专利名称：一种制备卡巴匹林钙的方法
一种制备卡巴匹林钙的方法技术领域：
本发明属于一种精细化工产品制备方法，尤其属于一种制备卡巴匹林钙的 方法。背景技术：
卡巴匹林钙(Carbasalate Calcium)为阿司匹林衍生物，化学名为双-(2-乙 酰氧苯甲酸)脲，最早由荷兰DSM公司研制开发成功，商品名为ASCAL， 1974年 由荷兰卫生当局批准生产，目前巳载入欧洲药典第5版(EP5)。由于该产品生 物利用度高、副作用小和水溶性好，疗效类同阿司匹林，因而得到广泛重视， 国外已应用于临床。我国于1990年起开始进口卡巴匹林钙原料(进口许可证号 X900101)，由北京万辉制药厂与荷兰DSM公司合作生产，制剂品种名为速克痛 (即卡巴匹林钙散)。在本发明作出之前，公知技术制备卡巴匹林钙主要有下述两种方法1、 用乙二醇单甲醚做反应体系，将阿司匹林、四水硝酸钙及尿素溶于乙二 醇单甲醚中，搅拌下逐渐加入乙醇氨溶液，络合温度控制在10—2(TC之间，2h 后即可制得卡巴匹林钙。这种方法存在如下问题乙二醇单甲醚为高毒溶剂， 长期接触可造成造血系统不可逆的损伤；乙二醇单甲醚沸点高，回收困难，造 成生产成本高；乙二醇单甲醚易吸附在产品上，残留不易除去，需要用乙醚清 洗，因而存在安全隐患；收率为74.16%，收率较低。2、 将阿司匹林溶于丙酮中，四水硝酸钙溶于热乙醇屮，两者混匀后，加入 尿素、通入氨气使之形成饱和溶液，搅拌后制得卡巴匹林钙，收率为90.4%。此 工艺存在问题丙酮为易燃易爆品，生产危险系数高；丙酮沸点低，回收困难， 生产成本高；用丙酮和乙醇作为混合溶剂，分离难度大，对生产造成一定的困 难。
发明内容为克服现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备卡巴匹林钙的 方法，该方法具有工艺简洁、安全、经济的优点。为实现上述目的，木发明采用了如下技术方案 一种制备卡巴匹林钙的方 法，其工艺步骤如下以重量份为单位，将4-6份的甲醇或乙醇溶剂加入溶解釜中，加温至30—4(TC，依次投入阿司匹林l份、尿素l. l份、硝酸钙1.05份， 加热搅拌使之全溶后过滤至反应釜中；待滤液降温至0-5。C后，通入甲醇或乙醇3的氨溶液并搅拌，保持温度1(TC以下，直至反应体系PH值为中性；保持搅拌， 温升至40-45。C、结晶离心，干燥后包装即得成品。如上所述的制备方法，所述硝酸钙为无水硝酸钙。如上所述的制备方法，滤液冷却温度为3'C。如上所述的制备方法，所述中性pH值为7. 0-8. 0。有益效果与现有技术相比，本发明主要创新点在于1、原有反应采用液一液体系，即，用乙二醇单甲醚来溶解阿斯匹林钙，并使尿素也溶解于反应体系，利用络合反应所得产物不溶于反应体系的机理，获得产品；而本发明通过 固一液反应，即阿斯匹林钙以固体形式存在于反应体系中，与溶于反应体系的 尿素络合，生成不溶于反应体系的卡巴匹林钙来制取产品。2、经过反复试验， 将络合温度控制在30。C-4(TC之间，既解决了固一液体系络合反应由于温度过低 不能络合的问题，也很好地避免了温度过高易造成阿斯匹林水解，生成水杨酸， 而得不到产品的现象。总之，本发明采用甲醇或乙醇为单一溶剂，克服了现有 技术采用乙二醇单甲醚和乙醇的混合溶剂所带来安全性差、生产成本高、溶剂 回收困难等问题，具有生产工艺简洁、生产成本低廉和安全性能好的优点，收 率可达95-96%。具体实施方式
