吲哚类化合物的制作方法

专利名称：：吲哚类化合物的制作方法巧l味类化合物本发明涉及作为Via受体拮抗剂的新的吲哚-2-基-羰基-哌咬衍生物、其制备、包含其的药物组合物以及其作为药物的用途。本发明的活性化合物在预防和/或治疗焦虑症和抑郁症及其他疾病中是有用的。具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用盐(a)(b)(c)其中X是OO且Y是NR7，或X是CH2且Y是0，或X是CH2且Y是CKb;R1是氢，C^-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或-(d-6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，R2是氢，Ci-6-坑基，Ci-6-坑氣基，-(d-6-亚烷基)-NRCRd，-(d-6-亚烷基)-C(0)Rf，苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、闺代d烷基、C,—6-烷基，d—6-烷氧基、卣代C,.6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代C烷基、C!—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代CL6-烷氧基、硝基或氰基；R3是氢，鹵素，或Ci-6-坑基;R4是氢，卤素，Ci-6-坑基，卤代d—6-烷基，Ci-6-坑氣基，卣代d—6-烷氧基，或-o-C;M(r链烯基；R5是氩，卤素，C,-6-烷基，或或I^和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中r4-r5-是—0-(ch2)n—O-，其中n是1或2;R6是氢、Cw-烷基，其任选地被CN或oh所取代，-(d—6-亚烷基)-NRgRh、-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ、-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代d—6-烷基、d—6-烷基、Q—6-烷氧基、卣代d-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，硝基、卣素、氛基、Ci-6-坑氧基、卤代CL6-烷氧基、卤代C,-6-烷基、一(d—6-亚烷基)-C(0)Rf、苯基或者5-6元杂芳基，其任选地被下述基团所取代卣素、卣代Q—6-烷基、C,—6-烷基、d—6-烷氧基、囟代d-6-烷氧基、硝基或氰基，-(d-3-亚烷基)-R"1，其中IT是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代闺素、卣代d-6-烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、卣代Q-6-烷氧基、硝基或氰基；或RS和I^结合在一起与苯并部分形成环，其中R5-R6-是-0-(CH2)n-C(0)-、-C(0)(CH2)n-0-，或—0-(CH2)n—O-，其中n是1或2;W是氢或Q—6-烷基；R8是氢，C'-6-坑氧基，CN,OH，COOR"，或C(0)NR。RP;18R9、R"和R"各自独立地是氢、卣素、CL6-烷基、卤代。-6-烷基、C,-6-烷氧基或卣代C"烷氧基；R12、R12'、R13、R"'和R"各自独立地是氢、d-6-烷氧基、d—6-烷基、卣素、卣代d—6烷氧基、卣代d—6-烷基或硝基；Ra、Rb、Ri和RJ各自独立地是氢、Ci—6-坑基、-(d—6-亚烷基)-NRkR1,其中Rk和R'各自独立地是氢或Q—6-烷基，或W和Rb或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；Re、Rd、Rg和Rh各自独立地是氢、Ci—6画坑基、C(0)Re或-S(0)2Re,其中Re选自氢、Cw烷基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代Cw-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卤代Cw-烷氧基、硝基或氰基；或者Re和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者W和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成异p引咮-l，3-二酮；Rf选自氢、Ci-6-坑基、Cw-烷氧基；或苯基，其任选地被一个或多个卣素、卣代d，6-烷基、d-6-烷基、d—6-烷氧基、囟代d—6-烷氧基、硝基或氰基所取代；R"、R。和RP各自独立地选自氢和d-6-烷基。式(I)化合物可以通过下文提供的方法、通过实施例中提供的方法或者类似的方法来制备。各个反应步骤合适的反应条件是本领域技术人员所公知的。起始原料是市售的或可以通过与下文提供的方法类似的方法、本文来制备。式(I)化合物具有药物活性，具体而言它们是Vla受体活性调节剂。更加具体而言，该化合物是Via受体拮抗剂。加压素是九个氨基酸的肽段，主要是由丘脑下部室旁核产生。已知三种加压素受体，都属于I型G-蛋白偶联受体。Via受体是在脑、肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体是在脑和脑垂体中表达，V2受体是在肾脏中表达，在那里它调控水排泄和介导加压素的抗利尿作用。在外周系统中，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑部，加压素作为神经调质并在应激过程中在杏仁核中增加(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等人，(2002)."受迫游泳触发了杏仁核内加压素的释放以调节大鼠的应激应对策略(Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats.)"，EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受体在脑部广泛表达，特别是在边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马中表达，所述区域在调控焦虑中起重要作用。事实上，Via敲除的小鼠在十字迷宫、开放区域和光暗盒子中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F"S.B.Hu，等人，(2003)."在加压素Via受体敲除的小鼠中社会认知的深度损伤和焦虑类行为的减少(ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice.)"，Neuropsychopharmacology)。通过在P鬲膜中注射反义寡核苷酸来下调Via受体同样可造成焦虑行为减少(Landgraf,R.，R.Gerstberger等人，(1995)."VI加压素受体反义寡聚脱氧核苷酸在隔膜中减少大鼠的加压素的结合、社会歧视和焦虑相关的行为(V1vas叩ressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats.)"，RegulP印t59(2):229-39)。Via受体还通过在孤束核中中枢性地调节血压和心率来介导加压素在脑中对心血管的作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)."内源性的加压素调节对体育锻炼的心血管应答(Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise.)"，AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周系统，它可以诱导血管平滑肌收缩，并且Via受体的慢性抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(VanKerckhoven，R.，I.Lankhuizen，等人，(2002)."长期的加压素V(1A)而非V(2)受体的拮抗作用预防了慢性梗塞大鼠的心力衰竭(ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats.)"，EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此，本发明的目的是提供用作Vla受体调节剂的化合物，并且特别是用作Vla受体拮抗剂的化合物。这类拮抗剂可以有效地用作痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑症和抑郁症。在本文中，单独的或与其他基团组合的术语"烷基"表示支链或直链的单价饱和烃基团。术语"C,—6-烷基"表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链的烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基等。优选的C,-6-烷基的亚组是d-4-烷基，即，含有l-4个碳原子的烷基。在本发明中，术语"亚烷基"表示支链或直链的饱和二价烃基团。具体而言，"d-6-亚烷基"是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二曱基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基等。21在本文中，术语"烷氧基"和"CV6-烷氧基"表示基团R，-O-，其中R，为上文所定义的d—6-烷基。