专利名称：R构诺普利兰的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种诺普利兰的合成方法，尤其涉及一种R构型诺普利兰的立体选择性合成方法。
背景技术：
诺普利兰，(Rolipram,曾用名ME-3167，ZK-62711，Adeo等)，化学名:4-[3-(Cyclopentyloxy) _4_methoxyphenyl]_2_pyrrolidinone， CAS :61413-54-5，由Schering AG石开发，属于磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制剂，是一种抗炎症药物，可用于治疗多种神经系统和呼吸系
统疾病，如抑郁症、精神失常、自身免疫性疾病、多发性硬化症和慢性阻塞性肺疾(C0PD)等。 诺普利兰结构中有一个手性中心，存在一对对映异构体，目前临床使用的仍然是外消旋体，据文献报道，R-异构体的生理活性是S-异构体的20倍。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对R-诺普利兰的合成越来越感兴趣，尤其是R-诺普利兰的不对称合成，更成为研究的热点领域。 US4， 153， 713公开了一种消旋诺普利兰的合成方法。以环戊基保护的异香兰醛与丙二酸二乙酯縮合，再与硝基甲烷进行Michael加成反应，经氢化关环，酸水解脱羧和关环
反应合成出消旋的诺普利兰
<formula>formula see original document page 3</formula> 陈云华等人报道了一条R-诺普利兰的不对称合成路线(化工时刊，2008， 22 (10)，48-50)。该方法以异乙酰香兰酮为原料，以环戊基保护酚羟基后，经Wittig-Horner反应、溴代、Gabriel酰亚胺化、不对称还原和肼解关环得到R-诺普利兰，该路线中关键的不对称还原反应通过含膦配体(R)-C3-t皿印hos存在下的铜催化来实现，但含膦配体价格昂贵，合成难度大，使用条件苛刻，使得该路线难以实现工业化。
<formula>formula see original document page 4</formula> Anada等(Synthesis, 1999， 11， 1775-1777)通过C-H插入的方法来合成R_诺普 利兰，该路线先合成出偶氮中间体在Rh催化剂存在下通过C-H插入反应完成五元环的构 建，该路线中使用了价格昂贵的Rh催化剂，使得该路线并无太多工业化价值。催化剂使用 了 Rh2(S-BPTTL)4。Liu Wei-Jun等(Chinese Journal of synthetic chemistry,2004，12， 30)报道了类似的方法学合成出R-诺普利兰，同样无法避免Rh催化剂的使用。
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cheol hwan yoon等(Org. Lett. ， 2003， 5 (13) ， 2259-2262)也报道了通过Rh催化
下的C-H插入合成诺普利兰，该方法中利用砜基来活化偶氮基团，促进C-H插入反应，但该
路线并无太多实用价值
Johann等(Angew. chem. iht ed. engl. ， 1992,31 (7) ，870-872)报道了利用手性恶 唑啉诱导的R-诺普利兰的合成路线，由于手性恶唑啉是一种常用的手性诱导试剂，用途广 泛，效果较好。但需要使用化学计量，因此用量较大。同时，其较高的价格也是影响工业化 的因素。2000年Robert也报道了类似的路线。
RolipramMeyers (J. Org. Chem. ， 1993， 58， 36-42)等报道手性环合诱导的方法合成出R_诺
普利兰。但该路线步骤较多，总产率低，并使用了诸多危险试剂，使得这条路线并无太大的
大规模合成价值。
<formula>formula see original document page 6</formula>Mattew报道(Org. Lett. ， 2009， publish ASAP.) 了利用多组分反应的多米诺骨牌
效应合成诺普利兰，仅用4步反应就合成出诺普利兰。这条路线虽然构思巧妙，但两步关键
反应都涉及钯催化剂和含膦配体，使得这条路线并无大规模合成的价值。
<formula>formula see original document page 6</formula> Nicole Langlois等(Syn. Co匪n. ， 1997， 27 (18) ， 3133-3144)通过氰基的共轭加 成合成出R-诺普利兰，但步骤较长，需要二乙基氰基铝等危险试剂。 Adolfo Diaz等(Synthesis, 1997， 559-560)通过铜锂盐对L_谷氨酸衍生物的加 成反应，合成出R-诺普利兰。但该路线中使用了危险而昂贵的丁基锂，使得该路线的成本 很难降低，不利于大规模制备。
