，-C(O)N(OR′)H，-C(O)N(OH)H，-C(＝NOH)R′，-C(＝NOR′)H，-C(NOR′)R′，-S(O)2R′，-S(O)2OH，-S(O)2OR′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，-S(O)R′，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR′，-C(＝NH)-N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4；
R′各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R′基团与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其任选被0-2次出现的JR取代；
R＂各自独立地选自未被取代的C1-6脂族基团；或两个R＂基团与结合它们的原子一起构成3-6元杂环基，其任选被0-2次出现的JR取代；且
R″′各自独立地选自氢或C1-4脂族基团。
3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D选自
或
4.权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D选自
或
5.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D选自
或
6.权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D选自
或
7.权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D为
或
8.权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D选自
或
9.权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D为
10.权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D为
11.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D为
12.权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环D为
13.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自
或
14.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为
15.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为
16.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，具有下式
17.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，具有下式
18.权利要求16或17所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
19.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为
20.权利要求1-19任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为
21.权利要求20所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JQ各自独立地为氟或氯。
22.权利要求21所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为
或
23.权利要求1所述化合物，其中R3为C6-10芳基，C3-8脂环族基团或包含1-4个独立地选自N，O或S的杂原子的单环或双环5-10元杂芳基或杂环基，其中所述芳基，脂环族基团，杂芳基或杂环基任选被至多3次出现的JM取代。
24.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为任选被至多3次出现的JM取代的苯基。
25.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为任选被至多3次出现的JM取代的5-6元杂芳基。
26.权利要求25所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA选自吡啶基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，呋喃基，异噁唑基或噁唑基，它们各自任选被至多3次出现的JM取代。
27.权利要求26所述化合物，其中RA选自在1-位被JM取代的1H-吡唑-4-基，在5-位被JM取代的噻吩-2-基，在5-位被JM取代的噻吩-3-基，在5-位被JM取代的呋喃-2-基，在5-位被JM取代的呋喃-3-基，在1-位被JM取代的1H-吡咯-3-基，在1-位被JM取代的1H-1，2，3-三唑-4-基或在2-位被JM取代的噻唑-5-基。
28.权利要求23-27中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自苯基，5-8元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团。
29.权利要求28所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自5-10元杂环基。
30.权利要求29所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM为包含1或2个氮原子的5-10元杂环基。
31.权利要求30所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM为任选取代的哌啶，哌嗪或吡咯烷。
32.权利要求30所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM为包含1或2个氮原子的任选取代的双环辛烷或双环壬烷。
33.权利要求23所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为选自如下的C8-10双环杂芳基
或
其中环E为含有1-2个选自N，O或S的杂原子的5-元杂芳基环；且JE为氢或JN。
34.权利要求33所述化合物或其药学上可接受的盐，其中环E选自噻吩基，噻唑基，吡咯基，咪唑基，呋喃基或噁唑基。
35.权利要求33所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为
或
其中XM为O或S。
36.权利要求35所述化合物，其中XM为S。
37.权利要求23所述化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为选自如下的5-7元杂环基
或
其中JF选自C1-4脂族基团，-C0-2脂族基团CH(R′)2，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHC(NH)NH2，-(CR″′2)qNHC(NH)NHR′，-(CR″′2)qNHC(NH)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)-(CH2)0-2CH(R′)2，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-S(O)2R′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10元杂环基或C3-8脂环族基团，其中q选自0-4且所述JF的芳基，杂芳基，杂环基或脂环族基团任选被卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-4卤代烷基，C3-4环烷基，-OH，-NH2，-O(C1-2脂族基团)，-N(C1-2脂族基团)2或-NH(C1-2脂族基团)取代。