烷氧基的实例是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。优选的d—6-烷氧基的亚组和更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。在本文中，术语"烷硫基"和"d-6-烷硫基"表示基团R，-S-，其中R，为上文所定义的d—6-烷基。术语"C,-6-羟基烷基"或"被OH取代的C,-6-烷基"表示如上文所定义的Ci—6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基基团所替换。术语"C,-6-氰基烷基"或"被CN取代的d—6-烷基"表示如上文所定义的d-6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被CN基团所替换。术语"卤素"或"卤代"表示氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。术语"卣代d—6-烷基"表示其中烷基的至少一个氢原子被闺素原子、优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的d.6-烷基基团。卣代C,—6-烷基的例子包括但不限于被一个或多个C1、F、Br或I原子所取代的曱基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。优选的卣代d—6-烷基是二氟或三氟-甲基或乙基。术语"卤代d-6-烷氧基"表示其中烷基的至少一个氢原子被卣素原子、优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C^-烷氧基基团。优选的卣代烷氧基是二氟或三氟-曱氧基或乙氧基。单独的或与其他基团组合的术语"QM2-链烯基"表示包含至少一个双键的2-12个碳原子的直链或支链的烃基团。优选的Cm-链烯基的亚组是C2-6-链烯基。优选的链烯基的例子是乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。术语"5或6元杂芳基"是指5或6个环原子的芳香环，其包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，其余原子为碳原子。除非另有特别说明，5或6元杂芳基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基所取代，其中取代基可以各自独立地选自羟基、d—6-烷基、Cw烷氧基、Cw-烷硫基、卤素、氰基、硝基、卤代Cw烷基、d-6-羟基烷基、d-6-烷氧基羰基、氨基、Cw-烷基氨基、二(d—6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基是卤素、卤代Cw烷基、Cw-烷基、C,-6-烷氧基、卤代C"烷氧基、硝基或氰基。杂芳基基团的例子包括但不限于任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的喷、唑基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的吡唤基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的吡溱基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地^皮取代的呋喃基，以及本文中具体举例的那些基团。术语"杂环烷基"是指由3-7个、优选4-6个原子作为环原子的单环组成的单价饱和基团，其包括一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子，其余原子为碳原子。除非另有特别说明，3-7元杂环烷基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中取代基各自独立的是羟基、d-6-烷基、C,—6-烷氧基、d—6-烷硫基、卣素、氰基、硝基、g代d—6烷基、Q-6-羟基烷基、Cw-烷氧基羰基、氨基、d-6-烷基氨基、二(d—6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基是卤素、卣代d—6-烷基、Cw烷基、C，-6-烷氧基、卣代C^烷氧基、硝基或氰基。杂环基团的例子包括但不限于任选地被取代的四氢呋喃基、任选地被取代的哌咬基、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的哌溱基等，或者本文中具体举例的那些基团。在定义"Ra和Rb、Re和Rd、Rg和Rh、Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，，中的术语"杂环"是指上述含义的杂环烷基或杂芳基，其可以任选地如上所述的被取代。优选地，"杂环"可以任选地被一、二或三个选自卣素、卣代C,-6-烷基、。_6-烷基、d—6-烷氧基、卣代。.6-烷氧基、硝基或氰基的取代基取代。优选的杂环是哌，秦、N-甲基哌，秦、吗啉、哌啶和吡咯烷。术语"一个或多个"取代基优选地表示每个环上一个、两个或三个取代基。术语"可药用的酸加成盐"包括无机酸和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、曱酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对曱苯磺酸等的盐。详细说来，本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中X是C:O且Y是NR7，或X是CH2且Y是0，或X是CH2且Y是CH2;W是氢，Cj—6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或-(Ci—6-亚烷基)-C(0)画NRaRb，R2是氢，Cj-6國坑基，Ci—6-坑氧基，-(d-6-亚烷基)-NRCRd，-(d-6-亚烷基)-C(0)R、苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代Cw-烷基、C,—6-烷基，Cw烷氧基、卤代d—6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代<^-6-烷基、C,—6-烷基、Cw烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基；R3是氢，卤素，或c"6-坑基;R4是氢，卣素，C"6-坑基,卤代C,-6-烷基，C-6-坑氧基，卤代d—6-烷氧基，或-O-CW链烯基；R5是氢，卤素，Ci6-烷基，或Ci—6-坑氧基;或W和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中-R4—R5-是一0-(CH2)n—0—，其中n是1或2;R6是氢、C,—6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，-(C,-6-亚烷基)-NRgRh、-(CL6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ、-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C,，6-烷基、d-6-烷基、C，—6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基所取代，硝基、卤素、氛基、C卜6-坑氧基、卣代d-6-烷氧基、卣代d—6-烷基、-(d—6-亚烷基)-C(0)Rf、苯基或者5-6元杂芳基，其任选地被下述基团所取代面素、闺代C^-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基，-(d—3-亚烷基)-Rm，其中IT是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代卤素、卤代d-6-烷基、C^-烷基、d.e-烷氧基、卤代d-6-烷氧基、硝基或氰基；或115和116结合在一起与苯并部分形成环，其中-R5-R6-是-0-(CH2)n-C(0)-、C(0)-(CH2)nO-，或—0-(CH2)n-0—，其中n是1或2;W是氢或Q—6-烷基；R8是氢，Ci—6-坑氣基，CN,OH，COOR",或C(0)NR。RP;R9、RW和R"各自独立地是氢、囟素、C,-6-烷基、卤代Cw烷基、C,-6-烷氧基或卣代d-6烷氧基；R12、R12'、R13、R"和R"各自独立地是氢、d—6-烷氧基、Cw烷基、26囟素、卤代Cw烷氧基、卤代Cw烷基或硝基；Ra、Rb、Ri和RJ各自独立地是氢、Ci-6-坑基、-(<^-6-亚烷基)-111^1，其中Rk和R'各自独立地是氢或d-6-烷基，或Ra和Rb或W和RJ与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；Re、Rd、Rg和Rh各自独立地是氢、Ci-6-坑基、C(0)Re或-S(0)2Re，其中Re选自氢、Cw-烷基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代C^-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代d—6-烷氧基、硝基或氰基；或者Re和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者W和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成异P引咮-l，3-二酮；Rf选自氢、Ci-6-坑基、Cw-烷氧基；或苯基，其任选地被一个或多个卣素、卣代d-6-烷基、C^-烷基、Q-6-烷氧基、卤代Cw-烷氧基、硝基或氰基所取代；Rn、R。