<formula>formula see original document page 7</formula> Ariel Garcia等(J. Org. Chem. ， 2005， 70， 1050-1053)报道了利用氟硼酸重氮盐 和N-Boc吡咯啉的加成反应来合成诺普利兰，但该路线没有立体选择性，只能合成出消旋 的产物。Demnitz等(Molecules, 1998， 3， 107-119)报道了以下的路线合成R和S_诺普利 兰，该路线通过手性胺作为辅基，通过柱层析分开两个异构体，效率非常低。
Becht等(Synthesis, 2003， 18， 2805-2810)利用硼酸对双键的加成反应，合成出 R-诺普利兰，但使用了昂贵的Rh催化剂，使得这条路线的成本太高，不利于大规模制备。 Paraskar等(Tetra. Lett. ， 2006， 62， 4907-4916)报道了 Co催化下的不对称关环反应，合成 出R-诺普利兰。但该路线中使用了危险的叠氮化钠，以及昂贵的钯和钴催化剂，使得该路 线并无工业化价值。 Peter Hynes等(Org. Lett. ，2008， 10， 1389-1391)报道了一条新的R-诺普利兰的
合成路线
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手性
<formula>formula see original document page 8</formula> 该路线是迄今为止，较有工业化前景的路线，步骤较短，各步反应均容易放大。但
该反应使用的上述手性配体合成难度较大，且难以回收，影响了路线的可行性。David等(J. Am. Chem. Soc. 2002， 124， 13097-13105)用类似的路线，使用了不同的
手性配体，在Mg(0Tf)2催化下，立体选择性的合成出R-诺普利兰.<formula>formula see original document page 9</formula>
综上所述，近几十年来，虽然已经有很多关于R-诺普利兰的合成报道，但都存在 难以工业化的不利因素，
发明内容
本发明的一个目的是提供一种R-诺普利兰合成方法，以异香兰醛为起始原料，经 过环戊基化，加成反应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等 六步反应立体选择性地合成出R构型诺普利兰。 在此六步反应中，不对称Michael加成反应的中间体产率将决定R构型诺普利兰 终产物的对映异构体的量，与产率直接相关。
合成路线如下所示
R-Ro,ipram 中间体3的合成方法参考(Org. Lett. ，2008， 10， 1389-1391)。环戊基化反应是异 香兰醛在碳酸钾存在下与环戊基溴在丙酮或N， N-二甲基甲酰胺中进行。加成反应在醋酸 铵的存在下，于醋酸和甲苯的混合溶剂中与硝基甲烷反应。 不对称Michael加成反应在反应溶剂中，在反应温度下加入中间体3和1，2_二羧 基类化合物，再加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N'-二苄基环己基-l，2-二胺] 配合物，直至反应完全。反应溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯和乙醇之一种或几 种，其用量为反应底物重量的5-100倍，优选为10-50倍；1，2- 二羧基类化合物选自于丙 二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二异丁酯和丙二酸二苄酯之一种或几 种，其用量为中间体3的0. 5-3倍摩尔量，优选为1-2倍摩尔量；手性催化剂溴化镍(II) _双 [(S， S)-N， N' - 二苄基环己基_1，2- 二胺]配合物，其用量为中间体3的0. 1% -30%摩尔 量，优选为0. 5-20%摩尔量；反应温度为-20-50度，优选为0-25度。
在不对称Michael加成反应中，使用的手性催化剂具有如下结构
<formula>formula see original document page 10</formula> 其英文化学名为 Nickel(II)-bis[(S， S)_N， N' _dibenzylcyclohexane_l，2-diamine]Br2 中文化学名溴化镍(II)_双[(S，S)-N，N' -二苄基环己基-1，2_二胺]配合物 该手性催化剂的合成方法见J. Am. Chem. Soc. 2007， 129， 11583-11592，具体如下所 示，
Chiral C3t3lyst 还原关环反应以硼氢化钠和六水合氯化镍作为还原剂，反应在乙醇中进行。脱羧 反应以氢氧化锂或氢氧化钠作为碱，反应在四氢呋喃或甲醇，乙醇与水的混合溶剂中进行， 反应完成后用将pH调至l，用二氯甲烷或二氯乙烷萃取，减压脱除溶剂后得脱羧反应产物。 将脱羧反应产物在甲苯或二甲苯等高沸点溶剂中加热，得目标产物(R)-诺普利兰。