38.权利要求37所述化合物，其中RA为
其中JF为-C0-2脂族基团CH(R′)2，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-C(O)R′，-C(O)-(CH2)0-2CH(R′)2或任选取代的杂环基。
39.权利要求23-38中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′，-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2，-SH，-SR′，-CO2H，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(OH)R′，-C(O)N(OR′)R′，-C(O)N(OR′)H，-C(O)N(OH)H，-C(＝NOH)R′，-C(＝NOR′)H，-C(NOR′)R′，-S(O)2R′，-S(O)2OR′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，-S(O)R′，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR′或-C(＝NH)-N(R′)2。
40.权利要求39所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自卤素，-NO2，-CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-NH2，-NHR′，-N(R′)2，-SH，-SR′，-CO2H，-CO2R′，-C(O)H，-C(O)R′，-C(O)NH2，-C(O)NHR′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(OH)H，-C(O)N(OH)R′，-C(O)N(OR′)H，-C(O)N(OR′)R′，-C(NOH)H，-C(NOR′)H，-C(NOH)R′，-C(NOR′)R′，-S(O)2R′，-S(O)3R′，-S(O)2NH2，-S(O)2NHR′，-S(O)2N(R′)2，-S(O)R′，-C(＝NR′)-NH2，-C(＝NR′)-NHR′，-C(＝NR′)-N(R′)2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHR′或-C(＝NH)-N(R′)2。
41.权利要求40所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自卤素，NO2，CN，C1-4脂族基团，C1-2卤代烷基，-OH，-OR′，-NH2，-NHR′，-N(R′)2，-SH或-SR′。
42.权利要求39所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自-(CR″′2)qNH2，-(CR″′2)qNHR′，-(CR″′2)qN(R′)2，-(CR″′2)qNS(O)2R′，-(CR″′2)qNHC(O)R′，-(CR″′2)qNHC(O)OR′，-(CR″′2)qNHC(O)NH2，-(CR″′2)qNHC(O)NHR′，-(CR″′2)qNHC(O)N(R′)2，-(CR″′2)qNHS(O)2NH2，-(CR″′2)qNHS(O)2NHR′或-(CR″′2)qNHS(O)2N(R′)2。
43.权利要求42所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM选自
或
44.权利要求43所述化合物，其中q为1或2。
45.权利要求23-44中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中JM不取代在与环A相邻的环位置上。
46.权利要求1所述化合物，其中R3为卤素。
47.权利要求1-17，19-20，23-27或33-44中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1，R2，R4，R5，R6，JM，JN，JQ，JR，R′，R＂或R″′的C1-4或C1-6脂族基团包含两个或多个非-氢原子。
48.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
(I-A)并且列在表1中。
49.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
(I-B)并且列在表2中。
50.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
(I-C)并且列在表3中。
51.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
(I-D)并且列在表4中。
52.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式
(I-E)并且列在表5中。
53.组合物，包括有效量的权利要求1-17，19，23-27，33-38，46或48-52中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，佐剂或媒介物。
54.权利要求53所述组合物，其中该化合物的用量足以可检测地抑制c-MET蛋白激酶活性。
55.权利要求53所述组合物，还包括化疗剂或抗增殖药，抗炎药，治疗动脉粥样硬化的活性剂，治疗肺纤维化的活性剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，治疗心血管疾病的活性剂，治疗与器官移植相关的疾患的活性剂，治疗过敏性疾患的活性剂，治疗毁坏性骨病的活性剂，治疗肝病的活性剂，抗病毒药，治疗血液病的活性剂，治疗糖尿病的活性剂或治疗免疫缺陷性疾患的活性剂。
56.权利要求1-17，19，23-27，33-38，46或48-52中任意一项的化合物或包括所述化合物的药物组合物在治疗或减轻患者增殖性病症严重性中的用途。
57.权利要求1-17，19，23-27，33-38，46或48-52中任意一项的化合物或包括所述化合物的药物组合物在制备治疗或减轻患者增殖性病症的严重性的药剂中的用途。
58.权利要求56所述用途，其中所述增殖性病症为癌症。
59.权利要求58所述用途，其中所述癌症为转移性的。
60.权利要求56所述用途，其中所述病症为胶质母细胞瘤；胃癌；或选自结肠，乳腺，前列腺，脑，肝，胰腺或肺癌的癌症。
61.权利要求56所述用途，其中所述病症为胃癌。
62.权利要求56所述用途，其中所述病症为动脉粥样硬化或肺纤维化。
63.抑制体外生物样品中的c-MET蛋白激酶活性的用途，包括使所述生物样品接触权利要求1-17，19，23-27，33-38，46或48-52中任意一项的化合物或包括所述化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。
文档编号C07D401/04GK101479255SQ200780018208
公开日2009年7月8日 申请日期2007年3月21日 优先权日2006年3月22日
发明者D·J·劳弗尔, R·J·戴维斯, D·斯塔默斯, A·阿罗诺夫, D·D·戴宁格, R·小格里, 徐金旺, 磐 李, B·莱德弗德, L·法莫, R·S·贝希尔, D·雅各布斯, K·麦金蒂 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司