本发明制备方法所涉及的反应路线如下O O卡巴匹林钙的制备实施例1(1) 将300kg的甲醇抽入500L溶解釜中，搅拌，温度加至35t:，依次投入 阿司匹林50kg、尿素10.5kg、无水硝酸钙25kg，保i^搅拌40分钟使之全溶， 压滤至2000L的结晶釜中。结晶釜通冷却水降温至0-5°C。(2) 保持温度0-5t:的条件下开始通入氨气并搅拌，使反应体系的PH值为 7.5左右，反应体系温度不超过1(TC。(3) 保持搅拌，放出冷却水，力卩35'C左右热水打循环升温，使结晶釜中温 度为35t:。保持结晶5小时后，放料进离心机甩滤，保持离心30分钟。(4) 将已经甩干的物料用12目筛网打颗粒，进双锥干燥机，梯度升温，温 度5CTC5小时进行真空干燥。控制水分在O. 1%以内。烘干物料冷却到室温，在 相对湿度《45%的环境下包装，收率为95%。实施例2(1) 将250kg的乙醇抽入500L溶解釜中，搅拌，温度加至35"C，依次投入 阿司匹林50 kg、尿素IO. 5kg、无水硝酸钙25kg，保温搅拌40分钟使之全溶， 压滤至2000L的结晶釜中。结晶釜通冷却水降温至0-5°C。(2) 保持温度0-5'C的条件下开始通入氨气并搅拌，使反应体系的PH值为 7.5左右，反应体系温度不超过1(TC。(3) 保持搅拌，放出冷却水，加35。C左右热水打循环升温，使结晶釜中温 度为45。C。保持结晶5小时后，放料进离心机甩滤，保持离心30分钟。(4) 将已经甩干的物料用12目筛网打颗粒，进双锥干燥机，梯度升温，温 度50°C5小时进行真空干燥。控制水分在O. 1%以内。烘干物料冷却到室温，在 相对湿度《45%的环境下包装，收率为96%。
权利要求
1、一种制备卡巴匹林钙的方法，其工艺步骤如下以重量份为单位，将4-6份的甲醇或乙醇溶剂加入溶解釜中，加温至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸钙1.05份，加热搅拌使之全溶后过滤至反应釜中；待滤液降温至0-5℃后，通入甲醇或乙醇的氨溶液并搅拌，保持温度10℃以下，直至反应体系PH值为中性；保持搅拌，温升至40-45℃、结晶离心，干燥后包装即得成品。
2、 如权利要求l所述的制备卡巴匹林钙的方法，其特征是所述硝酸钙为 无水硝酸钙。
3、 如权利要求l所述的制备卡巴匹林钙的方法，其特征是所述滤液冷却 温度为3°C。
4、 如权利要求1所述的制备卡巴匹林钙的方法，其特征是所述中性pH值为7.0-8.0。
全文摘要
一种制备卡巴匹林钙的方法，步骤如下以重量份为单位，将4-6份的甲醇或乙醇溶剂加入溶解釜中，加温至30-40℃，依次投入阿司匹林1份、尿素1.1份、硝酸钙1.05份，加热搅拌使之全溶后过滤至反应釜中；待滤液降温至0-5℃后，通入甲醇或乙醇的氨溶液并搅拌，保持温度10℃以下，直至反应体系pH值为中性；保持搅拌，温升至40-45℃、结晶离心，干燥后包装即得成品。本发明以甲醇或乙醇为单一溶剂，克服了现有技术采用乙二醇单甲醚和乙醇的混合溶剂所带来安全性差、生产成本高、溶剂回收困难等问题，具有生产工艺简洁、生产成本低廉和安全性能好的优点，收率可达95-96％。
文档编号C07C275/00GK101575305SQ20091009917
公开日2009年11月11日 申请日期2009年6月1日 优先权日2009年6月1日
发明者冯永胜, 郭小忠, 郭水林 申请人:浙江圣效化学品有限公司