本发明实现的有益效果 本发明R型诺普利兰的合成方法，以异香兰醛为起始原料，经过环戊基化，加成反 应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等六步反应立体选择性 地合成出R型诺普利兰。本发明的合成方法，尤其不对称Michael加成反应，具有产率高， 反应条件温和，后处理简便，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
具体实施例方式以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的其
规模不受实施例的限制。 实施例 环戊基化反应3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛的合成
Br 先将DMF(400ml)加入到装备有温度计和回流冷凝管的三口瓶(1L)中，在室温下 将异香兰醛(50g，0. 33mol)和环戊基溴(63. 9g，0. 43mol)加入至反应体系，再加入碳酸钾 (68. 3g，0. 5mol)。此悬浮体系在油浴中加热至回流，此时内温约100°C ，反应过夜。反应 体系冷却至室温后，倾入到200ml水中，加入EA(3X200ml)进行萃取，合并有机相后，水洗 (2X200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤脱除溶剂得68. Og的褐色油状物68. Og(产率:94% )。 本步产物无需纯化即可进行下步反应。核磁共振氢谱(300MHz，CDC13) S H9. 79 (s， 1H，CH0)， 7. 38(dd， J = 8. 1， 1. 7， lH，Ar-H) ，7. 35(d， J = 1. 7， lH，Ar-H) ，6. 92(d， J = 8. 1， lH，Ar-H)， 4. 85-4. 76 (m， 1H， OCH (CH2) 4) ， 3. 88(s，3H， Ar-0CH3) ，2. 11-1. 70 (m， 6H， cyclopentyl-H)， 1. 65-1. 50 (m， 2H， cyclopentyl-H);质谱m/z (CI+) 221 (90% ， MH+) 波谱分析数据证明化合 物2为目标化合物。 加成反应(E)-2-(环戊氧基)-l-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的合成
11
步骤将400ml醋酸加入至装备有温度计和回流冷凝管的三口反应瓶中，依次加 入3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛(68g，0. 31mol)，醋酸铵(40. 6g，0. 53mol)和硝基甲烷 (94. 6g， 1. 55mol)，反应体系加热至9(TC回流，反应过夜。反应体系冷却至室温，滴加入水直 至无黄褐色固体析出为止，再搅拌反应1小时后，抽滤，用水漂洗后，抽干得黄褐色固体产 物366.0g (产率92% )。熔点138-140oC(lit. 134_136oC[2]);核磁共振氢谱(500MHz, CDC13) S H 7. 95 (d， J = 13. 6， 1H， -CH = C腦2) ， 7. 50 (d， J = 13. 6， 1H， -CH = C腦2)， 7. 14 (dd， J = 8. 3， 1. 8， 1H， Ar_H) ， 7. 01 (br d， J = 1. 8， 1H， Ar_H) ， 6. 89 (d， J = 8. 3， 1H， Ar-H) ，4. 79(td， J = 9. 0，3. 0， 1H， —0CH(CH2) 4) ， 3. 90(s，3H， Ar—OCH3) ， 2. 00—1. 80(m，6H， cyclopentyl-H) ， 1. 70-1. 60(m，2H， cyclopentyl-H);质谱m/z (ES+) 286 (100% ， MNa+)。理 化和波谱分析数据证明化合物3为目标化合物。 不对称Michael加成反应(R) _ 二乙基2_ (1-(3-(环戊氧基)_4_甲氧基苯
基)-2-硝基乙基)马来酸的合成