和RP各自独立地选自氢和CL6-烷基。在某些本发明的实施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、Rj和Rj或Rg和Rh与它们所连接的氮可以一起形成哌溱、4-(Q-6-烷基)-哌嚷、4-甲基哌溱、吗啉、p底p定或p比p各;^。在某些本发明的实施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、R'和Rj或Rg和Rh与它们所连接的氮可以一起形成4-曱基哌嚷或吗啉。在某些本发明的实施方案中，其中JT是5-6元杂芳基，优选的杂芳基选自p比咬、嘧咬、吡，秦、歧漆、咪唑、吡唑、？恶唑和异5恶唑。在本发明的实施方案中，其中R""是4-6元杂环烷基，优选的杂环烷基选自吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉和哌。秦。优选地，本发明的式(I)化合物是那些其中R1、R2、R3、R4、W和R6不同时都为氢的化合物。在某些本发明的实施方案中，R12和R^各自独立地是氢、Cw烷氧基、C,—6-烷基、卤素、卤代C"烷氧基、卤代d—6-烷基或硝基；R13、R"'和R"各自独立地是氢、C,-6-烷氧基、d-6-烷基、卤素、卤代d—6烷氧基或硝基。在本发明的某些实施方案中，R'是氢、Q—6-烷基，其任选地^皮CN或OH所取代，或-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或Cw-烷基。在本发明的某些实施方案中，R2是氢，Ci-6-坑基，Ci-6-坑氧基，-(CL6-亚烷基)-NRCRd，其中Re和Rd各自独立地是氢，C(0)Re或-S(0)2Re其中Re选自氢，Cw烷基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代:卤素、卤代-Cw-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卤代-d-6-烷氧基、硝基或氰基，或Re和Rd与它们所连接的氮一起形成异吲味-l，3-二酮，國(C-6-亚烷基)-C(0)Rf，其中Rf选自氢，Ci一6-坑基，C,—6-烷氧基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代-d-6-烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基，苄基，其任选地被下述基团取代卣素、卣代-C,-6-烷基、d.6-烷基、C,—6-烷氧基、囟代-cl6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任选地被下述基团取代囟素、卣代-C^-烷基、d.6-烷基、Cl6-烷氧基、卣代-cl6-烷氧基、硝基或氰基。在本发明的某些实施方案中，RS是氢或C^-烷基。在本发明的某些实施方案中，R"是氢。在本发明的某些实施方案中，W是氢、卤素、d—6-烷基、卤代-d.6.烷基或C,-6-烷氧基，优选W是氢或卣素，更优选W是氢或氯。在某些实施方案中，Rs是氢、卤素、d—6-烷基、卤代-<:1—6-烷基或<:1-6-烷氧基；优选RS是氢。在本发明的某些实施方案中，R6是氢，Cl6-坑基，其任选地被CN或OH取代，-(d—6-亚烷基)-NRgR11其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，-(C-6-亚烷基)-C(O)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，Ci—6-坑基,画(C,-6-亚烷基)-NRkR'，其中Rk和R'各自独立地是氢或Cw-烷基，或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，-O-苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代-Cw-烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、卤代-d-6-烷氧基、硝基或氰基，硝基，卤素，氛基，卤代-d—6-烷氧基，卣代-d-6-烷基，-(d—6-亚烷基)-C(0)R、Rf选自氢，C"6-坑基，Ci—6-坑泉基，苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代卤素、卤代-C，-6-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、30卣代-Ci6-烷氧基、硝基或氰基，苯基，其任选地被一个或多个卣素、卣代-Cw-烷基、Cw-烷基、C,—6-烷氧基、卤代-C,-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，-(d-3-亚烷基)-Rm，其中IT是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代闺素、卣代-Cw-烷基、C,-6-烷基、d-6-烷氧基、卣代-C^烷氧基、硝基或氰基。在本发明的某些实施方案中，R6是氢，Cw烷基，其任选地被CN或OH取代，画(d-6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(CL6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C，—6-烷基，或-(d—6-亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自独立地是氢或d-6-烷基，或RJ和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(Cw-亚烷基)-R"1,其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代囟素、闺代-Cw-烷基、d—6-烷基、Cw-烷氧基、卤代-Cw烷氧基、硝基或氰基。在本发明的某些实施方案中，R6是氢，C,-6-烷基，其任选地被CN取代，-(d—6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或Cw-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，曙(C,—6-亚烷基)-C(0)-NR'RJ其中Ri和RJ各自独立地是氢或Cw-烷基。在本发明的某些实施方案中，A是(a);X是C二0且Y是NR7;或X是CH2且Y是0，或X是CH2且Y是CH2，R'是氢，C，—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或d—6-烷基；R2是氢或Q—6-烷基；R"是氢、卣素或d-6-烷基；R4是氢，卣素，C!一6-坑基，卤代-d—6-烷基，Cw烷氧基，或卤代-C,—6-烷氧基；R5是氢，面素，32Cw烷基，或Ci一6-坑氣基;或I^和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中-R4-R5l—0-(CH2)n—O—，其中n是1或2;R6是氢，C，-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-(d-6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(C!.6-亚烷基)-C(0)-NRJRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C-6-坑基，-(d—6-亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R"各自独立地是氢或CL6-烷基，或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；W是氢或C,-6-垸基；R9、R"和R"各自独立地是氢、卤素、d—6-烷基、卤代-Cw-烷基、C^-烷氧基或卣代-C,-6烷氧基。优选地，在上面的实施方案中，其中A是(a)，X是C-O且Y是NR7，即式(I-a，)的化合物其中W至R"如上文所定义。在某项实施方案中，A是(a)，X是CH2且Y是0，即式(I-a，，)的化合物其中R'至R"如上文所定义。在某项实施方案中，A是(a)，X是CH2且Y是CH2，即式(I-a"，)的化合物其中W至R"如上文所定义。在另一项本发明的实施方案中，A是(b);即式(I-b)的化合物其中W至R"如上文所定义。本发明的某项实施方案包括式(I-b)的化合物，其中W是氢，。.6-烷基，其任选地被CN或oh取代，或一(d—6-亚烷基)-C(0)-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地是氢或Cw-烷基;W是氢或C^-烷基；R3是氢、囟素或d—6-烷基；R4是氢，闺素，Ci—6_坑基，卤代-C,-6-烷基，Q-6-烷氧基，或卣代-CL6-烷氧基；Rs是氢、卣素、Cw烷基或d—6-烷氧基；或I^和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中r4-r5-是—0-(ch2)n—o-，其中n是1或2;R6是氢，C^6-烷基，其任选地被CN或oh取代，-(d-6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氬或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，6-烷基或-(CL6-亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自独立地是氢或C,-6-烷基，或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；R8是氢，C"6-坑氣基，CN，OH，COOR"，或C(0)NR。