专利名称：蜂王浆有效组分王浆酸的一种合成方法
技术领域：
本发明涉及一种制备王浆酸的方法。
背景技术：
王浆酸又名蜂王酸，其化学名称为反-10-羟基_2-葵烯酸，英文名为 trans-10-hydroxy-2-decenoic acid，简称IO-HAD，其是蜂王桨特有的成分，并是蜂王桨主 要活性成分之一。能增强机体的免疫功能、强烈抑制淋巴癌、乳腺癌等多种癌细胞，同时能 治疗急性辐射损伤和化学损伤。鉴于王浆酸的医疗效果及其为蜂王浆特有的特性，王浆酸 的含量一直被用来衡量蜂王浆质量的主要指标。 现在王浆酸的获得主要通过两种途径，一为蜂王浆中提取，二即为化学合成法。由
于从蜂王浆中提取王浆酸的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、浪费巨大等诸多问题。越
来越多的注意力集中在化学合成法获得王浆酸。该化合物结构式如下
(1) 其中最为主要的也是最有合成价值的合成研究为通过各种方法获得8-烷酰氧基 辛醛，随后利用Wittig-Horner反应或者Knoevenagel縮合获得王浆酸(广州化工1999， 27 (3) ，18-22); 延边医学院学报1992， 15 (1) ， 19-201报道了以1， 8_辛二酸为原料，经氢化铝锂还 原得到1，8-辛二醇，随后在Ag^Of硅藻土为氧化剂进行选择性氧化、乙酰化得到8-乙酰 氧基辛醛。随后通过Knoevenagel縮合获得王浆酸。该路线使用了昂贵且不稳定的氢化铝 锂，同时使用Ag^Of硅藻土为氧化剂选择性氧化也存在氧化剂昂贵且收率不高等问题，不 宜进行工业化生产； Indian J. Chem. ， Set B ;1984，23B(5) ;460-461报道了以丙烯醛为原料经多步反 应通过与金属镁试剂偶联增长碳链的方法获得8-羟基辛醛。随后通过Wittig-Horner反 应获得王浆酸。该方法合成路线繁琐，同时关键步骤偶联反应的收率也较低限制了其在工 业化生产中的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蜂王浆有效组分王浆酸的一种合成方法，以克服现有 技术存在的上述缺陷。 本发明提供的方法，包括如下步骤 (1)将式(2)所示的化合物(1，1-二烷氧基-6-己基卤化镁)在溶剂中，助剂N-甲 基_2-吡咯烷酮存在下，在催化量的铜催化剂的催化下，与溴乙醇烷基酸酯反应，反应时间 0. 1 24小时，反应温度为-50 5(TC，反应完毕后向体系中加入饱和氯化铵水溶液后，再 加入酸性物质，在酸性条件下脱除縮醛保护，获得式(3)的化合物8-烷酰氧基辛醛，所述N-甲基_2-吡咯烷酮结构式如下
反应通式如下
XMg(CH2)sCH(OR1)2 RC:，r RCOO(CH2)7CHO
Cu催化刑
(2) (3) 其中 X代表氯、溴或碘； (OR1、为醛的保护形式，即縮醛保护，其中R1为 C8的直链烷基、 C8的支
链烷基、二亚甲基或三亚甲基；
R为Ci q。的烷基； 优选的溴乙醇烷基酸酯为溴乙醇乙酸酯、溴乙醇丙酸酯或溴乙醇丁酸酯；
所述的铜催化剂为铜、亚铜的无机盐或亚铜的有机盐，优选的为碘化亚铜、溴化 亚铜；氯化亚铜、醋酸铜、一水合醋酸铜、二 (乙酰基丙酮基)铜或氯化铜氯化锂配合物 (Li2CuCl4)等； 所述的溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二 乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或石油醚中的一种以上；
优选的，各个物料的摩尔比为 N-甲基-2-吡咯烷酮化合物(2) = (1 10) : 1 ; 铜催化剂化合物(2) = i : (i iooo); 溴乙醇烷基酸酯化合物(2) = 0. 5 (2 : 1);所说的式(2)所示的化合物，可参照文献J. Org. Chem. 2000， 65， 5837-5838 ;
ChemBer. 1992， 125， 1899-1911报道的已知方法进行合成； 所说的酸性物质选自盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸或醋酸； (2)将式(3)的化合物采用公知的Morden Synthetic Reaction(2nd ed) 1972， pp646-653文献报道的Knoevenagel縮合方法，获得王浆酸(1)，具体的包括如下步骤
将式(3)的化合物与两二酸、妣啶和六氢妣啶加热回流反应0. 5 6h，随后冷却至 室温，加入碱性物质，使体系的pH为9 12，升温至回流温度反应0. 1 lh，冷却至室温之 后，用酸性物质酸化至pH为3 5，然后从反应产物中收集式(1)所示的目标产物王浆酸， 产率可达70 80%。 所说的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸； 所说的碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸氢钠； 反应通式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明采用的方法，在关键步骤l，l-二烷氧基-6-己基卤化镁(2)与溴乙醇烷基