<formula>formula see original document page 12</formula> 实施例1 步骤向100ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷(60ml)，然后依次将(E)-2-(环戊氧 基)-l-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(lOg，O. 043mol)和丙二酸二乙酯(8. 3g，0. 052mol) 加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S， S)-N， N' -二苄基环己基-1，2-二 胺]配合物(0. 19mg，0.2mmol)，0度下反应6小时。减压脱除溶剂得14. 5g白色固体(产 率85. 29% )。熔点94-96。C ;核磁共振氢谱(500MHz， CDC13) S H 6. 78(d， J = 8. 0， 1H， Ar-H) ， 6. 74-6. 70 (m， 2H， Ar-H) ， 4. 87 (dd， J = 13. 0， 5. 2， 1H， CHAHB—N02) ， 4. 82 (dd， J = 13. 0，9. 0， 1H， CHAHB-N02) ， 4. 73 (即p. qd， J = 9. 3， 3. 0， 1H， 0CH(CH2) 2) ， 4. 15(即p. dt， J = 9. 0， 5. 2， 1H， Ar-*CH) ， 3. 84 (d， J = 9. 0， 1H， CH_*C) ， 3. 80 (s， 3H， 0CH3) ， 3. 75 (s， 3H， 0CH3)， 3. 57(s， 3H， 0CH3)，1. 97-1. 88(m， 2 H， cyclopentyl-H)，1. 87-1. 76(m， 4H， cyclopentyl-H)， 1. 65-1. 56 (m， 2H， cyclopentyl-H);质谱m/z (CI+) 413 (100 % ， MNH4+)。 旋光度[a ] D30-9. 4(c 1. 15， CHC13， > 99% ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
对照例A 步骤向250ml三口烧瓶中，加入甲苯(100ml)，然后依次将(E)-2-(环戊氧 基)-l-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，0.043mo1)和丙二酸二甲酯(11. 35g， 0.086mol)加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)_双[(S， S)-N， N' -二苄基环己 基-l，2-二胺]配合物(3.827g，4.3mmol)，15度下反应4小时。减压脱除溶剂成固体，加 水打浆后，抽滤，得灰白色固体。用无水乙醇重新溶解后，减压脱除溶剂，得17. 3g白色絮状 固体(产率:92% )。熔点94-96°C ;核磁共振氢谱(500MHz， CDC13) S H 6. 78(d， J = 8. 0，1H， Ar-H) ， 6. 74-6. 70 (m， 2H， Ar_H) ， 4. 87 (dd， J = 13. 0， 5. 2， 1H， CHAHB—N02) ， 4. 82 (dd， J = 13. 0，9. 0， 1H， CHAHB-N02) ， 4. 73 (即p. qd， J = 9. 3， 3. 0， 1H， 0CH (CH2) 2) ， 4. 15(即p. dt， J = 9. 0， 5. 2， 1H， Ar-*CH) ， 3. 84 (d， J = 9. 0， 1H， CH_*C) ， 3. 80 (s， 3H， 0CH3) ， 3. 75 (s， 3H， OCH3)， 3. 57(s， 3H， OCH3)，1. 97-1. 88(m， 2H， cyclopentyl-H)，1. 87-1. 76(m， 4H， cyclopentyl-H)， 1. 65-1. 56 (m， 2H， cyclopentyl-H);质谱m/z (CI+) 413 (100 % ， MNH4+)。 旋光度[a ] D30-9. 4(c 1. 15， CHC13， > 99% ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
对照例B 步骤向500ml三口烧瓶中，加入乙酸乙酯(300ml)，然后依次将(E)-2-(环戊 氧基)-l-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(10g，0.043mo1)和丙二酸二苄酯(12. 21g，