RP;R'2和R"'各自独立地是氢、d—6-烷氧基、Q-6-烷基、卣素、卣代-Cw-烷氧基、卣代-d.6-烷基或硝基；R13、R"和R"各自独立地是氢、Q-6-烷氧基、d-6-烷基、卤素、卣代-C,—6-烷氧基或硝基。本发明的某些实施方案包括式(I-b)的化合物，其中w是氢，Cw烷基，其任选地被CN或OH取代，或-((^.6-亚烷基)-(:(0)^1^1^，其中Ra和Rb各自独立地是氢或Cw烷基；W是氢或C^-烷基；R3是氢；36R"是氢或卣素；R5是氢；R6是氢，C,-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-((^-6-亚烷基)^1^1^其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C^-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，Rs是氢或Cw烷氧基；R12、R'2'、R13、R"'和R"各自独立地是氢、C，-6-烷氧基、d,6-烷基、卤素、闺代-C,-6-烷氧基、卣代-d—6-烷基或硝基。在本发明的另一项实施方案中，A是(c);即式(I-c)的化合物其中R'至R"如上文所定义。本发明的某项实施方案包括式(I-c)的化合物，其中R'是氢，C,—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-(d-6-亚烷基)-C(0)画NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或d—6-烷基;R"是氢或Cw-烷基；W是氢、卣素或Cw烷基；R4是氢，卤素，卤代-d-6-烷基，Q-6-烷氧基，或卤代-d—6-烷氧基；R5是氢、卣素、C,-6-烷基或CL6-烷氧基；或R"和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中R4-R5-是一0-(CH2)n—O-，其中n是1或2;R6是氢，C,—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-(C卜6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d—6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，陽(d-6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，Ci-6-坑基，画Cw亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自独立地是氢或C^-烷基，或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；R8是氢，Ci—6-坑氣基，CN，OH，COORn,或C(0)NR。RP;38R12、R12'、R13、R"和R"各自独立地是氢、d—6-烷氧基、d-6-烷基、卤素、卤代-Cw-烷氧基、卤代-C,-6-烷基或硝基。本发明优选的化合物是{5-氯-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌啶-1-羰基卜111-吲味-7-基}-乙腈，7-[l-(5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮，(5-氯-111-吲哚-2-基)-(4-曱氧基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氯-111-吲哚-2-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基1-曱酮，(5-氯-lH-吲哚-2-基)-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-基]-甲酮，2-(5-氯-2-4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基卜吲哚-l-基LN，N-二曱基-乙酰胺，{5-氯-2-|4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈，{2-|4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基-lH-吲哚-7-基P乙腈，{5-氯-2_[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-l-羰基HH-吲哚-7-基}-乙腈，{5-氯-2-[4-(2-曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基HH-吲哚-7-基)-乙腈，(5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-吲哚-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-l-基卜曱酮，或(3，7-二甲基-lH-吲哚-2-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-l-基)-甲酮。本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。本发明还包括包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的药物组合物，该药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。该药物组合物还可以包含至少一种可药用的赋形剂。本发明还包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。在某项实施方案中，本发明的化合物可以按照包括下述步骤的方法来制备将式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>与式A-H的胺反应，其中A和R'至I^如上文所定义。在另一项实施方案中，本发明化合物可以按照包括下述步骤的方法来制备将式(I-1)化合物ll与式R"-hal的亲电体反应，得到如上文所定义的通式(I)的化合物。通式(I)化合物的合成将在下文和实施例中做更详细的描述。一般流程A式(I)化合物可以通过在吲味2-甲酸(II)和式(A-H)的化合物之间进行酰胺偶联来制备，其中A如上文所定义。本领域已知的常规试剂和方案可以用以完成酰胺偶联。吲哚2-曱酸(II)是市售的或使用下文所述的方法容易地制备。式(A-H)化合物是市售的或使用本领域已知的方法从市售材料开始制备。一般流程A在下文中用通用方法I做进一步解释。一般流程B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>可以使用标准方法，通过用式！^-hal(市售，其中hal是卣素，优选(I)化合物，其中Ri不是H)。使用一般流程A中所述的酰胺偶联来制备衍生物(I-l)。一般流程C:酸II的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>可以按照一般流程C来制备取代的吲哚2-甲酸。吲味V从芳基肼III和a-酮酯IV通过Fischer巧1咪合成获得。通过皂化作用得到式II-a的酸。或者，通过Boc保护P引咮的氮得到VI。使用NBS对吲哚7位的曱基选择性溴化得到VII。随后用NaCN或仲胺对7-溴甲基叼l咮中间体VII进行亲核取代分别得到中间体VIII和IX。在N-脱保护和酯部分的皂化作用后，得到对应的羧酸II-b和II-c。所用的缩写NBS^N-溴琥珀酰亚胺Boc=叔丁氧基羰基本发明的化合物具有Via活性，其可以按下述进行检测Via活性材料及方法人的Via受体通过RT-PCR从人肝脏的总RNA中克隆。在对所扩增序列进行测序验证后，将编码序列亚克隆到表达载体。为了证明本发明的化合物对人Vla受体的亲和性，进行结合实验研究。按照下述方法从瞬时转染了表达载体然后在20升发酵罐中培养的HEK293细胞中制备细胞膜。将50g细胞是悬浮在30ml新鲜配制的水冷的裂解緩沖液(50mMHEPES、lmMEDTA、10mMMgCl2,调节到pH-7.4,以及蛋白酶抑制剂的完全的鸡尾酒合剂(罗氏诊断学公司))中。用Polytron匀浆l分钟，在冰上用80。/o的强度超声处理(Vibracdl超声处理仪)两次，每次2分钟。将制备物在4°C、500g下离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在4°C、43，000g(19，000rpm)下离心1小时。将沉淀物重悬浮于12.5ml裂解緩冲液和12.5ml20%的蔗糖溶液，用Polytron匀浆1-2分钟。通过Bradford法测定蛋白质浓度，将试样分成小份，储存于-8(TC备用。对于结合研究，将60mg的硅酸钇SPA珠(Amersham公司)与一份细胞膜样品在结合緩沖液(50mMTris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaC12、10mMMgCh)中混合15分钟。