酸酯的交叉偶联反应中加入助剂N-甲基-2-吡咯烷酮，另我们感到惊奇的是在NMP加入
后，该偶联反应可顺利进行，溴乙醇烷基酸酯无副反应发生，反应速率很快，收率高。使用的
铜催化剂为铜或者亚铜的无机盐或有机盐对反应收率并无明显影响。同时所使用的助剂
NMP具有可循环利用回收，对环境友好等特点，具有反应条件温和、操作简单("一锅法")、
收率高等特点，避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、
大大降低了生产成本。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，因而便于工业化实施。
具体实施例方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实施例1 8_乙酰氧基辛醛的制备 在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底 烧瓶中依次加入溴乙醇乙酸酯(70. 3mmo1)， N-甲基-2-吡咯烷酮(27.88g，0. 281mol，基 于溴乙醇醋酸酯的4当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度降至-l(TC，碘化亚铜 (2. 11mmol，3equiv^ )，随后将1，1-亚乙二氧基_6-己基溴化镁(基于溴乙醇醋酸酯1. 1 当量)转移至恒压滴液漏斗中。 缓慢将i，i-亚乙二氧基-e-己基溴化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度保持 在-l(TC，约lh滴加完毕。滴加完毕之后体系在-l(TC保温O. 5h，反应完毕之后，将10mL饱 和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入2M盐酸调节pH值至4-5。体系继续搅 拌24小时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲烷，分液，水相用二 氯甲烷提取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去无 机盐，滤液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield :97% )。
王浆酸的制备 在100mL三口烧瓶中依次加入上述步骤的产物0. 063mol，丙二酸(7. 0g， 0. 067mmo1) ，37mL吡啶，O. 5mL六氢吡啶加热回流6h，随后冷却至室温，将10%氢氧化钠水 溶液40mL滴加入体系中，继续升温至回流搅拌lh。反应体系冷却至室温之后，用3M盐酸酸 化至pH < 3，40mLX3乙醚萃取水相，合并萃取液，80mL 5%氢氧化钠反萃有机相。水相再 用6M盐酸酸化至pH = 4，置于Ot:环境下放置过夜，过滤真空干燥得8. 9g白色固体，产率 76% 实施例2 8-丙酰氧基辛醛的制备 在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底 烧瓶中依次加入溴乙醇丙酸酯(70. 3mmo1)， N-甲基-2-吡咯烷酮(27.88g，0. 281mol，基 于溴乙醇丙酸酯的4当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度降至_50°C，氯化亚铜 (4. 22mm0l，6equiV% )，随后将1， 1_ 二甲氧基_6_己基氯化镁(基于溴乙醇丙酸酯1. 1当 量)转移至恒压滴液漏斗中。缓慢将l，l-二甲氧基-6-己基氯化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度保持在_50°C ，约lh滴加完毕。滴加完毕之后体系在-S(TC保温0. 5h，反应完 毕之后，将lOmL饱和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入10X磷酸调节pH值 至4-5。体系继续搅拌24小时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲 烷，分液，水相用二氯甲烷提取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸 镁干燥，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield :99% )。
王浆酸的制备同实施例1。
实施例3