0. 043mol)加入。氮气氛下，加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S， S)-N， N' -二苄基环己 基-l，2-二胺]配合物(1.91g，2mmol)，25度下反应3小时。减压脱除溶剂成固体，加水 打浆后，抽滤，得灰白色固体。用无水乙醇重新溶解后，减压脱除溶剂，得12g白色絮状固 体(产率81 % )。熔点94-96。C ;核磁共振氢谱(500MHz， CDC13) S H 6. 78(d， J = 8. 0， 1H， Ar-H) ， 6. 74-6. 70 (m， 2H， Ar-H) ， 4. 87 (dd， J = 13. 0， 5. 2， 1H， CHAHB—N02) ， 4. 82 (dd， J = 13. 0，9. 0， 1H， CHAHB-N02) ， 4. 73 (即p. qd， J = 9. 3， 3. 0， 1H， OCH (CH2) 2) ， 4. 15(即p. dt， J = 9. 0， 5. 2， 1H， Ar-*CH) ， 3. 84 (d， J = 9. 0， 1H， CH_*C) ， 3. 80 (s， 3H， OCH3) ， 3. 75 (s， 3H， OCH3)， 3. 57(s， 3H， OCH3)，1. 97-1. 88(m， 2H， cyclopentyl-H)，1. 87-1. 76(m， 4H， cyclopentyl-H)，
1. 65-1. 56(m，2H， cyclopentyl-H);质谱m/z (CI+) 413 (100 %， MNH4+) 旋光度[a] D30-9. 4(c 1. 15， CHC13， > 99% ee)。理化和波谱分析数据证明化合物4为目标化合物。
比较可见，本发明所用的不对称Michael加成反应的反应条件能使反应过程更温 和，后处理更为简便，从事使更为成本低廉。 还原关环反应(3S，4R)-乙基4-(3-(环戊氧基)-4_甲氧基苯基)_2-氧杂哌
啶_3-羧酸的合成
s 步骤将(3S，4R) 二乙基2-(1-(3-(环戊氧基)-4_甲氧基苯基)-2-硝基乙基) 马来酸(5g， 12. 6mmo1)和六水合氯化镍(3g， 12. 6mmo1)溶于100ml无水乙醇。体系以冰 盐浴冷却，当反应体系温度温度降到Ot:后，分批加入硼氢化钠(5. 3g， 139mmo1)时，体系 放热明显，并有大量气泡产生，需小心控制加料速度。加入完成后，体系在ot:下继续反应 2小时。向反应体系内加入约100ml的饱和NaHC03后，用EA(100mlX3)进行萃取，合并 有机相，用水洗(100mlX2)有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得固体4. lg(产 率97. 62% )。核磁共振氢谱(300MHz， CDC13) S H 7. 66 (br s， 1H， NH) ，6. 82-6. 70 (m， 3H， Ar-H) ，4. 77-4. 68 (br m， 1H， Ar_*CH) ，4. 20(q， J = 7. 1，2H， 0CH2CH3) ， 3. 99(dd， J = 18. 0， 8. 6，1H， CHAHB-NH)， 3. 82-3. 70(m， 4H，Ar-0CH3and CHAHB-NH)， 3. 49(d， J = 9. 8， 1H， CH_*C)， 3. 37(t， J = 9. 0， 1H， 0CH(CH2)2) ， 1. 95—1. 70 (m， 6H， cyclopentyl-H) ， 1. 65—1. 50(m，2H， cyclopentyl-H) ， 1. 24(t， J = 7. 1，3H， 0CH2CH3);质谱m/z (CI+) 348 (100% ， MH+).手性高效液相色谱分析条件安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD_Hcolumn(250*4. 6mm i. d.)，流动相为正己烷:异丙醇(90 : 10)，检测波长210nm，进样量1微升，柱温28度，流速1. Oml/min。 RT = 16. 24min。理化和波谱分析数据证明化合物5为目标化合物。 脱羧反应和关环反应
步骤1 :将乙基4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧杂哌啶-3-羧酸(2g，6mmo1)溶于THF(100ml)中，加入LiOH饱和溶液将pH调至14，室温搅拌2小时后，再用1N HCl溶液将pH调至1，继续搅拌30分钟；用DCM(50mlX3)萃取，合并有机相，用水洗(50mlX2)有机相，用无水硫酸钠干燥后，再减压脱除溶剂。将上述浓縮样加入50ml甲苯，回流过夜。将反应体系直接减压脱除溶剂得黄色固体，即为(R)-诺普利兰1.3g(产率76. 74% ).熔点129-132°C ;核磁共振氢谱(500MHz， CDC13) S H 7. 22 (br s， 1H， NH)，6. 80(d， J = 8. 5， 1H， Ar-H) ，6. 77—6. 73 (m， 2H， Ar—H) ，4. 74(m， 1H， 0CH(CH2) 2) ， 3. 80(s，3H，Ar-0CH3) ， 3. 73 (即p. t， J = 8. 9， 1H， CHAHB-NH) ， 3. 63-3. 54 (m， 1H， Ar_*CH) ， 3. 36 (dd， J =9. 4， 7. 7，1H， CHAHB-NH)， 2.68 (dd， J = 16. 9， 8. 9，1H， CHAHBCO)， 2.45 (dd， J = 16. 