将50|iil珠/细胞膜混合液加入96孔板各孔，然后加入50^1的4nM3H-42加压素(美国放射标记化学品公司(AmericanRadiolabeledChemicals))。为测定总结合量，将lOO]Lll结合緩冲液加入各孔，对于非特异性结合加入100^1的8.4mM冷的加压素，对于化合物测定则加入100|nl系列稀释的各化合物在2%DMSO中的溶液。将板子在室温孵育1小时，在1000g离心l分钟，用PackardTop-Count进行计数。从各孔的计数值中减去非特异性结合的计数值，然后将数据标准化，最大特异性结合为100%。用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线来计算IC50,然后用Cheng-Prussoff方程计算Ki。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>式(I)和(Ia)到(Ic)的化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。所述药物制剂可以以例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶嚢、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式进行口服给药。然而，也可以以例如栓剂形式进行直肠给药，或者采用例如注射溶液的形式进行胃肠外给药。式(I)、(Ia)到(Ic)的化合物和及其可药用的酸加成盐可以与药学上惰性的无机或有机的赋形剂一起加工，用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶嚢。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为赋形剂，用于例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。对于软明胶胶嚢，合适的赋形剂是例如植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。对于制备溶液剂及糖浆剂，合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于注射溶液，合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂，合适的赋形剂是例如天然的或变硬的油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。此外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、緩沖液、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包括其他治疗上有价值的物质。剂量可以在较宽的范围内变化，当然，其应当适合每个具体案例中的个体需求。一般来说，通式(I)的化合物每日口服剂量为每人约10-1000mg应当是适宜的，但在必要时也可以超出所述的上限。以下实施例用来诠释本发明，但不限制本发明的范围。所有温度都以才聂氏度的形式给出。实施例A釆用通常方法制备下列成分的片剂mg/片活性成分5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素34硬脂酸镁1片剂总重100实施例B制备下列成分的胶嚢mg/胶嚢活性成分10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶嚢填充重量200将活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后》文入粉碎机。将混合物重新放回混合机中，加入滑石粉并充分混合。将所述混合物用机器填入硬明胶胶嚢。实施例C制备下列成分的栓剂mg/栓剂活性成分15栓剂块1285总质量1300将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混勻并冷却到45°C。之后，将精细粉碎的活性成分加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模中，静置冷却；然后将栓剂从模中取出并用蜡纸或金属箔单个包装。在下文中进一步举例说明式(I)化合物的合成实施例通用方法I-酰胺偶联向搅拌的0.1M的(II)型吲咮-2-甲酸衍生物在CH2C12的溶液中加入EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)和胺衍生物(A-H，如上文所定义，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用CH2C12萃取。将合并的有机相用Na2S04干燥，真空浓缩。用快速色语或制备型HPLC得到式(l)的化合物。45通用方法II-烷基化向搅拌的0.1M通式(I-1)的衍生物在DMF的溶液中加入NaH(60%,在油中，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入亲电反应物R'-hal(1.1当量)。将混合物在60。C下再搅拌14小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2S04干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到相应的通式(I-2)的衍生物。a)2-l(4-氯-2-曱基-苯基)-亚肼基l-丙酸乙酯向搅拌过的0.55g(185mmol)的(4-氯-:2-曱基-苯基)-肼在乙酸(5ml)的溶液中加入0.34g(2.91mmol)丙酮酸乙酯。在35。C下搅拌该混合物2小时，将其倒在饱和NaHC03水溶液上，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2S04干燥合并的有机相，真空浓缩，得到0.702g(97%)的2-(4-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基j-丙酸乙酯，为淡橙色固体。b)5-氯-7-曱基-lH,引咮-2-曱酸乙酯向在密封的试管中0.70g(2.75mmol)的2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基卜丙酸乙酯的溶液中加入曱苯(10ml)和Amberlyst15(1.60g)。在120。C加热该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物并经快速色i普法(Si02，EtOAc/Hex1/6)纯化，得到0.22g(34%)的5-氯-7-甲基-lH-叫哚-2-甲酸乙酯，为白色固体。ES-MSm/e(%):238,1(M+H+)。c)5-氯-7-曱基-巧l咮-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯向0.22g(0.9mmol)的5國氯画7画甲基國lH國吲哚-2-曱酸乙酯在CH2C12(10ml)的溶液中加入0.21g二碳酸二叔丁酯、0.13ml的Et3N和23mg的DMAP。酸II的制备酸1:5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸在室温下搅拌该反应混合物2小时，将其倒在HC11M水溶液上，并用CH2C12萃取。真空浓缩该反应混合物并经快速色镨法(Si02，EtOAc/Hex1/9)纯化，得到0.30g(97%)的5-氯-7-曱基--引咮-1，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯，为淡黄色固体。d)7-溴曱基-5-氯-P引哚-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯向0.30g(0.9mmol)的5-氯-7-甲基-卩引咮-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在CC14(10ml)的溶液中加入016g的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和llmg过氧化苯曱酰。回流加热该反应混合物1小时后冷却至室温。滤除该琥珀酰亚胺并在减压下除去溶剂，得到0.35g(95%)的7-溴甲基-5-氯-巧l哚-l，2-二曱酸l-叔丁基酯2-乙酯，为淡褐色固体。该产物直接用于下一步骤(不稳定)。e)5-氯-7-氰基曱基-P引咮-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在室温下向1.00g(2.4mmol)的7-溴甲基-5-氯-丐l哚-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在DMSO(10ml)的溶液中加入012g氰化钠。在室温下搅拌该反应混合物l小时，将其倒在饱和氯化铵溶液上，并用EtOAc萃取产物。用Na2S04干燥合并的有机相，真空浓缩。经快速色谱法(Si02，EtOAc/Hex9/1)纯化，得到0.31g(36%)的5-氯-7-氰基甲基-巧l味-l，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯，为淡黄色油。f)5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸乙酯在室温下向0.30g(0.8mmol)的5-氯-7-氰基甲基-叼l咪-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯在CH2C12(8ml)的溶液中加入2ml的TFA。