8-乙酰氧基辛醛的制备 在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底 烧瓶中依次加入溴乙醇丙酸酯(70. 3mmo1) ， N-甲基-2-吡咯烷酮(0. 352mol，基于溴乙醇 丙酸酯的5当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度升温至50°C， Li2CuCl4(4. 22mmol， 6mol% )，随后将其1， 1- 二甲氧基-6-己基溴化镁(基于溴乙醇丙酸酯1. 1当量)转移至 恒压滴液漏斗中。缓慢将1，1-二乙氧基-6_己基溴化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度 保持在50°C ，约lh滴加完毕。滴加完毕之后体系在5(TC保温0. 5h，反应完毕之后，将10mL 饱和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入对甲苯磺酸O. 5g。体系继续搅拌24小 时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷提 取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去无机盐，滤 液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield :95% )。
王浆酸的制备同实施例1。
权利要求
蜂王浆有效组分王浆酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将式(2)所示的化合物(1，1-二烷氧基-6-己基卤化镁)在溶剂中，助剂N-甲基-2-吡咯烷酮存在下，在催化量的铜催化剂的催化下，与卤乙醇烷基酸酯反应，经常规方法处理后，在酸性条件下脱除缩醛保护，获得式(3)的化合物8-烷酰氧基辛醛；反应通式如下其中X代表氯、溴或碘；(OR1)2为醛的保护形式，即缩醛保护，其中R1为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基、二亚甲基或三亚甲基；R为C1～C10的烷基；(2)将式(3)的化合物采用Knoevenagel缩合方法，获得式(1)的王浆酸，反应通式如下F2008102043472C0000011.tif,F2008102043472C0000012.tif
2. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间O. 1 24小时，反应 温度为-50 50°C。
3. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，溴乙醇烷基酸酯为溴乙醇醋 酸酯、溴乙醇丙酸酯或溴乙醇丁酸酯。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的铜催化剂为铜、亚铜的无机盐或亚 铜的有机盐。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚 铜；氯化亚铜、醋酸铜、一水合醋酸铜、二 (乙酰基丙酮基)铜或氯化铜氯化锂配合物 (Li2CuCl4)。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其特征是，所述n-甲基-2-吡咯烷酮结构 式如下
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，各个物料的摩尔比为n-甲基-2-妣咯烷酮化合物(2) = (i io) : i ;铜催化剂化合物(2) = i : (i iooo);溴乙醇烷基酸酯化合物(2) = o. 5 (2 : i)。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或石油醚中的一种以上；所说的酸性物质选自盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸或醋酸。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的Knoevenagel縮合方法包括如下步骤将式(3)的化合物与丙二酸、妣啶和六氢妣啶加热回流反应0.5 6h，随后冷却至室 温，加入碱性物质，使体系的pH为9 12，升温至回流温度反应0. 1 lh，冷却至室温之后， 用酸性物质酸化至pH为3 5，然后从反应产物中收集式(1)所示的目标产物王浆酸。
全文摘要
本发明提供了一种蜂王浆有效组分王浆酸的一种合成方法，包括如下步骤将(1，1-二烷氧基-6-己基卤化镁)在溶剂中，助剂N-甲基-2-吡咯烷酮存在下，在催化量的铜催化剂的催化下，与溴乙醇烷基酸酯反应，在酸性条件下脱除缩醛保护，获得8-烷酰氧基辛醛；然后采用Knoevenagel缩合方法，获得式(1)的王浆酸。本发明采用的方法，具有反应条件温和、操作简单(“一锅法”)、收率高等特点，避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，因而便于工业化实施。
文档编号C07C51/347GK101747181SQ20081020434
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者刘喜荣, 左前进, 羊向新 申请人:邵阳市科瑞化学品有限公司