9， 8.9，1H， CHAHBCO) ， 1. 95-1. 74(m，6H， cyclopentyl-H) ， 1. 65-1. 52 (m， 2H， cyclopentyl-H);质i普m/z(CI+)276(100%， MH+) [匪S(ES+) :MNH4+，；旋光度[a ]D25-31. 0 (c 1.05， MeOH， >99% ee)。手性高效液相色谱分析条件安捷伦1200型高效液相色谱仪，大赛璐手性色谱柱Chiracel AD-Hcolumn(250*4. 6mm i. d.)，流动相为正己烷异丙醇(90 : IO)，检测波长210nm，进样量1微升，柱温28度，流速1. Oml/min。主峰保留时间RT = 10. 22min。.理化和波谱分析数据证明该化合物为目标化合物R构型诺普利兰。
1权利要求
一种R型诺普利兰的合成方法，其特征是以异香兰醛为起始原料，依次经过环戊基化、加成反应、不对称Michael加成反应、还原关环反应、脱羧反应和环合反应六步制得。
2. 根据权利要求1所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应方法为先在溶剂中加入中间体(E)-2-(环戊氧基)-卜甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯和1，2-二羧基类化合物，再加入手性催化剂溴化镍(II)-双[(S，S)-N，N' -二苄基环己基-l，2-二胺]配合物，直至反应完全。
3. 根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应的反应温度为-20-50度。
4. 根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的不对称Michael加成反应的反应温度为0-25度。
5. 根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是不对称Michael加成反应的溶剂选自于四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和乙醇之一种或几种。
6. 根据权利要求5所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溶剂的用量为反应底物重量的5-100倍。
7. 根据权利要求5所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溶剂的用量为反应底物重量的10-50倍。
8. 根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物选自于丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二异丁酯和丙二酸二苄酯之一种或几种。
9. 根据权利要求8所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物用量为中间体(E)-2-(环戊氧基)-l-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的O. 5-3倍摩尔9. 根据权利要求8所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述的1，2-二羧基类化合物用量为中间体(E)-2-(环戊氧基)-卜甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的1-2倍摩尔
10. 根据权利要求2所述的R型诺普利兰的合成方法，其特征是所述溴化镍(II)_双[(S， S) -N， N' - 二苄基环己基-1 ， 2- 二胺]配合物的用量为中间体(E) -2-(环戊氧基)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的O. 1% -30%摩尔量。
全文摘要
一种R型诺普利兰的合成方法，以异香兰醛为起始原料，经过环戊基化，加成反应，不对称Michael加成反应，还原关环反应，脱羧反应和环合反应等六步反应立体选择性地合成出R构型诺普利兰。本发明公开的R构型诺普利兰的不对称合成方法具有产率高和对映异构体过量值高，反应条件温和，后处理简便，成本低廉等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。
文档编号C07D207/26GK101747252SQ20091015580
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月28日 优先权日2009年12月28日
发明者唐飞宇, 王小东, 葛承胜, 韩志 申请人:嘉兴宜博生物医药科技有限公司