在室温下搅拌该反应混合物一小时，并真空浓缩。将粗产物溶于EtOAc中并用NaHC03水溶液中和。用Na2S04干燥合并的有机相，真空浓缩。经制备型HPLC(30%CH3CN/1120)纯化，得到81mg(35%)的5-氯-7-氰基曱基-lH-卩引咮-2-曱酸乙酯，为白色固体。g)5-氯-7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸在室温下向81mg(0.3mmol)的5-氯-7-氰基曱基-lH-巧l味-2-甲酸乙酯在THF/EtOH/H20(5ml)的溶液中加入39mg的LiOH.H20。在40。C下搅拌该反应混合物三小时，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取该产47物并真空浓缩，得到71mg(98%)的5-氯-:氰基甲基-lH-吲哚-:2-曱酸，为白色固体。ES-MSm/e(%):232.9(M-H+)。酸2:5-氯-7-吗啉-4-基曱基-lH-P引咮-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>a)5-氯-7-吗啉-4-基曱基-111-丐1咮-2-曱酸乙酯在室温下向0.11g(0.26mmol)的7-溴甲基-5-氯-巧|味-1，2-二曱酸1-叔丁基酯2-乙酯在THF(lml)的溶液中加入40nl吗啉。在40。C下搅拌该反应混合物一小时并真空浓缩。将粗产物溶于CH2C12(1m)并在室温下加入0.2ml的TFA，继续搅拌过夜。经制备型HPLC(30%CH3CN/H;jO)纯化，得到53mg(62%)的5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯，为无色油。b)5-氯-7-吗啉-4-基曱基-lH-吲咮-2-曱酸在室温下向53mg(0.16mmol)的5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯在THF/EtOH/H20(2.5ml)的溶液中加入21mg的LiOH.H20。在45。C下搅拌该反应混合物一小时，然后用HC11M水溶液酸化。用EtOAc萃取产物并真空浓缩，得到12mg(25%)的5-氯-7-吗啉-4-基曱基-lH-吲咮-2-甲酸，为白色固体。ES-MSm/e(%):293.1(M-H+)。酸3:7-氰基曱基-lH-吲哚-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在室温下向100mg(0.46mmol)的7-氰基曱基-lH-P引哚-2-甲酸乙西旨(其制备描述于Chem.Pharm.Bull.1996，44，55)在THF/EtOH/H20(5ml)的溶液中加入50mg的LiOH.H20。将反应混合物在45°C下搅拌1小时，随后用1MHCl水溶液酸化。产物用EtOAc萃取，真空浓缩，得到80mg(85%)的7-氰基曱基-lH-巧l哚-2-曱酸，为白色固体。ES-MSm/e(%):199.6(M-H+)。酸4:3，7-二曱基-lH-巧l咮-2-曱酸采用上文所述的5-氯-7-氰基曱基-lH-吲味-2-甲酸(酸1，步骤g))的合成方法，通过3，7-二曱基-lH-P引咮-2-曱酸乙酯(按TetrahedronLett.2003,44，5665中所述的Fischer吲咮合成方法制备)的皂化反应来制备标题化合物。实施例实施例1(5-氯-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌啶-l-羰基-lH-吲咮-7画基}-乙腈H按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺7-哌咬-4-基-3H-苯并^恶唑-2-酮(描述于WO01/85725),-酸5-氯-7-氰基曱基-lH-丐l哚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):435.1(M+H十)。实施例27-ll-(5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-吲咮-2-羰基)-哌啶-4-基卜3H-苯并噁唑-2-酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺7-哌啶-4-基-3H-苯并嚅、唑-2-酮(描述于WO01/85725),-酸5-氯-7-吗啉-4-基曱基-lH-P引咮-2-曱酸ES-MSm/e(%):495.1(M+H+)。实施例3(5-氯-111-吲咮-2-基)-(4-甲氧基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-曱氧基-4画苯基-哌咬(描述于WO2004035549),-酸5-氯-lH-叼l咮-2-甲酸，ES-MSm/e(%):369.4(M+H十)。实施例4(5-氯-lH-吲味-2-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-l-基卜甲酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(3-氯-苯基)-哌啶，-酸5-氯-lH-吲咮-2-曱酸,ES-MSm/e(%):373.3(M+H+)。实施例5(5-氯-lH-吲哚-2-基)-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-基j-甲酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(2，6-二曱氧基-苯基)-P底咬(描述于WO2000/014067),國酸5-氯醫lH-叼l哚画2-甲酸，ES-MSm/e(%):399.2(M+H+)。实施例62-(5-氯-2-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基]-吲哚-l-基)-N，N-二甲基-乙酰胺在室温下向搅拌的40mg(0.10mmol)的(5-氯-lH-P引哚-2-基)-4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-基卜曱酮在DMF(3ml)的溶液中加入5mg(O.llmmol)的NaH(在油中，55%)。20分钟后加入12mg(0.10mmol)的2-氯画N,N-二曱基-乙酰胺，持续搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化(30。/oCH3CN/H20)，得到35mg(72。/。)的2-{5-氯-2-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌咬-l-羰基P引咪-l-基)-N，N-二曱基-乙酰胺，为白色固体。ES-MSm/e(%):484.3(M+H+)。实施例7{5_氯一2_4_(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈在室温下向搅拌的40mg(0.10mmol)的(5-氯-lH-P引哚-2-基H4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-基j-曱酮在DMF(3ml)的溶液中加入5mg(O.llmmol)52的NaH(在油中，55%)。20分钟后加入8mg(0.10mmol)的氯-乙腈，持续搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，经制备型HPLC纯化(30。/。CH3CN/H20)，得到9mg(18%)的{5-氯-2-[4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基卜吲咮-1-基}-乙腈，为白色固体。ES-MSm/e(%):438.1(M+H+)。实施例8{2-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-111-吲哚-7-基}-乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌。定(描述于WO2000014067)，-酸7-氰基甲基-lH-吲咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):404.4(M+H+)。实施例9{5-氯-2-4-(2,6-二曱氧基-苯基)-哌啶-1-羰基卜111-吲哚-7-基}-乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌咬(描述于WO2000014067)，-酸5-氯-7-氰基甲基-lH-P引味-2-曱酸，ES-MSm/e(%):438.1(M+H十)。实施例10(5-氯-2-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-l-羰基HH-吲哚-7-基)-乙腈按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶，-酸5-氯-7-氰基曱基-lH-吲味-2-曱酸，ES陽MSm/e(%):408.3(M+H+)。实施例11(5-氯—7-吗啉-4-基甲基-lH-吲哚-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-l-基1-甲酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶，-酸5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-叼l味-2-甲酸，ES-MSm/e(%):468.4(M+H+)。54实施例12(3,7-二曱基-lH-P引咮-2-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-l-基)-甲酮按照通用方法I进行的酰胺偶联-胺4-苯基-l，2，3，6-四氬-吡啶，-酸3，7-二甲基-lH-P引咮-2-曱酸，ES-MSm/e(%):331.4(M+H+)。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐其中X是C＝O且Y是NR7，或X是CH2且Y是O，或X是CH2且Y是CH2；R1是氢，C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，R2是氢，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；R3是氢，卤素，或C1-6-烷基；R4是氢，卤素，C1-6-烷基，卤代C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤代C1-6-烷氧基，或-O-C2-10-链烯基；R5是氢，卤素，C1-6-烷基，或C1-6-烷氧基；或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R6是氢、C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，-(C1-6-亚烷基)-NRgRh、-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj、-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，硝基、卤素、氰基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf、苯基或者5-6元杂芳基，其任选地被下述基团所取代卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，-(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或R5和R6结合在一起与苯并部分形成环，其中-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-O-，或-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R7是氢或C1-6-烷基；R8是氢，C1-6-烷氧基，CN，OH，COORn，或C(O)NRoRp；R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R12、R12’、R13、R13’和R14各自独立地是氢、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、卤素、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6-烷基或硝基；Ra、Rb、Ri和Rj各自独立地是氢、C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-NRkRl，其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基，或Ra和Rb或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；Rc、Rd、Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基、-C(O)Re或-S(O)2Re，其中Re选自氢、C1-6-烷基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成5或6元杂环，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；Rf选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基；或苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代；Rn、Ro和Rp各自独立地选自氢和C1-6-烷基。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，条件是R1、R2、R3、R4、RS和W不都是氢。3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R"和R"各自独立地是氢、d-6-烷氧基、d—6-烷基、卤素、卤代-<:1-6-烷氧基、卣代-C,—6-烷基或硝基；R13、R"'和R"各自独立地是氢、Cw烷氧基、d-6-烷基、卣素、卣代-C,-6-烷氧基或硝基。4.如权利要求l-3中任一项所述的式(I)化合物，其中R是氢，C,—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-(d.6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或d-6-烷基。5.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R2是氢，Ci—6-坑基，Ci—6-坑氧基，画(Cj—6-亚烷基)-NReRd，其中Re和Rd各自独立地是氢，-C(0)Rl-S(0)2Re其中Re选自氢，Ci6-烷基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代:卤素、卣代-Cw-烷基、Ci6-烷基、Cw-烷氧基、卤代-Cw-烷氧基、硝基或氰基，或W和Rd与它们所连接的氮一起形成异吲咮-l，3-二酮，-(d—6-亚烷基)-C(0)Rf，其中Rf选自氢，C"6-坑基，Q-6-烷氧基，或苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代-d—6-烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、卣代-d—6-烷氧基、硝基或氰基，苄基，其任选地被下述基团取代卤素、卤代-C^-烷基、d_6-烷基、Cj—6-烷氧基、卤代-d—6-烷氧基、硝基或氰基，或苯基，其任选地被下述基团取代卤素、卤代-CL6-烷基、CK6-烷基、Ci6-烷氧基、囟代-d-6-烷氧基、硝基或氰基。6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物，其中W是氢或Q-6-烷基。7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中W是氢。8.如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其中R6是氢，6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-(d-6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C^-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，-(d—6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C"6-坑基，-((:1-6-亚烷基)^1^11|，其中Rk和R"各自独立地是氢或d—6-烷基，或W和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，-O-节基，其任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、卣代-Cw-烷基、d—6-烷基、d-6-烷氧基、囟代-C^-烷氧基、硝基或氰基，硝基，卣素，氰基，Ci-6-坑氧基，卤代-d—6-烷氧基，卣代-d—6-烷基，-(<:1-6-亚烷基)-<:(0)1^，Rf选自氢，Ci—6-坑基,C^-烷氧基，或苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个下述基团取代卣素、卣代-Cw垸基、Cw-烷基、d—6-烷氧基、卤代-d—6-烷氧基、硝基或氰基，苯基，其任选地被一个或多个卣素、卣代-C，-6-烷基、d—6-烷基、。_6-烷氧基、卤代-CL6-烷氧基、硝基或氰基所取代，-(d-3-亚烷基)-R"1,其中IT是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代卣素、闺代隱C,一6画烷基、C,-6-烷基、C,-6画烷氧基、卤代-C^画烷氧基、硝基或氰基。9.如权利要求l-8中任一项所述的式(I)化合物，其中R6是氢，Ci—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-(d—6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(CL6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，Ci6-烷基，或画(d-6-亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R1各自独立地是氢或d—6-烷基，或W和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(C,-3-亚烷基)-R"1，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代囟素、卣代-C,-6-烷基、d—6-烷基、d—6-烷氧基、卣代-C"-烷氧基、硝基或氰基。10.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，其中A是(a);X是OO且Y是NR7;R1是氢，C，—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-((:1.6-亚烷基)-(:(0)-~1^1115,其中Ra和Rb各自独立地是氢或Cw烷基；R"是氢或C^-烷基；R3是氢、卣素或d—6-烷基；R4是氢，卤素，C卜6-坑基，卣代-d—6-烷基，Cw烷氧基或卤代-d—6-烷氧基；R5是氢，卤素，Cl6-烷基或Ci—6-坑氧基;或I^和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中-R4-R5-;l—0-(CH2)n—O-，其中n是1或2;R6是氢，CV6-烷基，其任选地被CN或OH取代，画(C,—6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(C,.6-亚烷基)-C(0)-NRJRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C"6-坑基，-(d-6-亚烷基)-NRkR1,其中Rk和R'各自独立地是氢或d—6-烷基，或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；W是氢或Q—6-烷基；R9、R"和R11各自独立地是氢、卤素、C,-6-烷基、卤代-C,-6-烷基、C,_6-烷氧基或闺代-C,-6烷氧基。11.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，其中A是(b);W是氢，C，—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-(C"6-亚烷基)-C(0)-NRaRb,其中Ra和Rb各自独立地是氢或Cw-烷基；W是氢或Cw烷基；W是氢、闺素或Cw烷基；R4是氢，卣素，Ci—6-坑基,卤代-d—6-烷基，Ci-6-烷氧基，或卣代-(^.6-烷氧基；Rs是氢、面素、C^-烷基或d—6-烷氧基；或Ra和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中r4-r5-是一0-(ch2)n—o-，其中n是1或2;R6是氢，C,—6-烷基，其任选地被CN或oh取代，誦(C,—6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氬或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(d-6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C卜6-烷基或画(d—6-亚烷基)-NRkR1，其中Rk和R'各自独立地是氢或C,-6-烷基，或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；R8是氢，C"6-坑氧基，CN，OH，COORn，或C(O)NR0RP;R"和R"'各自独立地是氢、C,—6-烷氧基、Cw-烷基、卤素、卤代-C^烷氧基、卣代-d—6-烷基或硝基；R13、R"和R"各自独立地是氢、C^-烷氧基、Cw烷基、卤素、卣代-Cj—6-烷氧基或硝基。12.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，其中A是(c);R'是氢，C,—6-烷基，其任选地被CN或OH取代，或-(C,.6-亚烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氬或Cw-烷基；W是氢或Cw烷基；W是氢、卣素或d—6-烷基；R4是氢，卤素，Ci—6-坑基，卣代-C,-6-烷基，Cw烷氧基，或卣代-d—6-烷氧基；Rs是氢、卣素、C,-6-烷基或d—6-烷氧基；或I^和RS结合在一起与苯并部分形成环，其中-R4—R5画是—0-(CH2)n—O—，其中n是1或2;R6是氢，C^6-烷基，其任选地被CN或OH取代，-(d-6-亚烷基)-NRgRh其中Rg和Rh各自独立地选自氢或d-6-烷基，或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，-(C，—6-亚烷基)-C(0)-NRiRJ其中Ri和RJ各自独立地是氢，C"6-坑基，-<:1-6-亚烷基)-111^1，其中Rk和R1各自独立地是氢或C,—6-烷基，或Ri和RJ与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；R8是氢，CN,OH，COORn，或C(0)NR。RP;R12、R12'、R13、R"'和R"各自独立地是氢、C^-烷氧基、C片烷基、卤素、卤代-C,-6-烷氧基、卤代-d—6-烷基或硝基。13.式(I)的化合物，其选自{5-氯-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-7-基)-哌啶-1-羰基卜111-吲味-7-基卜乙腈，7-[l-(5-氯-7-吗啉-4-基甲基-lH-吲咮-2-羰基)-哌啶-4-基卜3H-苯并噁唑-2-酮，(5-氯-lH-卩引咮-2-基)-(4-甲氧基-4-苯基-哌啶-1-基)-曱酮，(5-氯-lH-吲咪-2-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-l-基卜甲酮，(5-氯-lH-吲哚-2-基)-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-基j-曱酮，2-{5-氯-2-4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-l-羰基-吲哚-l-基)-N，N-二甲基-乙酰胺，{5-氯-2-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-1-羰基卜吲哚-1-基}-乙腈，{2-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-l-羰基]-lH-吲哚-7-基}-乙腈，{5-氯-2-[4-(2，6-二曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基]-lH-吲哚-7-基)-乙腈，(5-氯-2-[4-(2-曱氧基-苯基)-哌啶-l-羰基-lH-吲哚-7-基)-乙腈，(5_氯_7_吗啉_4-基曱基-111-吲哚-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基画曱酮，或(3，7-二甲基-lH-吲哚-2-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-l-基)-曱酮。14.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>与式A-H的胺反应的步骤，其中A和R1至W如权利要求1所定义。15.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤将式(I-1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>与式RJ-hal的亲电体反应，得到如权利要求1所定义的通式(I)的化合物，条件是W不是H。16.根据权利要求14和15中任一项的方法获得的式(I)化合物。17.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物，其用于预防或治疗的化合物痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。18.药物组合物，其包含如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中该组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。20.如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物在制备药物中的用途。21.如权利要求20所述的用途，其中该药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。22.如上文所述的本发明。全文摘要本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-2-基-羰基-哌啶衍生物、其制备、包含其的药物组合物以及其作为药物的用途。本发明的活性化合物在预防和/或治疗焦虑症和抑郁症及其他疾病中是有用的。本发明涉及通式(I)的化合物，A为(a)、(b)、(c)，其中R¹到R⁶、R⁸到R¹⁴、R¹²’、R¹³’、X和Y如说明书中所定义。文档编号C07D401/04GK101547914SQ200780044880公开日2009年9月30日申请日期2007年11月29日优先权日2006年12月8日发明者C·格兰德绍伯,C·比桑茨,H·拉特尼,M·罗格斯-艾温斯,P·施奈德,R·马斯埃德里申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司